癡呆癥伴發(fā)的抑郁癥狀的治療研究進(jìn)展

郭云紅+濮正平+林勇+吳彥

摘 要 抑郁癥狀是癡呆癥患者的常見精神行為癥狀之一，且可能作為前驅(qū)癥狀先于認(rèn)知功能障礙而出現(xiàn)。癡呆癥伴發(fā)抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制可能與乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。膽堿酯酶抑制劑、新型抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑等藥物治療并輔以改良的電休克和社會心理治療可改善癡呆癥伴發(fā)的抑郁癥狀。

關(guān)鍵詞 癡呆癥 抑郁癥狀 治療

中圖分類號：R749.16； R749.05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）07-0010-04

Research progress in the treatment of depression symptom associated with dementia*

GUO Yunhong1**， PU Zhengping1， LIN Yong1， WU Yan2***（1. Department of Geriatrics， Kangci Hospital of Jiaxing City， Zhejiang 314500， China； 2. Division of Mood Disorders， Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Depression symptom is one of the most common behavioral and psychological symptoms in patients with dementia， which may appear as a premonitory symptom before cognitive impairment. Pathogenesis of depression symptom associated with dementia is mainly correlated with acetyl choline and serotonin. The depression symptom can be improved by medicinal treatment such as cholinesterase inhibitors， novel antidepressants and mood stabilizer and meanwhile by supplementing with the improved electrical shock and psychotherapy.

KEY WORDS dementia； depression symptom； treatment

癡呆癥是一種獲得性的持續(xù)性智能障礙，嚴(yán)重影響患者的社會、生活、職業(yè)功能。除認(rèn)知功能癥狀外，癡呆癥患者還會伴發(fā)某些精神病性癥狀、抑郁、焦慮、行為異常等，統(tǒng)稱為癡呆癥的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptom of dementia， BPSD）[1]。研究發(fā)現(xiàn)，61%的老年癡呆癥患者有精神癥狀，其中以淡漠、抑郁和激越最常見[2]。抑郁是癡呆癥患者的常見BPSD之一，也是癡呆癥的前驅(qū)表現(xiàn)之一，而有效的抗抑郁治療能改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。根據(jù)我國癡呆臨床實(shí)踐指南工作組發(fā)表的最新版癡呆癥診療指南[3]的推薦，對伴有抑郁癥狀的癡呆癥患者，即使其抑郁程度不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)考慮盡早使用新型抗抑郁藥物治療。下面介紹近年來有關(guān)癡呆癥伴發(fā)的抑郁癥狀的治療研究進(jìn)展。

1 癡呆癥伴發(fā)抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制

盡管認(rèn)知功能障礙和社會功能減退是癡呆癥的核心癥狀，但抑郁也是癡呆癥的常見表現(xiàn)之一，會提高患者的死亡率、加重照料者的負(fù)擔(dān)[4]。癡呆癥患者抑郁癥狀的發(fā)生可能與其腦器質(zhì)性病變、認(rèn)知功能損害和社會心理因素有關(guān)[5]。癡呆癥患者大腦皮質(zhì)和海馬中的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿水平降低。乙酰膽堿水平的降低不僅與癡呆癥患者的記憶障礙等認(rèn)知功能癥狀密切相關(guān)，而且也是出現(xiàn)抑郁等BPSD的重要神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。中縫核神經(jīng)元受損可使皮質(zhì)和腦脊液中的5-羥色胺水平降低或相對升高，而5-羥色胺水平的改變與癡呆癥患者的抑郁、攻擊行為等癥狀有關(guān)[6]。晚期重度癡呆癥患者在生活自理能力完全喪失后往往沒有抑郁等BPSD。我們應(yīng)將抑郁等BPSD上升到公共衛(wèi)生層面，切實(shí)制定干預(yù)措施來減少癡呆癥相關(guān)癥狀的發(fā)生，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量，減輕照料者的困苦[7]。

