沙利度胺聯(lián)合化療治療骨轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察

馮 靜，廖紹光，程惠華，傅志超，駱華春，應(yīng)文敏，周進(jìn)平

1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院放療科，福建 福州 350025；

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，福建 福州 350025

沙利度胺聯(lián)合化療治療骨轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察

馮 靜1，廖紹光1，程惠華1，傅志超1，駱華春1，應(yīng)文敏1，周進(jìn)平2

1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院放療科，福建 福州 350025；

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，福建 福州 350025

背景與目的：多西他賽聯(lián)合潑尼松治療可延長轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的生存期，血管生成抑制劑也可抑制腫瘤生長，聯(lián)合治療的療效目前仍不明確。該研究旨在觀察沙利度胺聯(lián)合多西他賽和潑尼松治療骨轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌的近期臨床療效。方法：收集2008年12月—2015年6月南京軍區(qū)福州總醫(yī)院收治的骨轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌患者78例，其中40例作為對照組給予多西他賽和潑尼松方案化療，38例作為觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予沙利度胺聯(lián)合化療，觀察兩組有效率、骨痛緩解率、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)無進(jìn)展時(shí)間、無疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間，并評價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組有效率為65.79%，PSA無進(jìn)展時(shí)間為4.13個(gè)月，無疾病進(jìn)展時(shí)間為4.25個(gè)月，骨痛緩解率為86.84%；對照組有效率為40.00%，PSA無進(jìn)展時(shí)間為3.54個(gè)月，無疾病進(jìn)展時(shí)間為3.75個(gè)月，骨痛緩解率為60.00%，觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后兩組總生存時(shí)間、患者惡心嘔吐及白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合化療治療骨轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌近期臨床效果滿意，安全，不增加不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

去勢抵抗性前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；沙利度胺；化療

前列腺癌的發(fā)病率有明顯的地域性和種族差異，在歐美國家中，前列腺癌成為第1位危害男性健康的腫瘤［1］，在亞洲其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家，但近年來呈上升趨勢［2］。前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)的檢測在前列腺癌的臨床診斷及預(yù)后評估中起重要作用。內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)患者起初都對手術(shù)、藥物去勢或聯(lián)合雄激素阻斷治療有效，但經(jīng)過14～30個(gè)月的中位時(shí)間后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castrateresistant prostate cancer，CRPC)，中位生存期小于20個(gè)月［3-4］。對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastasis castrate-resistant prostate cancer，mCRPC)，有癥狀者每3周1次的多西他賽聯(lián)合潑尼松是一線化療方案。有研究表明，沙利度胺是血管生成抑制劑［5-6］。該研究就多西他賽聯(lián)合潑尼松聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行臨床評價(jià)，從而了解該方案對我國骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者的近期臨床療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月—2015年6月南京軍區(qū)福州總醫(yī)院收治的78例mCRPC患者的一般資料。根據(jù)不同的治療方案將患者分為2組：多西他賽和潑尼松聯(lián)合沙利度胺組(觀察組)，共38例，年齡為(72.55±6.66)歲，PSA值為(35.66±38.97) ng/mL，Gleason評分為(7.34±0.96) ng/dL，睪酮為415.48±146.85，KPS評分為80.26±7.52，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，未轉(zhuǎn)移13例，骨痛評分為3.87±1.47，骨轉(zhuǎn)移病灶1～5個(gè)13例，6～10個(gè)12例，大于10個(gè)9例；多西他賽聯(lián)合潑尼松組(對照組)，共40例，年齡為(72.45±6.52)歲，PSA值為(30.83±23.44) ng/mL，Gleason評分為7.45±0.93，睪酮為(432.38±135.08) ng/dL，KPS評分為79.25±6.93，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例，未轉(zhuǎn)移12例，骨痛評分為4.00±1.61，骨轉(zhuǎn)移病灶1～5個(gè)20例，6～10個(gè)13例，大于10個(gè)7例；兩組患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為前列腺癌，經(jīng)一線內(nèi)分泌治療6～29個(gè)月(中位時(shí)間17個(gè)月)后逐漸發(fā)展為CRPC，既往未接受全身化療(表1)。所有患者滿足以下條件：① 血清睪酮達(dá)去勢水平(小于50 ng/dL、1.7 mmol/L)；② 間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較基礎(chǔ)值升高50%以上；③ 經(jīng)全身骨掃描、CT或磁共振檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移，并有骨痛癥狀。

