試驗設(shè)計類型之無法考察交互作用的多因素設(shè)計：交叉設(shè)計

胡 完，胡良平,2*

(1.軍事醫(yī)學科學院生物醫(yī)學統(tǒng)計學咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

試驗設(shè)計類型之無法考察交互作用的多因素設(shè)計：交叉設(shè)計

胡 完1，胡良平1,2*

(1.軍事醫(yī)學科學院生物醫(yī)學統(tǒng)計學咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

本文目的是介紹一種無法考察交互作用的多因素設(shè)計類型，即交叉設(shè)計。通過詳細介紹與交叉設(shè)計類型對應(yīng)的“主要內(nèi)容”“操作方法”和“設(shè)計變形”，全面展示了這種設(shè)計類型的核心內(nèi)容、要領(lǐng)和注意事項，為用戶正確、合理地選用交叉設(shè)計類型創(chuàng)造了有利的條件。

試驗因素；區(qū)組因素；樣本含量；單個體型；多個體型；交叉設(shè)計

1 問題與設(shè)計架構(gòu)[1]

【例1】 某麻醉科醫(yī)生研究催醒寧對氟呱啶的作用，做了一個試驗，其格式見表1。

表1 考察催醒寧對氟呱啶的作用試驗結(jié)果

注：T為用催醒寧；C為不用催醒寧；X為評價指標待測定的具體數(shù)值

【例2】 某研究者研究A(90402中藥復(fù)方)、B(安慰劑)兩種處理對提高高原勞動能力的影響，做了一個試驗，其格式見表2。

表2 兩種藥物對提高高原勞動能力的試驗結(jié)果

注：(1，2)、……(9，10)號分別為配對組；A為90402中藥復(fù)方，B為安慰劑；X為評價指標待測定的具體數(shù)值

2 交叉設(shè)計及有關(guān)的主要內(nèi)容

2.1 何為交叉設(shè)計

交叉設(shè)計就是試驗因素的兩個水平A與B先后作用于同一批受試對象，而該試驗因素的兩個水平B與A先后作用于另一批受試對象。換言之，就是試驗因素的兩個水平在兩批(或多個成對出現(xiàn)的兩個個體)受試對象之間交替實施，故得名交叉設(shè)計。

2.2 交叉設(shè)計的主要內(nèi)容

2.2.1 考察的因素個數(shù)

在交叉設(shè)計中，通?？煽疾煲粋€試驗因素、兩個區(qū)組因素。其中，一個區(qū)組因素為“個體編號”，即每個個體先后接受A、B(或B、A)兩種處理，獲得主要評價指標的兩個測定值構(gòu)成一個區(qū)組，故可稱為“單個體型區(qū)組因素”；另一個區(qū)組因素為“測定次序”，即第1次測定(即測定接受A或B處理后的效應(yīng))與第2次測定(即測定接受B或A處理后的效應(yīng))。

2.2.2 試驗因素的性質(zhì)

在單個體型交叉設(shè)計中，由于試驗因素的兩個水平要先后作用于同一個受試對象，故試驗因素最好不會從根本上改變評價指標的取值，否則，第2次的測定結(jié)果或多或少會受到第1次接受的那個處理的影響。由此可知，一般來說，試驗因素不應(yīng)該是類似“藥物種類”或“藥物劑量”或“藥物劑型”，而應(yīng)該是像“重量計量器種類”或“體溫計種類”那樣根本不會改變評價指標(如物體重量或體溫)數(shù)值的試驗因素。當然，像“血壓計種類”這樣的試驗因素雖然不會從根本上改變受試對象的血壓數(shù)值，但不同的受試對象對“測量血壓”這個操作的“心理感受”是不同的，部分受試對象的血壓值會受心理因素影響有暫時的波動，其試驗結(jié)果的準確程度會低于“重量計量器種類”或“體溫計種類”那樣的試驗因素對應(yīng)的試驗結(jié)果的準確程度。

2.2.3 交叉設(shè)計的應(yīng)用場合

最好的試驗因素對評價指標沒有影響或僅僅只有暫時的微弱影響，只是對評價指標取值的一種度量；所涉及的三個因素之間不存在交互作用或交互作用可以忽略不計；同一個體兩次測定評價指標數(shù)值的時間間隔不應(yīng)過長。