2 癡呆癥伴發(fā)的抑郁癥狀的治療

2.1 藥物治療

2.1.1 促智藥物

促智藥物主要包括以下幾類：

1）膽堿酯酶抑制劑，可提高突觸間隙的乙酰膽堿水平，是現(xiàn)今治療輕中度癡呆癥的一線用藥，其中臨床上使用較多的是乙酰膽堿酯酶抑制劑，常見者主要有：①鹽酸多奈哌齊（安理申），為選擇性腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶抑制劑，對外周乙酰膽堿酯酶的作用少；②重酒石酸卡巴拉?。ò鼓埽瑸橐阴Ｄ憠A酯酶和丁酰膽堿酯酶的雙重抑制劑[8]；③氫溴酸加蘭他敏，有抑制膽堿酯酶和調(diào)節(jié)突觸前膜煙堿受體變構(gòu)的作用[9]；④石杉堿甲，為選擇性膽堿酯酶抑制劑。4種膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制有所差異，臨床上可用來相互間轉(zhuǎn)換治療。但用藥過程中應(yīng)注意消化道和心臟方面的不良反應(yīng)，宜從小劑量開始治療，對輕中度癡呆癥患者的療效較好。

2）谷氨酸受體拮抗劑鹽酸美金剛（易倍申），治療中重度癡呆癥患者的療效較好[10]。癡呆癥患者腦內(nèi)的興奮性氨基酸水平降低。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methylD-aspartate， NMDA）受體開放是完成記憶-長時程效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)之一。癡呆癥患者腦內(nèi)的NMDA受體處于持續(xù)的輕度激活狀態(tài)，導(dǎo)致記憶-長時程效應(yīng)缺失、認(rèn)知功能受損，同時會引發(fā)鈣超載、細(xì)胞凋亡等興奮性氨基酸相關(guān)的毒性反應(yīng)。鹽酸美金剛是一種非選擇性、非競爭性、電壓依賴性的NMDA受體拮抗劑，是美國FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療中重度癡呆癥的藥物。鹽酸美金剛與膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制不同，臨床上可聯(lián)合用藥以提高治療療效。

3）他汀類藥物。

4）腦細(xì)胞代謝激活劑，為一類氨基丁酸衍生物，包括吡拉西坦（腦復(fù)康）、奧拉西坦等。

5）抗氧化劑。

6）雌激素。

7）神經(jīng)干細(xì)胞和基因療法。

8）傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法[11]。

盡管藥物類別眾多，但有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的是膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。Maidment等[12]進(jìn)行的對5項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，接受鹽酸美金剛治療的868例患者的神經(jīng)精神問卷評分較安慰劑組患者（882例）低1.99分（P=0.041）。多項(xiàng)研究支持膽堿酯酶抑制劑用作癡呆癥患者認(rèn)知和精神行為癥狀的一線治療藥物[8-9]。這些促智藥物是治療癡呆癥的基礎(chǔ)和一線用藥，可改善或延緩癡呆癥患者的認(rèn)知功能減退速度，改善患者的癡呆癥癥狀，而癡呆癥患者伴發(fā)的抑郁等BPSD也會隨著癡呆癥癥狀的改善而得以緩解，因此促智藥物應(yīng)用作為改善癡呆癥患者抑郁癥狀的基礎(chǔ)藥物。

2.1.2 抗抑郁藥物

抑郁、焦慮等情緒癥狀在輕中度癡呆癥患者中較常見，有效的抗抑郁治療除能改善患者的抑郁情緒外，還能部分改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[13]。對癡呆癥患者抑郁癥狀的治療原則與非癡呆癥患者類似。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）包括氫溴酸西酞普蘭、草酸艾司西酞普蘭、鹽酸帕羅西汀、鹽酸氟西汀、鹽酸舍曲林等，它們的不良反應(yīng)較三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥物少得多，精神錯亂和抗膽堿能等不良反應(yīng)減少，對改善情緒不穩(wěn)定及強(qiáng)迫行為也有效，且用藥方便，每天只需服藥1次，較適合老年患者治療。SSRI治療宜從小劑量開始用藥，逐漸加量，不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉、激越、失眠、靜坐不能、震顫等。

