2016年胰腺癌研究及診療進(jìn)展

濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

2016年胰腺癌研究及診療進(jìn)展

梁丁孔，施 思，徐 近，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

虞先濬，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師，目前擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所所長、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科主任、中國抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員。主要從事胰腺腫瘤外科綜合治療的臨床轉(zhuǎn)化研究。主要學(xué)術(shù)成績(jī)：① 創(chuàng)新“胰腸吻合”方法，顯著提高手術(shù)安全性；② 揭示胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移特性，規(guī)范手術(shù)清掃范圍；③ 建立甄別不同胰腺癌亞群的血清生物學(xué)標(biāo)簽，闡述相關(guān)機(jī)制；④發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤增殖、淋巴轉(zhuǎn)移的特性，改變國際指南的分期。獲國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金中德國際合作項(xiàng)目各1項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目3項(xiàng)，省部級(jí)課題7項(xiàng)；入選科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計(jì)劃。近5年以第一作者或通訊作者(含共同)在J Clin Oncol、Ann Surg、Cell Res、Clin Cancer Res和Oncogene等權(quán)威期刊發(fā)表SCI論文68篇，總影響因子超過280分，單篇論著最高影響因子20.98分。作為第一發(fā)明人獲得5項(xiàng)國家實(shí)用新型專利、上海市優(yōu)秀發(fā)明選拔賽“金獎(jiǎng)”。研究成果已納入多部胰腺腫瘤臨床指南和專家共識(shí)。

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，病情進(jìn)展快，預(yù)后極差。近年來，發(fā)病率亦明顯升高。胰腺癌的治療模式已由單純的手術(shù)優(yōu)先，走向包括外科手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療等在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其臨床療效有了明顯提高。近年來，隨著對(duì)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，研究者對(duì)疾病本身有了更加清晰的認(rèn)識(shí)，也為基礎(chǔ)臨床的轉(zhuǎn)化提供了線索。該研究參考2016年國內(nèi)外發(fā)表的胰腺癌基礎(chǔ)和臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)胰腺癌發(fā)病因素、基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)、外科手術(shù)相關(guān)進(jìn)展及化學(xué)治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

胰腺癌；流行病學(xué)；基礎(chǔ)研究；臨床研究；進(jìn)展

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，在全世界范圍內(nèi)每年死亡人數(shù)超過200 000例［1］。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌位列癌癥相關(guān)死亡的第4位，預(yù)計(jì)到2017年美國地區(qū)新發(fā)胰腺癌將達(dá)到53 670例，因胰腺癌死亡病例將達(dá)到43 090例［2-3］。中國國家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2000—2011年胰腺癌發(fā)病率與死亡率逐漸上升，2015年全國男性和女性胰腺癌發(fā)病率分別為52.2/10萬和37.9/10萬，死亡率則分別為45.6/10萬和33.8/10萬［4］。胰腺癌的基礎(chǔ)和臨床研究在去年取得了長足的進(jìn)步，本文針對(duì)胰腺癌發(fā)病因素、基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)、外科手術(shù)相關(guān)進(jìn)展及化學(xué)治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病相關(guān)因素的研究

胰腺癌的發(fā)病是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果［5］。流行病學(xué)研究證實(shí)，吸煙、慢性胰腺炎和家族遺傳等相關(guān)因素可增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但多局限于回顧性研究［6］。除此之外，肥胖、25-羥維生素D、血糖及他汀類藥物的使用等方面越來越受到關(guān)注。肥胖與胰腺癌相關(guān)性已達(dá)成共識(shí)，相關(guān)研究顯示，男性身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)大于等于35 kg/m2或女性BMI大于40 kg/m2罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，且BMI每增加1 kg/m2，其死亡率上升10%［7-9］。此外，大規(guī)模前瞻性研究也證明，血漿中25-羥維生素D3水平是胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一，血漿中25-羥維生素D3正常水平的胰腺癌患者生存期更長［10］。與此同時(shí)，血糖與胰腺癌的關(guān)系也越發(fā)受到重視。Liao等［11］回顧性分析顯示，空腹血糖水平與胰腺癌患病率呈明顯線性關(guān)系，空腹血糖每上升0.56 mmol/L，胰腺癌發(fā)生率上升14%。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線口服降糖藥物，被證實(shí)可以通過胰島素依賴或非胰島素依賴途徑抑制胰腺腫瘤進(jìn)展［12］。另一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，在糖尿病相關(guān)性胰腺癌患者中，對(duì)比其他藥物，口服二甲雙胍治療的患者生存期更長［13］。此外，大型隊(duì)列研究證實(shí)，他汀類藥物能夠通過非脂質(zhì)依賴的機(jī)制降低胰腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。既往研究證明，牙齦疾病或牙周炎病史會(huì)增加胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)［16］。Fan等［17］的前瞻性隊(duì)列研究也證明，牙齦卟啉單胞菌和伴放線桿菌會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病率。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

胰腺癌診治的快速發(fā)展離不開基礎(chǔ)研究的支持。隨著分子生物學(xué)技術(shù)尤其是高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，胰腺癌基因組研究逐漸成為關(guān)注熱點(diǎn)，而胰腺癌獨(dú)特的代謝組學(xué)及腫瘤微環(huán)境也受到了廣泛關(guān)注。

2.1 基因組學(xué)