1.2 治療方法

兩組患者均第1天給予多西他賽75 mg/m2靜脈續(xù)滴，第1～21天，潑尼松5 mg口服，每天2次，21 d為1個(gè)周期，根據(jù)病情連用4～8個(gè)周期。觀察組在此基礎(chǔ)上給予沙利度胺200 mg/d。所有患者在化療前給予抗過敏預(yù)處理，化療期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，給予保護(hù)心臟、肝臟、胃黏膜及止吐等對癥處理，并給予唑來膦酸4 mg靜脈續(xù)滴，28 d 1次；未行睪丸切除術(shù)的患者繼續(xù)給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療，28 d 1次。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

血清PSA作為治療反應(yīng)的指標(biāo)：完全緩解為PSA下降至正常范圍(0～4 ng/mL)；部分緩解為PSA下降大于化療前基線水平的50%；穩(wěn)定為PSA下降小于化療前基線水平的50%，或升高小于化療前基線水平的25%；進(jìn)展為PSA升高大于等于化療前基線水平的25%；有效定義為完全緩解和部分緩解。

表 1 兩組患者一般資料Tab. 1 Patient characteristics

骨痛按數(shù)字評分法(numerical rating scale，NRS)評估，以無痛的11個(gè)點(diǎn)來描述疼痛程度，0表示無疼痛，疼痛較強(qiáng)時(shí)增加點(diǎn)數(shù)，依次增強(qiáng)，10表示最劇烈的疼痛。顯效為骨痛程度減輕50%或鎮(zhèn)痛藥物用量減少50%；有效為骨痛減輕小于50%；無效為骨痛程度無減輕或加重，或鎮(zhèn)痛藥物用量增加。以上評價(jià)指標(biāo)均需持續(xù)超過4周。

PSA無進(jìn)展時(shí)間定義為從化療第1天到出現(xiàn)PSA進(jìn)展的時(shí)間。治療期間及治療結(jié)束后每3周復(fù)查PSA。每治療2個(gè)周期行全身檢查，包括盆腔磁共振、胸部CT及消化系統(tǒng)彩超，每3個(gè)月復(fù)查行全身骨掃描，如影像學(xué)提示進(jìn)展有可評估的實(shí)體瘤病灶，則按實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solod Tumors，RECIST)進(jìn)行評估［7］。無疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS)為化療第1天到影像學(xué)提示進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間(overall survival，OS)為化療第1天到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，比較兩組間PSA有效率、止痛效果及不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)法，比較兩組患者PSA無進(jìn)展時(shí)間、PFS及OS采用log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PSA有效率

78例患者均可評價(jià)療效。觀察組PSA完全緩解1例，部分緩解24例，穩(wěn)定7例，進(jìn)展6例，對照組完全緩解1例，部分緩解15例，穩(wěn)定14例，進(jìn)展10例，兩組間有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039，表2)。

表 2 觀察組與對照組PSA有效率比較Tab. 2 Evaluation of PSA efficacy

2.2 止痛效果

78例患者均在治療后進(jìn)行骨痛評分，觀察組顯效11例，有效22例，無效6例，對照組顯效7例，有效17例，無效16例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048，表3)。

表 3 觀察組與對照組止痛效果比較Tab. 3 Evaluation of analgesic efficacy

2.3 PSA無進(jìn)展時(shí)間、PFS及OS

78例患者均可評價(jià)療效。觀察組PSA無進(jìn)展時(shí)間為4.13(3.74～4.52)個(gè)月，對照組為3.54(3.30～3.79)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。觀察組PFS為4.25(3.79～4.72)個(gè)月，對照組為3.75(3.43～4.08)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。觀察組OS為18.06(16.23～19.90)個(gè)月，對照組為16.26(14.67～17.85)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.135)。生存曲線見圖1～3。

