拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生YMDD變異的療效觀察

龔 清，艾常贊

(1.宜都市第一人民醫(yī)院感染科，湖北 宜都 443300； 2.宜都市松木坪鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院內(nèi)科，湖北 宜都 443314)

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生YMDD變異的療效觀察

龔 清1*，艾常贊2

(1.宜都市第一人民醫(yī)院感染科，湖北 宜都 443300； 2.宜都市松木坪鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院內(nèi)科，湖北 宜都 443314)

目的：探討拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)發(fā)生DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(tyrosine-methionine-aspartate-aspartate，YMDD)變異的療效。方法：選取2012年1月—2016年1月宜都市第一人民醫(yī)院收治的經(jīng)拉米夫定治療后出現(xiàn)YMDD變異的CHB患者104例作為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組52例。對照組患者給予阿德福韋酯治療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用拉米夫定治療。觀察兩組患者肝功能指標變化情況，比較兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰及YMDD變異情況。結(jié)果：治療后，兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素水平均明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，YMDD變異率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB發(fā)生YMDD變異的療效顯著，安全性高。

慢性乙型肝炎； DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸變異； 阿德福韋酯； 拉米夫定

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)指乙肝病毒(HBV)檢測陽性、病程>6個月或發(fā)病日期不明而臨床有CHB表現(xiàn)者[1]，以持續(xù)抑制或終止HBV復(fù)制為主要治療原則。拉米夫定(LAM)是治療CHB的常用藥，具有較強的抗HBV作用，但長期使用可造成HBV DNA聚合酶逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的C亞區(qū)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(tyrosine-methionine-aspartate-aspartate，YMDD)變異，產(chǎn)生耐藥性，使病情反復(fù)[2]。針對LAM治療后出現(xiàn)的YMDD變異株感染，臨床多聯(lián)合或更換阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)治療[3-4]。本研究探討了LAM聯(lián)合ADV治療CHB發(fā)生YMDD變異的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2012年1月—2016年1月宜都市第一人民醫(yī)院收治的經(jīng)LAM 治療后出現(xiàn)YMDD變異的CHB患者104例作為研究對象。納入標準：均符合CHB相關(guān)診斷標準，表面抗原分子(HBsAg)、E抗原(HBeAg)陽性時間>6個月；經(jīng)熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)檢測證實為YMDD變異。排除標準：感染其他肝炎病毒、合并酒精性、自身免疫性肝病及其他肝臟器質(zhì)性疾病者；肝腎功能障礙、酗酒、吸毒、妊娠或哺乳及近期應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組52例。對照組患者中，男性35例，女性17例；年齡28～75歲，平均(41.85±10.43)歲；病程1～8年，平均(3.24±1.62)年。觀察組患者中，男性33例，女性19例；年齡26～77歲，平均(42.08±10.55)歲；病程1～9年，平均(3.37±1.70)年。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者給予阿德福韋酯膠囊10 mg、1日1次、口服；觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用拉米夫定片100 mg、1日1次、口服。兩組患者的療程均為52周，且在治療過程中可酌情給予氨基酸、維生素等，但不給予降酶藥(甘草酸類、雙環(huán)醇等)。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者的肝功能指標、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(<5.0×102IU/ml)、HBeAg轉(zhuǎn)陰及YMDD變異情況。肝功能指標包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)，均采用全自動生化儀檢測；HBV-DNA和YMDD變異采用熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)檢測；HBeAg采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。觀察兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

治療后，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平均明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)陰及YMDD變異情況比較

治療后，觀察組患者HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，YMDD變異率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別時間ALT/(U/L)AST/(U/L)TBIL/(μmol/L)觀察組(n=52)治療前14087±60019317±39263114±940治療后3975±1163△?3178±941△?1787±447△?對照組(n=52)治療前14281±56349287±40123066±923治療后7461±2144△5167±1995△2064±682△