Bailey等［18］通過對(duì)456例胰腺癌患者的標(biāo)本進(jìn)行全基因組測(cè)序，鑒定出10個(gè)遺傳通路中的32個(gè)基因，并將胰腺癌區(qū)分為鱗狀上皮腫瘤、胰腺祖細(xì)胞瘤、異常分化內(nèi)分泌腺腫瘤和免疫原性腫瘤4種亞型。這4種胰腺癌亞型的遺傳學(xué)特征、發(fā)病過程和生存期存在明顯差異。鱗狀上皮腫瘤型胰腺癌患者的平均生存期僅為4個(gè)月，約為其他類型的一半；胰腺祖細(xì)胞瘤型胰腺癌的特征與調(diào)節(jié)胰腺早期胚胎發(fā)育的基因網(wǎng)絡(luò)相關(guān)；異常分化內(nèi)分泌腺腫瘤型胰腺癌是胰腺祖細(xì)胞瘤型的一個(gè)子類，其鑒定與胰腺發(fā)育后期階段的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)有關(guān)；免疫原性腫瘤型胰腺癌則表現(xiàn)出顯著的免疫滲透。臨床可應(yīng)用性胰腺癌基因分型的構(gòu)建，使胰腺癌的精準(zhǔn)治療成為可能。此外，Notta等［19］通過檢測(cè)107例胰腺癌患者基因組發(fā)現(xiàn)，染色體碎裂事件可導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生所必須的2個(gè)或多個(gè)基因同時(shí)突變，而不是此前認(rèn)為的順次突變，為揭示胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制提供了新的線索。

2.2 代謝組學(xué)

近年來，隨著腫瘤代謝研究的不斷深入，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用越來越受到重視［20］。Liang等［21］提出胰腺癌可能具有的4種代謝表型，分別是Warburg亞型、反Warburg亞型、谷氨酰胺依賴亞型及脂肪酸依賴亞型，并對(duì)這4種代謝分型的相關(guān)臨床特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究進(jìn)行了總結(jié)。同時(shí)，Liang等［22］強(qiáng)調(diào)了胰腺腫瘤代謝可塑性主要與腫瘤異質(zhì)性有關(guān)，除了受自身的遺傳物質(zhì)的影響以外，還和其所在的微環(huán)境有著密不可分的關(guān)系。此外，針對(duì)胰腺癌細(xì)胞的谷氨酰胺代謝過程，Wang等［23］研究發(fā)現(xiàn)，蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶4可對(duì)蘋果酸脫氫酶1進(jìn)行甲基化修飾并降低其活性，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和谷氨酰胺代謝過程，表明蘋果酸脫氫酶1的甲基化調(diào)控是一個(gè)潛在的胰腺癌治療靶點(diǎn)。

2.3 腫瘤微環(huán)境

2.3.1 腫瘤間質(zhì)微環(huán)境

胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展不僅取決于腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特性，還與多種間質(zhì)成分構(gòu)成的微環(huán)境密切相關(guān)［24-25］。胰腺星形細(xì)胞是一種與肝星狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能相似的細(xì)胞，通常處于靜息狀態(tài)，其增殖和激活是胰腺纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)?；罨囊认傩切渭?xì)胞通過合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，在胰腺癌胰腺纖維化的過程中發(fā)揮重要作用［26］。近期有研究表明，胰腺癌細(xì)胞在富間質(zhì)、乏血供的環(huán)境中通過啟動(dòng)周圍胰腺星狀細(xì)胞的自噬來獲取替代性的丙氨酸，隨后在腫瘤細(xì)胞線粒體中利用其作為葡萄糖的替代能源，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，阻斷小鼠體內(nèi)星狀細(xì)胞的自噬過程，胰腺癌的生長受到明顯抑制，提示胰腺癌細(xì)胞與星狀細(xì)胞之間的一種全新的互動(dòng)方式［27］。因此，通過干擾胰腺癌細(xì)胞的這種極具靈活的代謝方式能為胰腺癌治療提供新思路。

2.3.2 腫瘤免疫微環(huán)境

多種功能失調(diào)的免疫細(xì)胞和異常分泌的因子可激活多個(gè)信號(hào)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)胰腺癌獨(dú)特的免疫微環(huán)境的形成［28］。在胰腺癌間質(zhì)內(nèi)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓系來源的抑制性細(xì)胞、CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞等免疫抑制相關(guān)細(xì)胞均有異常浸潤［29］，而抗腫瘤細(xì)胞，如NK細(xì)胞、CD8+毒性T淋巴細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞等數(shù)量銳減［30-31］。有研究證明，CXC型趨化因子受體2(CXC chemokine receptors 2，CXCR2)在胰腺癌微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞和(或)髓系來源的抑制性細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)幾乎不表達(dá)。清除中性粒細(xì)胞和(或)髓系來源的抑制性細(xì)胞或抑制CXCR2功能能夠抑制胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移，表明CXCR2在胰腺癌建立和維持轉(zhuǎn)移灶的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［32］。

3 臨床診療進(jìn)展

3.1 胰腺癌美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期修訂

準(zhǔn)確的腫瘤分期是指導(dǎo)臨床實(shí)踐、個(gè)體化地選擇適宜的治療方式及判斷患者預(yù)后的重要基礎(chǔ)。近期發(fā)布的第8版胰腺癌分期系統(tǒng)在T分期和N分期上進(jìn)行了較大的修訂。最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，腫瘤大小和患者的生存關(guān)系更為密切，AJCC第8版T分期T1-3根據(jù)腫瘤大小界定，不再使用腫瘤胰腺外侵犯的概念；T4是指腫瘤侵犯腹腔干動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和(或)肝總動(dòng)脈，摒棄可切除性的定義。原N1分期則根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目分層為N1和N2(表1、2)。AJCC第8版胰腺癌分期系統(tǒng)較第7版定義更為清晰，分期更細(xì)，判斷標(biāo)準(zhǔn)更突出客觀性的可測(cè)量指標(biāo)。