圖 1 觀察組與對照組PSA無進(jìn)展時(shí)間比較Fig. 1 PSA-PFS comparison between observation group and control group

圖 2 觀察組與對照組PFS比較Fig. 2 PFS comparison between observation group and control group

圖 3 觀察組與對照組OS比較Fig. 3 OS comparison between observation group and control group

2.4 不良反應(yīng)

2組患者均可評價(jià)不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制、嘔吐、周圍神經(jīng)炎、肝功能損害、便秘及嗜睡等，骨髓抑制、嘔吐、肝功能損害及便秘等2組發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)；周圍神經(jīng)炎及嗜睡的發(fā)生率觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，但均無Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)(表4)。

表 4 觀察組與對照組不良反應(yīng)比較Tab. 4 Toxicity comparison between observation group and control group

3 討 論

CRPC是指前列腺癌患者在持續(xù)性去勢睪酮水平狀態(tài)下，病變?nèi)匀贿M(jìn)展的前列腺癌。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：① 血清睪酮達(dá)去勢水平(小于50 ng/dL、1.7 mmol/L)；② 間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較基礎(chǔ)值升高50%以上。2004年兩項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TAX327和SWOG9916證實(shí)，每3周1次的多西他賽聯(lián)合潑尼松與以往的米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療相比能顯著提高患者生存期，使mCRPC患者的OS延長20%～24%［8-9］。因此，2005年美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)多西他賽和潑尼松方案成為mCRPC的一線化療方案。前列腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為骨轉(zhuǎn)移［10］，以骨組織過度形成和重吸收為特征，引起骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，臨床表現(xiàn)多為劇烈骨痛、惡性高鈣血癥、脊神經(jīng)壓迫癥狀或病理性骨折。沙利度胺又稱反應(yīng)停，是一種合成的谷氨酸衍生物，臨床用于緩解妊娠期間的嘔吐反應(yīng)，后因?qū)е隆昂１被蝺憾烦鍪袌觯?1-12］。近年來通對沙利度胺的深入研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成等作用而被臨床重新廣泛應(yīng)用［13］。有研究表明，沙利度胺單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，主要可能通過以下幾種機(jī)制：① 沙利度胺可以通過抑制由血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維因子誘發(fā)的腫瘤血管生成，降低新生血管密度，減少血供，改變腫瘤組織的微環(huán)境，抑制腫瘤生長；② 沙利度胺可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)阻滯細(xì)胞生長周期，使腫瘤細(xì)胞生長停滯于G1期，達(dá)到抗腫瘤作用；③ 沙利度胺通過抑制促進(jìn)腫瘤生長的轉(zhuǎn)錄因子κB與DNA結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮抗腫瘤作用；④ 沙利度胺可以刺激NK T細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌干擾素γ和白細(xì)胞介素2，通過改善機(jī)體免疫功能發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用；⑤ 沙利度胺可以下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，抑制腫瘤生長［14-15］。另外有研究表明，沙利度胺通過影響白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等靶細(xì)胞，改變黏附分子的濃度，進(jìn)而影響炎性反應(yīng)組織的白細(xì)胞外滲及抑制炎性反應(yīng)［16-18］。沙利度胺在炎性反應(yīng)中的鎮(zhèn)痛作用是TNF-α在炎性反應(yīng)性疼痛的發(fā)生與疼痛的應(yīng)答方面起關(guān)鍵作用，沙利度胺可以使細(xì)胞內(nèi)TNF-α mRNA水平降低，其鎮(zhèn)痛作用是選擇性地抑制TNF-α產(chǎn)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，多西他賽和潑尼松聯(lián)合抗腫瘤新生血管形成抑制劑治療CRPC可使患者獲益［19］。本研究就多西他賽和潑尼松聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行臨床評價(jià)，結(jié)果顯示，觀察組與對照組的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。78例患者均在治療后進(jìn)行骨痛評分，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。觀察組PSA無進(jìn)展時(shí)間為4.13(3.74～4.52)個(gè)月，對照組為3.54個(gè)月(3.30～3.79)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；觀察組PFS為4.25(3.79～4.72)個(gè)月，對照組為3.75(3.43～4.08)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)；觀察組OS為18.06(16.23～19.90)個(gè)月，對照組為16.26(14.67～17.85)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.135)。2組患者骨髓抑制、嘔吐、肝功能損害及便秘等的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)；觀察組周圍神經(jīng)炎及嗜睡的發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，2組均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在多西他賽和潑尼松治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺治療骨轉(zhuǎn)移的CRPC可提高PSA有效率、降低骨痛程度及延長PSA無進(jìn)展時(shí)間、PFS，但未延長OS，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。既往多項(xiàng)研究顯示，沙利度胺聯(lián)合放療或化療，其不良反應(yīng)均可耐受［20-22］。