2.2.4 交叉設(shè)計的樣本含量

在進行交叉設(shè)計時，應(yīng)結(jié)合已知條件或預(yù)試驗的結(jié)果，有根據(jù)地估計出所需要的最低樣本含量，參見文獻[1-3]。

3 交叉設(shè)計的具體操作方法

3.1 單個體型二階段成組交叉設(shè)計的具體操作方法

以例1為例，介紹單個體型二階段成組交叉設(shè)計的具體操作方法：

第1步：確定受試對象的種類。本例選定的受試對象為大鼠。再制訂出受試對象的納入標準和排除標準，具體內(nèi)容此處從略。

第2步：依據(jù)有關(guān)先驗知識和前提條件，有根據(jù)地估算出所需要的最低樣本含量(假定計算結(jié)果為n=16)。

第3步：確定試驗因素及其具體水平。試驗因素為“是否使用催醒寧”，其兩個水平分別為“不用催醒寧”與“使用催醒寧”。

第4步：確定主要評價指標。本例為受試對象“出現(xiàn)蹲和走動的時間(單位)”。

第5步：從研究目的對應(yīng)的總體中隨機抽取規(guī)定樣本含量的受試對象，接著，將所抽取的全部受試對象隨機均分成兩部分。再隨機決定其中一部分受試對象接受處理的順序為先A后B，于是，另一部分受試對象接受處理的順序為先B后A。

第6步：編制出規(guī)范化的表格以便實施試驗和記錄試驗數(shù)據(jù)，表格式樣參見前表1。

第7步：將表1中各行上對應(yīng)位置的試驗結(jié)果記錄下來，在表中“X”處填上相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

3.2 單個體型二階段配對交叉設(shè)計的具體操作方法

以例2為例，介紹單個體型二階段配對交叉設(shè)計的具體操作方法：

第1步：確定受試對象的種類。本例選定的受試對象為正常成年人。再制訂出受試對象的納入標準和排除標準，具體內(nèi)容此處從略。

第2步：依據(jù)有關(guān)先驗知識和前提條件，有根據(jù)地估算出所需要的最低樣本含量(假定計算結(jié)果為n=20)。

第3步：確定試驗因素及其具體水平。試驗因素為“藥物種類”，其兩個水平分別為A(90402中藥復(fù)方)、B(安慰劑)(注意：這與兩種藥物都具有一定療效的場合是有區(qū)別的)。

第4步：確定主要評價指標。本例為受試對象在高原上的勞動能力，即“PWC170”。

第5步：從研究目的對應(yīng)的總體中隨機抽取規(guī)定樣本含量的受試對象，接著，將所抽取的全部受試對象按某些重要非試驗因素(如性別相同、年齡相近、基礎(chǔ)勞動能力接近)進行兩兩配對，隨機決定每對中兩個個體中的一個接受處理的順序(如先B后A)，另一個接受處理的順序正好相反(如先A后B)，即兩種處理在同一個配對組中形成“交叉”。

第6步：編制出規(guī)范化的表格以便實施試驗和記錄試驗數(shù)據(jù)，表格式樣參見表2。

第7步：將表2中各行上對應(yīng)位置的試驗結(jié)果記錄下來，在表中“X”處填上相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

4 交叉設(shè)計的變形

4.1 多個體型二階段成組交叉設(shè)計

【例3】 假定某公司原生產(chǎn)藥物B，現(xiàn)對其劑型進行改造，生產(chǎn)出藥物A。用血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)作為評價指標。試驗?zāi)康氖窃u價A藥與B藥是否具有相等的生物利用度。選取24個(假定是計算的結(jié)果)雙胞胎家庭(每個家庭有兩個受試者屬于同一個雙胞胎)，將全部家庭隨機均分為兩組，用藥順序為：第1組每個家庭中的雙胞胎在第一與第二試驗周期分別接受A藥與B藥，用AB表示；第2組每個家庭中的雙胞胎在第一與第二試驗周期分別接受B藥與A藥，用BA表示。在兩個試驗周期間設(shè)立“洗脫期”。做了一個試驗，其格式見表3。注意：每個家庭有兩個受試對象，他們屬于雙胞胎。

表3 A、B兩種劑型藥物影響下的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC，μg/mL)