Allen等［33］研究發(fā)現(xiàn)，第8版分期系統(tǒng)對(duì)胰腺癌患者的生存期具有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)作用，AJCC第8版對(duì)胰腺癌分期的更新體現(xiàn)出研究者對(duì)疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的深入，更具指導(dǎo)性及臨床可操作性。

3.2 胰腺癌的外科手術(shù)治療

3.2.1 胰腺癌圍手術(shù)期診療

胰腺癌術(shù)前等待時(shí)間、術(shù)中內(nèi)外引流的選擇、術(shù)后營養(yǎng)支持及胰瘺等問題在近期多項(xiàng)研究中開展。由于醫(yī)療資源的緊缺，術(shù)前等待時(shí)間的長短和外科治療窗是困擾胰腺癌患者的一大問題。Sanjeevi等［34］通過回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)影像確診和手術(shù)間隔時(shí)間大于32 d時(shí)，腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，證明確診與手術(shù)間隔時(shí)間是腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。此外，胰十二指腸切除術(shù)中內(nèi)外支架的選擇也是熱點(diǎn)，1項(xiàng)納入328例Whipple手術(shù)的多中心、平行分組、隨機(jī)等效臨床試驗(yàn)證明，胰管內(nèi)支架在術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率要低于外支架，外支架組術(shù)后胰瘺率為24.4%，內(nèi)支架組僅為18.9%，且內(nèi)支架還有著便于管理、不易滑脫和扭結(jié)等優(yōu)勢(shì)［35］。此外，胰十二指腸切除術(shù)后的早期腸內(nèi)營養(yǎng)仍然存在爭(zhēng)議。在Nutri-DPC臨床試驗(yàn)中，Perinel等［36］發(fā)現(xiàn)，早期腸內(nèi)營養(yǎng)組術(shù)后并發(fā)癥、胰瘺的發(fā)生嚴(yán)重程度較腸外營養(yǎng)組顯著增加，而在全腸外營養(yǎng)組中，平均能量攝入顯著增加，患者能夠早期恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。

表 1 第7版和第8版AJCC胰腺癌分期比較Tab. 1 The comparison of AJCC staging system for pancreatic adenocarcinoma in 7thand 8thedition

表 2 第8版AJCC胰腺癌分期Tab. 2 AJCC staging system for pancreatic adenocarcinoma (8thedition)

胰瘺是胰腺腫瘤術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，國際胰腺外科研究小組更新了2016版術(shù)后胰瘺的定義和分級(jí)系統(tǒng)［37］。2016版中A級(jí)胰瘺被更名為生化瘺，不再包含在胰瘺內(nèi)，也不屬于術(shù)后并發(fā)癥。B級(jí)和C級(jí)胰瘺的定義更為嚴(yán)格。B級(jí)胰瘺需要有明確的術(shù)后進(jìn)程改變，包括：① 持續(xù)引流3周以上；② 出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺治療措施改變；③ 使用經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺引流；④ 采取針對(duì)出血的血管造影介入治療；⑤發(fā)生除器官衰竭外的感染征象。C級(jí)胰瘺指出現(xiàn)由術(shù)后胰瘺引起的二次手術(shù)，單或多器官衰竭，甚至死亡。2016版術(shù)后胰瘺定義和分級(jí)系統(tǒng)簡(jiǎn)明扼要且實(shí)用性更強(qiáng)，有助于尋找預(yù)防和治療胰瘺的新方法。同時(shí)，胰瘺的預(yù)測(cè)在近期多項(xiàng)研究中有所涉及。一項(xiàng)前瞻性研究證明，在胰十二指腸切除術(shù)后第1天引流液淀粉酶含量小于600 U/L的患者，胰瘺的發(fā)生率僅為0.9%；而淀粉酶含量大于600 U/L的患者，胰瘺發(fā)生率則高達(dá)31.4%［38］。Giglio等［39］則發(fā)現(xiàn)，B、C級(jí)胰瘺的術(shù)后第1天測(cè)定引流液淀粉酶含量的界值分別為350 U/L和5 000 U/L。

3.2.2 胰腺癌手術(shù)進(jìn)展

3.2.2.1 胰腺癌開腹手術(shù)

經(jīng)典的胰腺癌手術(shù)發(fā)展至今已逾百年，雖然不斷有各種改良術(shù)式出現(xiàn)，但國內(nèi)外尚缺乏針對(duì)手術(shù)入路的胰腺癌分型。為了規(guī)范胰腺癌手術(shù)，Wang等［40］根據(jù)腫瘤和血管的關(guān)系將胰腺癌分為8種類型，用于指導(dǎo)具體的手術(shù)入路。由于胰頭癌與周圍血管解剖位置毗鄰，為提高R0切除，常常需要聯(lián)合血管切除，但其安全性及有效性始終存在爭(zhēng)議。有研究表明，未直接侵犯靜脈壁的可切除胰腺癌中，聯(lián)合腸系膜-門靜脈的胰十二指腸切除術(shù)會(huì)增加手術(shù)時(shí)間和出血量，但并不增加圍手術(shù)期的并發(fā)癥及死亡率，同時(shí)，R0切除率的增加能夠給患者帶來遠(yuǎn)期獲益［41］。然而，1項(xiàng)納入27項(xiàng)研究的大樣本Meta分析卻得出了截然相反的答案，聯(lián)合腸系膜-門靜脈的胰十二指腸切除術(shù)不僅增加了圍手術(shù)期死亡率和R1切除率，還降低了遠(yuǎn)期獲益［42］。由此可見，聯(lián)合靜脈切除與胰腺癌臨床預(yù)后的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