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

Note：vs. before treatment,△P<0.05; vs. control group,*P<0.05

表2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)陰及YMDD變異情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)肝、腎功能損傷等嚴重不良反應(yīng)，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、乏力，且均為一過性，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。據(jù)估計，全世界約有3億人攜帶HBV，而我國病毒攜帶者達1.2億，慢性肝炎患者有0.2億，每年因此死亡的人數(shù)近50萬。感染HBV后表現(xiàn)多樣，急性乙型病毒性肝炎通?？苫謴?fù)，但絕大多數(shù)患者都會發(fā)展成為CHB[5-6]。而CHB可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝癌。抑制CHB患者的HBV復(fù)制是治療關(guān)鍵，持久抑制HBV，減輕肝細胞損傷，可阻止病情惡化及并發(fā)癥發(fā)生，延長患者生存時間、改善預(yù)后[7-8]。拉米夫定為CHB治療藥物，可通過降低HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性而阻斷HBV-DNA合成，療效肯定，口服方便，但長期服用可引起YMDD變異，產(chǎn)生LAM耐藥性[9-10]。30%的CHB患者在服藥1年時發(fā)生了YMDD變異，服藥時間延長到2年時，病毒變異率達到58%。發(fā)生YMDD變異后，部分患者病情加重，嚴重者導(dǎo)致死亡。因此，如此處理拉米夫定的耐藥性成為肝病醫(yī)師急需解決的重要問題[11-12]。選擇合適的抗HBV藥用于YMDD變異的CHB患者的救援治療顯得尤為重要。

ADV為嘌呤類核苷類似物，進入體內(nèi)后被迅速水解而發(fā)揮抗病毒作用，可抑制HBV-DNA多聚酶活性，并阻斷HBV復(fù)制，最終殺死病毒，其對YMDD變異株亦有明顯抑制作用，且不良反應(yīng)少，患者變異率低，2年變異率為1.6%～3%，是長期服用以鞏固病情的理想抗病毒藥[13]。ADV與LAM聯(lián)用，可起到協(xié)同作用，提高患者預(yù)后[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平均明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，YMDD變異率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，與田珊紅等[15]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，LAM聯(lián)合ADV治療CHB發(fā)生YMDD變異的療效顯著，安全性高。

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Observation on Efficacy of Lamivudine Combined with Adefovirin Treatment of Chronic Hepatitis B with YMDD Mutation

GONG Qing1, AI Changzan2

(1.Dept.of Infectious Disease, the First People’s Hospital of Yidu, Hubei Yidu 443300, China; 2.Dept.of Internal Medicine, Songmuping Central Health Center, Hubei Yidu 443314, China)

OBJECTIVE：To probe into the efficacy of lamivudine combined with adefovir in treatment of chronic hepatitis B(CHB)with tyrosine-methionine-aspartate-aspartate(YMDD)mutation. METHODS：After treatment with lamivudine, 108 cases of patients with CHB with YMDD mutation admitted into the First People’s Hospital of Yidu from Jan. 2012 to Jan. 2016 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 52 cases in each. The control group was treated with adefovir, while the observation group additionally received lamivudine based on the control group. Changed of liver function indicatorsin two groups were compared, the negative rate of HBV DNA and HBeAg and YMDD mutation of two groups were compared. RESULTS：After treatment, the serum ALT, AST and TBIL of two groups decreased significantly compared with before treatment, and observation group were significantly lower than control group, with statistically significant difference(P<0.05).The negative rate of HBV-DNA and HBeAg in observation group was significantly higher than that of control group, yet the rate of YMDD mutation was lower than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). There were no obvious adverse drug reactions in two groups. CONCLUSIONS：The efficacy of lamivudine combined with adefovir in treatment of chronic hepatitis B with YMDD mutations remarkable, with high safety.

Chronic hepatitis B; YMDD mutation; Adefovir; Lamivudine

R978.7

A

1672-2124(2017)04-0523-03

2016-11-18)

*主治醫(yī)師。研究方向：感染內(nèi)科。E-mail：gogi@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.036