注：B為原研藥；A為B藥的仿制藥；X為評價指標待測定的具體數(shù)值

說明：因為每個家庭有雙胞胎的兩個個體，故被稱為“多個體型區(qū)組因素”；又由于在兩個試驗周期進行試驗，故被稱為“二階段”；還由于全部家庭被隨機均分成兩組，故具有“成組設(shè)計”的特性。

4.2 多個體型二階段配對交叉設(shè)計

【例4】 沿用例3的背景資料，只是將全部選中的家庭按某些重要非試驗因素(如父母的年齡、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況)進行配對。兩種處理在每一個配對組中的兩個家庭之間施加的順序交叉開，這就形成了“多個體型二階段配對交叉設(shè)計”。具體表格形式與表2類似，此處從略。

說明：因為每個家庭有雙胞胎的兩個個體，故被稱為“多個體型區(qū)組因素”；又由于在兩個試驗周期進行試驗，故被稱為“二階段”；還由于全部家庭按某些重要非試驗因素(如父母的年齡、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況)進行了配對，故具有“配對設(shè)計”的特性。

4.3 單個體型三階段成組與配對交叉設(shè)計

【例5】 假定要研究A、B兩種針灸治療高血壓方案的療效差異是否有統(tǒng)計學意義，擬通過小規(guī)模的預(yù)試驗來進行探索性研究。

試驗設(shè)計方案一：從很多高血壓患者中隨機選取12名(假定是計算的結(jié)果)，再隨機讓其中的6名患者在三個時期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外6名患者在三個時期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測指標是血壓下降值。設(shè)計與資料分別見表4左邊，它是單個體型三階段成組交叉設(shè)計。

試驗設(shè)計方案二：從很多高血壓患者中隨機選取12名(假定是計算的結(jié)果)，按病情、性別、年齡等重要非試驗因素將12名患者配成6對，每對中的兩名患者在前述重要非試驗因素方面非常接近。再隨機讓每對中的一名患者在三個時期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外一名患者在三個時期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測指標是血壓下降值。設(shè)計與資料分別見表4右邊，它是單個體型三階段配對交叉設(shè)計。

表4 高血壓患者在三個時期接受兩種針灸療法治療的血壓下降值(kPa)(兩種設(shè)計格式)

注：A、B分別代表兩種針灸療法；X為評價指標的待測定的具體數(shù)值

4.4 單個體型3×3交叉設(shè)計

【例6】 假定為研究三種體溫計A、B、C對體溫的測定結(jié)果，希望考察三種體溫計先后對同一位受試者測定的結(jié)果是否有差異，該研究者進行了如下的試驗研究：從眾多的受試者中隨機選取12名(假定是計算的結(jié)果)，再將他們隨機均分成6組，各組接受體溫計測定的順序依次為ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA，觀測每次測定的體溫值，設(shè)計與資料見表5。此種安排被稱為單個體型3×3交叉設(shè)計。

注：A、B、C分別代表三種體溫計；X為評價指標待測定的具體數(shù)值

4.5 多個體型3×3交叉設(shè)計

【例7】 沿用例6的背景資料。假定在表5中的每一行上不是一位受試對象，而是來源相同(如同一胎)或是在對體溫有影響的重要非試驗因素(如：性別、年齡、身體健康狀況、體能鍛煉程度等)方面取值接近的三個個體，此時的安排可被稱為多個體型3×3交叉設(shè)計。

[1] 胡良平. 統(tǒng)計學三型理論在實驗設(shè)計中的應(yīng)用[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2006: 77-84, 215-220, 244-245.

[2] Ryan TP. Sample size determination and power[M]. John Wiley & Sons, Inc. 2013: 212-217.

[3] Chow SC, Shao J, Wang HS. Sample size calculations in clinical research[M]. 2ndEdition. Chapman & hall/CRC, 2008: 95-98.

(本文編輯：陳 霞)

Types of multifactor experimental designs with no interaction: crossover designs

HuWan1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China;2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

The purpose of this paper was to introduce a kind of design type of multifactor, that was a crossover design, which can' t be used to study in the situation with interactions among factors. The core contents, essentials and precautions of the crossover design was demonstrated comprehensively through definitely introducing the main contents, operation methods and deformed designs corresponding with the crossover design. The favorable conditions were created for users to choose the crossover design correctly and reasonably.

Experimental factor; Block factor; Sample size; A single individual type; A multiple individuals type; Crossover design

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃課題資助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.002

2017-04-05)