3.2.2.2 胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)展

微創(chuàng)技術(shù)的推廣給外科手術(shù)帶來了革命性的變化，因此胰腺腫瘤手術(shù)也進(jìn)入了新階段。在手術(shù)根治性方面，多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，開腹和微創(chuàng)下胰十二指腸切除術(shù)基本相同［43-49］。但是，由于腹腔鏡下吻合的技術(shù)難度較大，胰十二指腸切除術(shù)更易發(fā)生術(shù)后C級(jí)胰瘺及出血［45］。因此，腹腔鏡聯(lián)合腹部小切口行吻合入路可能是個(gè)折中的選擇，但需要更多的臨床證據(jù)證明［47］。另外，美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的分析顯示，在低通量胰腺中心中，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的術(shù)后死亡率是開腹手術(shù)的2倍；相反，在高通量胰腺中心中，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)具有媲美開腹手術(shù)的安全性［50］。綜上所述，微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的應(yīng)用需要扎實(shí)的開腹手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，并在高通量胰腺中心中開展［43,50］。另外，由于胰體尾切除術(shù)難度較胰十二指腸切除術(shù)低，微創(chuàng)手術(shù)已成為治療良性和低度惡性胰腺腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式［43］。多項(xiàng)回顧性研究顯示，在手術(shù)安全性(如胰瘺率、術(shù)后出血等)方面，機(jī)器人和腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但機(jī)器人輔助的胰體尾切除術(shù)能夠顯著減少中轉(zhuǎn)開腹的概率，并能降低術(shù)中大量出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而縮短術(shù)后平均住院時(shí)間，而在手術(shù)有效性方面，機(jī)器人輔助的胰體尾切除術(shù)能夠獲得更高的切緣陰性率，并能進(jìn)行更充分的淋巴結(jié)清掃［51-52］。在腹腔鏡保脾胰體尾切除術(shù)中，Dai等［53］回顧性分析指出，胰體尾腫瘤大小是聯(lián)合脾臟切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其腫瘤大小界值為3 cm。

3.2.2.3 胰十二指腸切除術(shù)中腹腔引流管的放置在過去幾十年中，胰腺切除術(shù)后放置腹腔引流管被認(rèn)為是早期發(fā)現(xiàn)和減少術(shù)后并發(fā)癥(尤其是術(shù)后胰瘺)的重要手段。而讓人困擾的是，腹腔引流管也提供了腹腔與外界細(xì)菌接觸的途徑，增加了圍手術(shù)期腹腔感染的可能性。有研究者針對(duì)這個(gè)問題開展了目前最大的前瞻性雙中心、隨機(jī)對(duì)照的非劣效性臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，未放置腹腔引流管組中臨床相關(guān)的B/C級(jí)胰瘺發(fā)生率及胰瘺相關(guān)并發(fā)癥(胃排空延遲、胰瘺出血及腹腔膿腫等)的發(fā)生率明顯降低，同時(shí)需要臨床干預(yù)(再次手術(shù)或介入治療)的發(fā)生率也較放置腹腔引流管組低，但在手術(shù)時(shí)間、圍手術(shù)期死亡率及住院天數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，研究者并不推薦胰十二指腸切除術(shù)后預(yù)防性放置腹腔引流管［54-56］。因此，放置腹腔引流管的標(biāo)準(zhǔn)仍是一個(gè)值得商榷的問題。McMillan等［57］通過胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型將胰十二指腸切除術(shù)的患者分為低危組和高危組，在低危組中，術(shù)中并不放置腹腔引流管，在高危組中，術(shù)后第1天引流液淀粉酶小于等于5 000 U/L的患者術(shù)后第3天拔除引流管，而術(shù)后第1天引流液淀粉酶大于5 000 U/L的患者則應(yīng)由臨床醫(yī)師決定，結(jié)果證明，低危組中并未發(fā)生臨床相關(guān)胰瘺，高危組中引流液淀粉酶小于等于5 000 U/L的患者能夠從早期拔除引流管中獲益，而通過有效的胰瘺分層和臨床處理，臨床相關(guān)胰瘺及其并發(fā)癥的發(fā)生率均較歷史隊(duì)列水平有明顯的下降。因此，胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型能夠有效區(qū)分這3種人群的胰瘺風(fēng)險(xiǎn)，為是否放置腹腔引流管和早期拔除腹腔引流管提供了一個(gè)新思路。

3.2.2.4 胰腺癌手術(shù)切緣新標(biāo)準(zhǔn)

由于胰腺癌手術(shù)切緣標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，導(dǎo)致各項(xiàng)研究的R0切除率參差不齊，ESPAC-4臨床試驗(yàn)采用的是“1 mm標(biāo)準(zhǔn)”，而JASPC01臨床試驗(yàn)則采用的“0 mm標(biāo)準(zhǔn)”。因此，亟需擬定胰腺手術(shù)切緣國際共識(shí)，以確保不同的切除和輔助治療之間的可比性。針對(duì)此問題，來自德國海德堡大學(xué)的前瞻性研究證實(shí)，小于等于1 mm范圍內(nèi)有腫瘤殘留是不良預(yù)后指標(biāo)之一，“1 mm標(biāo)準(zhǔn)”能夠更準(zhǔn)確的反映腫瘤殘余和預(yù)測(cè)預(yù)后［58］。