本研究也存在不足，首先，本研究為回顧性研究，且患者例數(shù)較少，存在偏倚，可能對研究的結(jié)論產(chǎn)生影響；其次，一些可能影響預(yù)后的因素，在本研究中無法完全排除。本研究顯示，沙利度胺聯(lián)合化療能夠延長骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者的PSA無進(jìn)展時(shí)間和OS，提高其生活質(zhì)量，可能成為骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者新的治療選擇，但結(jié)果仍需更大樣本的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Clinical outcome of castrate-resistant prostate cancer patients with bone metastasis treated with thalidomide combined with docetaxel

FENG Jing1, LIAO Shaoguang1, CHENG Huihua1, FU Zhichao1, LUO Huachun1, YING Wenmin1, ZHOU Jinping2(1. Department of Radiation Oncology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China; 2. Department of Medical Administration, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China)

ZHOU Jinping E-mail: zhoujinping@163.com

Background and purpose:Docetaxel plus prednisone chemotherapy can improve the patients’survival for castrate-resistant prostate cancer. Angiogenesis inhibitors can also inhibit the growth of tumor. The curative effect of combined treatment is still not clear. This study aimed to evaluate the efficacy of docetaxel plus prednisone combined with thalidomide in treating castrate-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastasis.Methods:A total number of 78 CRPC patients were selected in Fuzhou General Hospital from Dec. 2008 to Jun. 2015. Seventy-eight patients were divided into two groups: 40 patients in chemotherapy group (docetaxel plus prednisone) and 38 patients in combined treatment group (docetaxel plus prednisone combined with thalidomide). A total number of 78 subjects were evaluated by the effective rate, the remission rate of bone pain, the prostate specific antigen (PSA) progression-free survival, the overall survival and adverse effect.Results:The response rate (65.79%) and the remission rate of bone pain (86.84%) in combined treatment group were both higher than those in chemotherapy group (40.00% and 60.00%, P＜0.05). The PSA progression-free survival (4.13 months), progression-free survival (4.25 months) and the overall survival (18.06 months) in combined treatment group were all longer than those in chemotherapy group (3.54, 3.75 and 16.26 months). The PSA pro-gression-free survival was significantly longer in combined treatment group (P＜0.05). There was no significant difference in the overall survival between two groups (P＞0.05). The rates of adverse effects including peripheral neuritis and lethargy in combined treatment group (26.32% and 55.26%) were higher than those in chemotherapy group (5.00% and 17.50%, P＜0.05).Conclusion:Thalidomide combined with docetaxel plus prednisone in CRPC patients with bone metastasis can prolong the PSA progression-free survival and overall survival. The adverse effects are mild. It may become a new choice of treatment for CRPC.

Castrate-resistant prostate cancer; Thalidomide; Bone metastasis; Chemotherapy

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.04.008

R737.25

A

1007-3639(2017)04-0287-06

2016-09-28

2016-12-16）

福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2016J05198)；中華醫(yī)學(xué)基金會(huì)(314·2213)；福建醫(yī)科大學(xué)啟航基金(2016QH129)。

周進(jìn)平 E-mail: zhoujinping@163.com