4 胰腺癌的化學(xué)治療

由于胰腺癌早期診斷困難，手術(shù)切除率低，放化療聯(lián)合的多學(xué)科治療是局部晚期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要治療手段。隨著新藥的研發(fā)和臨床試驗(yàn)的不斷開展，給晚期胰腺癌的治療帶來了新希望(表3)。

表 3 2016年胰腺癌Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果Tab. 3 The summary of phase Ⅲ clinical trial of pancreatic adenocarcinoma in 2016

4.1 胰腺癌輔助化療研究進(jìn)展

1項(xiàng)多中心、非劣效性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)比了替吉奧(S-1)和吉西他濱在胰腺癌術(shù)后輔助化療中的療效和安全性(JASPAC 01)，結(jié)果顯示，胰腺癌切除術(shù)后接受口服S-1輔助化療可顯著提高患者生存率，5年生存率接近50%，中位生存期顯著延長21個(gè)月，無進(jìn)展生存期顯著延長11.6個(gè)月，局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低，此外，S-1治療具有良好的耐受性，有助于改善患者生活質(zhì)量［59］。S-1可作為亞洲胰腺癌根治術(shù)后輔助化療的一線選擇，但是對(duì)于高加索人或其他族裔患者，其有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

另外1項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了吉西他濱聯(lián)合卡培他濱與吉西他濱單藥在術(shù)后胰腺癌的患者中的療效和安全性(ESPAC-4)，結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組的中位總生存期為28.0個(gè)月，而吉西他濱組為25.5個(gè)月，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組的總生存率也高于吉西他濱單藥組，兩組的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致，因此，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的輔助化療方案是歐美胰腺癌切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，兩者常見的不良反應(yīng)及3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［60］。但吉西他濱聯(lián)合卡培他濱在亞洲人群中的治療效果仍需驗(yàn)證。

同時(shí)，新的臨床試驗(yàn)也在不斷開展，如吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇(APACT研究)和mFOLFIRINOX(PRODIGE研究)等前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，期待能幫助研究者更好地認(rèn)識(shí)和把握輔助化療的臨床價(jià)值和意義。

4.2 胰腺癌新輔助治療進(jìn)展

對(duì)局部晚期和不能手術(shù)切除的胰腺癌患者，在過去的10年中進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)于新輔助治療和連續(xù)手術(shù)的探索性研究。Hackert等［61］開展了目前為止樣本量最大的前瞻性試驗(yàn)，共納入了海德堡大學(xué)2001—2015年進(jìn)行新輔助治療的575例患者，其中292(50.8%)例患者在新輔助化療后成功切除腫瘤，結(jié)果顯示，F(xiàn)olfirinox化療方案切除率為61%(76/125)，吉西他濱聯(lián)合放療切除率為46%(150/322)，其他治療方案切除率為52%(66/128)，根治性切除和非根治性切除相比，患者的平均總生存期分別為15.3和8.5個(gè)月，但Folfirinox化療方案、吉西他濱和其他治療方案組患者的中位生存期和3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，F(xiàn)olfirinox方案是胰腺癌新輔助治療中一個(gè)有價(jià)值的治療選擇。

4.3 胰腺癌晚期一線治療進(jìn)展

1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了evofosfamide(TH302)聯(lián)合吉西他濱與安慰劑聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移或不可切除胰腺癌的安全性和有效性(MAESTRO)，結(jié)果顯示，TH302聯(lián)合吉西他濱和安慰劑聯(lián)合吉西他濱中位總生存期分別為8.7和7.6個(gè)月，1年生存率分別為34.2%和29.8%(P=0.059)，中位無進(jìn)展生存期分別為5.5和3.7個(gè)月(P=0.002)，盡管主要研究終點(diǎn)總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TH302聯(lián)合吉西他濱仍對(duì)無進(jìn)展生存期和客觀有效率有貢獻(xiàn)，也未觀察到新的安全性問題，值得一提的是，該研究入組了123例(17%)來自日本和韓國的亞洲患者，聯(lián)合治療組總生存期為12.0個(gè)月，而安慰劑組總生存期僅為8.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組下降了42%，對(duì)比本研究中其他種族的患者，亞洲患者的總生存期獲益最大［62］。該亞組分析結(jié)果若能夠得到進(jìn)一步驗(yàn)證，或許能為亞洲的胰腺癌患者帶來新的治療突破。

4.4 胰腺癌晚期二線治療進(jìn)展

吉西他濱治療后進(jìn)展期胰腺癌的二線治療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。NAPOLI-1試驗(yàn)對(duì)比了納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣與5-FU/亞葉酸鈣在一線吉西他濱治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的療效和安全性，結(jié)果顯示，接受納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣和5-FU/亞葉酸鈣患者的中位生存期分別為6.1和4.2個(gè)月，但納米脂質(zhì)體伊立替康單藥較5-FU/亞葉酸鈣并不能明顯改善生存［63］。綜上所述，納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣可作為吉西他濱方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療選擇。然而，對(duì)比5-FU/亞葉酸鈣單用或聯(lián)合奧沙利鉑(mFOLFOX6方案)在吉西他濱治療后進(jìn)展期胰腺癌的二線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻以失敗告終。PANCREOX試驗(yàn)結(jié)果顯示，mFOLFOX6組或5-FU/亞葉酸鈣組無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而mFOLFOX6組總生存期明顯縮短，且不良反應(yīng)明顯增多，更多的患者由于無法耐受不良反應(yīng)退出了試驗(yàn)，因此，mFOLFOX6對(duì)比5-FU/亞葉酸鈣在進(jìn)展期胰腺癌吉西他濱一線化療失敗后的二線化療中并無明顯的生存獲益［64］。此外，LAP07是一項(xiàng)開放、Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，該研究的首要指標(biāo)是評(píng)估局部晚期胰腺癌患者經(jīng)過4個(gè)月的吉西他濱單用或聯(lián)合厄洛替尼的誘導(dǎo)化療后，聯(lián)合放療是否可以改善總生存期，次要目標(biāo)是評(píng)估厄洛替尼對(duì)生存的影響，結(jié)果顯示，對(duì)于局部進(jìn)展的胰腺癌患者，在單純化療的基礎(chǔ)上增加放療并不能提高總生存率，此外，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱單用的中位生存期分別為11.9和13.6個(gè)月，對(duì)于總生存期沒有改善［65］。

4.5 胰腺癌免疫治療進(jìn)展

胰腺癌免疫機(jī)制及生物免疫治療已成為近年來的研究熱點(diǎn)之一，且部分免疫治療方法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，初步結(jié)果顯示出一定的抗腫瘤效果。近期公布的TG01臨床Ⅰ、Ⅱ期數(shù)據(jù)給免疫治療帶來了一絲曙光，該實(shí)驗(yàn)中的2年生存率超過60%。由于樣本量較少，仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物的療效。

胰腺癌是一種高度惡性腫瘤，進(jìn)展快，預(yù)后極差。胰腺癌相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，應(yīng)更多著眼于其特殊的解剖位置和腫瘤生物學(xué)行為。隨著對(duì)胰腺癌臨床病理特征和分子生物學(xué)特性研究的逐步深入，更多的新藥將被開發(fā)出來應(yīng)用于臨床，造福患者，改善預(yù)后。

［1］ KAMISAWA T, WOOD L D, ITOI T, et al. Pancreatic cancer［J］. Lancet, 2016, 388(10039): 73-85.

［2］ SMITH R A, ANDREWS K S, BROOKS D, et al. Cancer screening in the United States, 2017: a review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening［J］. CA Cancer J Clin, 2017, 67(2): 100-121.

［3］ SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer Statistics, 2017［J］. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7-30.

［4］ CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

［5］ BARONE E, CORRADO A, GEMIGNANI F, et al. Environmental risk factors for pancreatic cancer: an update［J］. Arch Toxicol, 2016, 90(11): 2617-2642.

［6］ SETON-ROGERS S. Pancreatic cancer: fast or slow?［J］. Nat Rev Cancer, 2016, 16(12): 755.

［7］ MAJUMDER K, GUPTA A, ARORA N, et al. Premorbid obesity and mortality in patients with pancreatic cancer: a systematic review and Meta-analysis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(3): 355-368.

［8］ ARKAN M C. Cancer: fat and the fate of pancreatic tumours［J］. Nature, 2016, 536(7615): 157.

［9］ SETON-ROGERS S. Pancreatic cancer: connecting obesity and cancer mechanistically［J］. Nat Rev Cancer, 2016, 16(7): 411.

［10］ YUAN C, QIAN Z R, BABIC A, et al. Prediagnostic plasma 25-hydroxyvitamin D and pancreatic cancer survival［J］. J Clin Oncol, 2016, 34(24): 2899-2905.

［11］ LIAO W C, TU Y K, WU M S, et al. Blood glucose concentration and risk of pancreatic cancer: systematic review and dose-response meta-analysis［J］. BMJ, 2015, 349: g7371.

［12］ CHAITEERAKIJ R, PETERSEN G M, BAMLET W R, et al. Metformin use and survival of patients with pancreatic cancer: a cautionary lesson［J］. J Clin Oncol, 2016, 34(16): 1898-1904.

［13］ JU H, LI H, TIAN T, et al. Melatonin overcomes gemcitabine resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma by abrogating nuclear factor-κB activation［J］. J Pineal Res, 2016, 60(1): 27-38.

［14］ HUANG B Z, CHANG J I, LI E, et al. Influence of statins and cholesterol on mortality among patients with pancreatic cancer［J］. J Natl Cancer Inst, 2016, 109(5): djw275.

［15］ ARCHIBUGI L, CAPURSO G, DELLE FAVE G. Statin use and survival in resectable pancreatic cancer: confounders and mechanisms［J］. Am J Gastroenterol, 2016, 111(3): 436.

［16］ JACOB J A. Study links periodontal disease bacteria to pancreatic cancer risk［J］. JAMA, 2016, 315(24): 2653-2654.

［17］ FAN X, ALEKSEYENKO A V, WU J, et al. Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer: a population-based nested case-control study［J］. Gut, 2016.［Epub ahead of print］.

［18］ BAILEY P, CHANG D K, NONES K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer［J］. Nature, 2016, 531(7592): 47-52.

［19］ NOTTA F, CHAN-SENG-YUE M, LEMIRE M, et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns［J］. Nature, 2016, 538(7625): 378-382.

［20］ OLIVARES O, VASSEUR S. Metabolic rewiring of pancreatic ductal adenocarcinoma: new routes to follow within the maze［J］. Int J Cancer, 2016, 138(4): 787-796.

［21］ LIANG C, QIN Y, ZHANG B, et al. Metabolic plasticity in heterogeneous pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Biochim Biophys Acta, 2016, 1866(2): 177-188.

［22］ LIANG C, QIN Y, ZHANG B, et al. Energy sources identify metabolic phenotypes in pancreatic cancer［J］. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2016, 48(11): 969-979.

［23］ WANG Y P, ZHOU W, WANG J, et al. Arginine methylation of MDH1 by CARM1 inhibits glutamine metabolism and suppresses pancreatic cancer［J］. Mol Cell, 2016, 64(4): 673-687.

［24］ REITER J G, IACOBUZIO-DONAHUE C A. Pancreatic cancer: pancreatic carcinogenesis-several small steps or one giant leap?［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(1): 7-8.

［25］ CARR R M, FERNANDEZ-ZAPICO M E. Pancreatic cancer microenvironment, to target or not to target?［J］. EMBO Mol Med, 2016, 8(2): 80-82.

［26］ Autophagic pancreatic stellate cells promote pancreatic tumor growth［J］. Cancer Discov, 2016, 6(10): OF9.

［27］ SOUSA C M, BIANCUR D E, WANG X, et al. Erratum: pancreatic stellate cells support tumour metabolism through autophagic alanine secretion［J］. Nature, 2016, 540(7631): 150.

［28］ SETON-ROGERS S. Pancreatic cancer: dodging immunosuppression［J］. Nat Rev Cancer, 2016, 16(8): 480-481.

［29］ SETON-ROGERS S. Pancreatic cancer: spotlight on B cells［J］. Nat Rev Cancer, 2016, 16(2): 67.

［30］ ROGHANIAN A, FRASER C, KLEYMAN M, et al. B cells promote pancreatic tumorigenesis［J］. Cancer Discov, 2016, 6(3): 230-232.

［31］ HUTCHESON J, BALAJI U, POREMBKA M R, et al. Immunologic and metabolic features of pancreatic ductal adenocarcinoma define prognostic subtypes of disease［J］. Clin Cancer Res, 2016, 22(14): 3606-3617.

［32］ STEELE C W, KARIM S A, LEACH J D, et al. CXCR2 inhibition profoundly suppresses metastases and augments immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Cancer Cell, 2016, 29(6): 832-845.

［33］ ALLEN P J, KUK D, CASTILLO C F, et al. Multi-institutional validation study of the american joint commission on cancer (8thedition) changes for T and N staging in patients with pancreatic adenocarcinoma［J］. Ann Surg, 2017, 265(1): 185-191.

［34］ SANJEEVI S, IVANICS T, LUNDELL L, et al. Impact of delay between imaging and treatment in patients with potentially curable pancreatic cancer［J］. Br J Surg, 2016, 103(3): 267-275.

［35］ JANG J Y, CHANG Y R, KIM S W, et al. Randomized multicentre trial comparing external and internal pancreatic stenting during pancreaticoduodenectomy［J］. Br J Surg, 2016, 103(6): 668-675.

［36］ PERINEL J, MARIETTE C, DOUSSET B, et al. Early enteral versus total parenteral nutrition in patients undergoing pancreaticoduodenectomy: a randomized multicenter controlled trial (nutri-DPC)［J］. Ann Surg, 2016, 264(5): 731-737.

［37］ BASSI C, MARCHEGIANI G, DERVENIS C, et al. The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 years after［J］. Surgery, 2017, 161(3): 584-591.

［38］ KAWAI M, HIRONO S, OKADA K, et al. Randomized controlled trial of pancreaticojejunostomy versus stapler closure of the pancreatic stump during distal pancreatectomy to reduce pancreatic fistula［J］. Ann Surg, 2016, 264(1): 180-187.

［39］ GIGLIO M C, SPALDING D R C, GIAKOUSTIDIS A, et al. Meta-analysis of drain amylase content on postoperative day 1 as a predictor of pancreatic fistula following pancreatic resection［J］. Br J Surg, 2016, 103(4): 328-336.

［40］ WANG M, ZHU F, QIN R, et al. Which is the best surgical approach for the pancreatic cancer? A classification of pancreatic cancer to guide operative decisions is needed［J］. Ann Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［41］ KANG M J, JANG J, KIM S. Surgical resection of pancreatic head cancer: what is the optimal extent of surgery?［J］. Cancer Lett, 2016, 382(2): 259-265.

［42］ GIOVINAZZO F, TURRI G, KATZ M H, et al. Meta-analysis of benefits of portal-superior mesenteric vein resection in pancreatic resection for ductal adenocarcinoma［J］. Br J Surg, 2016, 103(3): 179-191.

［43］ DE ROOIJ T, KLOMPMAKER S, HILAL M A, et al. Laparoscopic pancreatic surgery for benign and malignant disease［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(4): 227-238.

［44］ ZUREIKAT A H, POSTLEWAIT L M, LIU Y, et al. A multiinstitutional comparison of perioperative outcomes of robotic and open pancreaticoduodenectomy［J］. Ann Surg, 2016, 264(4): 640-649.

［45］ DE ROOIJ T, LU M Z, STEEN M W, et al. Minimally invasive versus open pancreatoduodenectomy: systematic review and Meta-analysis of comparative cohort and registry studies［J］. Ann Surg, 2016, 264(2): 257-267.

［46］ KECK T, WELLNER U F, BAHRA M, et al. Pancreatogastrostomy versus pancreatojejunostomy for reconstruction after pancreatoduodenectomy (RECOPANC, DRKS 00000767)［J］. Ann Surg, 2016, 263(3): 440-449.

［47］ DEL CHIARO M, VALENTE R, ARNELO U. Minimally Invasive pancreaticoduodenectomy for the treatment of pancreatic-head and periampullary tumors［J］. JAMA Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［48］ MCMILLAN M T, ZUREIKAT A H, HOGG M E, et al. A propensity score-matched analysis of robotic vs open pancreatoduodenectomy on incidence of pancreatic fistula［J］. JAMA Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［49］ LAKS S, KOOBY D A, KIM H J. Comparing outcomes for robotic and open pancreatoduodenectomy: a technological advance?［J］. JAMA Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［50］ KUTLU O C, LEE J E, KATZ M H, et al. Open pancreaticoduodenectomy case volume predicts outcome of laparoscopic approach［J］. Ann Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［51］ GOH B K P. Robot-assisted minimally invasive distal pancreatectomy is superior to the laparoscopic technique［J］. Ann Surg, 2016, 263(3): e48.

［52］ DOKMAK S, AUSSILHOU B, FTéRICHE F S, et al. Robotassisted minimally invasive distal pancreatectomy is superior to the laparoscopic technique［J］. Ann Surg, 2016, 263(3): e48.

［53］ DAI M H, SHI N, XING C, et al. Splenic preservation in laparoscopic distal pancreatectomy［J］. Br J Surg, 2017, 104(4): 452-462.

［54］ MCMILLAN M T, MALLEO G, BASSI C, et al. Multicenter, prospective trial of selective drain management for pancreatoduodenectomy using risk stratification［J］. Ann Surg, 2017. ［Epub ahead of print］.

［55］ VAN BUREN G 2nd, FISHER W E. Pancreaticoduodenectomy without drains: interpretation of the evidence ［J］. Ann Surg, 2016, 263(5): e74-e76.

［56］ WITZIGMANN H, DIENER M K, KIENK?TTER S, et al. No need for routine drainage after pancreatic head resection:the dual-center, randomized, controlled PANDRA trial (ISRCTN04937707)［J］. Ann Surg, 2016, 264(3): 528-537.

［57］ MCMILLAN M T, ZUREIKAT A H, HOGG M E, et al. A propensity score-matched analysis of robotic vs open pancreatoduodenectomy on incidence of pancreatic fistula［J］. JAMA Surg, 2016. ［Epub ahead of print］.

［58］ STROBEL O, HANK T, HINZ U, et al. Pancreatic cancer surgery: the new R-status counts［J］. Ann Surg, 2017, 265(3): 565-573.

［59］ UESAKA K, BOKU N, FUKUTOMI A, et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, noninferiority trial (JASPAC 01)［J］. Lancet, 2016, 388(10041): 248-257.

［60］ NEOPTOLEMOS J P, PALMER D H, GHANEH P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial［J］. Lancet, 2017, 389(10073): 1011-1024.

［61］ HACKERT T, SACHSENMAIER M, HINZ U, et al. Locally advanced pancreatic cancer: neoadjuvant therapy with folfirinox results in resectability in 60% of the patients［J］. Ann Surg, 2016, 264(3): 457-463.

［62］ VAN CUTSEM E, LENZ H J, FURUSE J, et al. Evofosfamide (TH-302) in combination with gemcitabine in previously untreated patients with metastatic or locally advanced unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma: Primary analysis of the randomized, double-blind phase Ⅲ MAESTRO study［J］. Asco Gi, 2016, 19(527): 314-315.

［63］ WANG-GILLAM A, LI C P, BODOKY G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial［J］. Lancet, 2016, 387(10018): 545-557.

［64］ GILL S, KO Y J, CRIPPS C, et al. PANCREOX: a randomized phase Ⅲ study of 5-fluorouracil/leucovorin with or without oxaliplatin for second-line advanced pancreatic cancer in patients who have received gemcitabine-based chemotherapy［J］. J Clin Oncol, 2016. ［Epub ahead of print］.

［65］ HAMMEL P, HUGUET F, VAN LAETHEM J L, et al. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: the LAP07 randomized clinical trial［J］. JAMA, 2016, 315(17): 1844-1853.

Recent advances in basic research, clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer in 2016

LIANG Dingkong, SHI Si, XU Jin, YU Xianjun (Department of Pancreatic Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Pancreatic Cancer Institute, Fudan University; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YU Xianjun E-mail: yuxianjun@fudanpci.org

Pancreatic cancer is a highly malignant, fast progressive digestive system neoplasm with poor prognosis, and the incidence has increased significantly in the recent years. The treatment mode of pancreatic cancer has been transformed from surgery-first approach to multidisciplinary approach including surgery, chemotherapy, radiotherapy and other comprehensive treatment modalities, accompanying with significant improvement in clinical efficacy. During the last decade, the molecular mechanism of pancreatic cancer has been explored in depth. Indeed, wehad a clearer understanding of the disease, which provides clues for translation of basic research into clinical practice. This review summarized recent high quality studies on pancreatic cancer including pathogenic factor, advances in basic research, and clinical treatment.

Pancreatic cancer; Epidemiology; Basic research; Clinical research; Progress

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.04.001

R735.9

A

1007-3639(2017)04-0241-10

2017-02-20

2017-03-28）

國家杰出青年科學(xué)基金(81625016)；上海市青年科技英才楊帆計(jì)劃(17YF1402500)。

虞先濬 E-mail: yuxianjun@fudanpci.org