使用SSRI治療時應(yīng)考慮藥物對患者肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響[14]，因老年患者常共患有多種疾病，需同時使用多種藥物。相對而言，鹽酸舍曲林、氫溴酸西酞普蘭和草酸艾司西酞普蘭對肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響較小[15]，安全性相對較好，但氫溴酸西酞普蘭的用藥劑量不宜過大，否則可能引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速而致發(fā)生心源性猝死[16]。三環(huán)類抗抑郁藥物通常有明顯的抗膽堿能和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括視物模糊、口干、癲癇發(fā)作、譫妄、尿潴留、麻痹性腸梗阻、加重或誘發(fā)老年患者的閉角性青光眼、直立性低血壓、心臟傳導(dǎo)阻滯等[17]，一定程度上會加重患者的認(rèn)知功能損害程度，癡呆癥患者應(yīng)慎用。鹽酸文拉法辛的作用機(jī)制與三環(huán)類抗抑郁藥物有相似之處，但抗膽堿能和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)少，可耐受性較好，起效也較SSRI快些[18]，但用于老年患者的臨床研究數(shù)還較少。鹽酸米那普侖是特異性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，臨床上用于治療重度抑郁癥，療效較三環(huán)類抗抑郁藥物和SSRI好，且沒有三環(huán)類抗抑郁藥物樣的不良反應(yīng)[19]，最小有效劑量為2次/d、50 mg/次。鹽酸米那普侖治療抑郁癥的所有主要癥狀（焦慮、記憶障礙、睡眠障礙、動作遲緩等）均有效，且無鎮(zhèn)靜作用和自殺危險[20]，可耐受性較三環(huán)類抗抑郁藥物好而與SSRI相似。鹽酸米那普侖的不良反應(yīng)發(fā)生率較低可能與其藥理作用的選擇性、特別是對突觸后受體無作用有關(guān)，而對毒蕈堿受體無親和力則使之抗膽堿能作用如口干、便秘等不良反應(yīng)較三環(huán)類抗抑郁藥物大為減少，對腎上腺α1受體和組胺H1受體無拮抗作用則使其疲乏的發(fā)生率也較三環(huán)類抗抑郁藥物減少。不過，正因?yàn)槿狈δI上腺α1受體拮抗作用，使得去甲腎上腺素水平提高，因此鹽酸米那普侖治療患者會出現(xiàn)排尿困難，有排尿困難癥狀的患者應(yīng)禁用[21]。

2.1.3 心境穩(wěn)定劑

抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平等具有穩(wěn)定情緒的作用，在精神科又被稱為心境穩(wěn)定劑，能調(diào)節(jié)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性、γ-氨基丁酸介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞，治療患者的攻擊性、激越癥狀的療效較好。費(fèi)玉娥等[22]的研究顯示，奧卡西平聯(lián)合小劑量富馬酸喹硫平治療BPSD的總有效率為84.8%，奧卡西平對盡快控制癡呆癥患者的攻擊行為癥狀有明顯的療效。丙戊酸鹽治療BPSD有效的證據(jù)來自開放性研究和病例報告，但臨床對照試驗(yàn)未證實(shí)其療效[23-24]。心境穩(wěn)定劑具有穩(wěn)定情緒的作用，因此適用于治療伴發(fā)抑郁或興奮、躁動的癡呆癥患者。

2.2 改良的電休克治療（modified electroconvulsive therapy， MECT）

近年來，越來越多的臨床醫(yī)生選用MECT治療老年抑郁癥患者并取得了較好的療效，其作用機(jī)制是：在使用經(jīng)靜脈用麻醉藥和肌肉松弛劑的基礎(chǔ)上，通過給予一定量的脈沖電流刺激大腦、引發(fā)癲癇發(fā)作，導(dǎo)致大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，同時影響神經(jīng)元突觸后膜受體的敏感性，進(jìn)而調(diào)節(jié)業(yè)已紊亂了的神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)、改善精神癥狀。已知抑郁發(fā)作與神經(jīng)內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)、特別是垂體一甲狀腺軸和下丘腦一垂體一性腺軸功能異常的關(guān)系密切，而甲狀腺功能和性激素水平的變化又會影響多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而可能導(dǎo)致精神癥狀。甲狀腺激素水平升高可強(qiáng)化多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞作用，甲狀腺功能減退則會表現(xiàn)出乏力、記憶力下降、社交能力下降、呆滯、被動、懶散、反應(yīng)遲鈍等癥狀，這些癥狀與抑郁癥的表現(xiàn)相似[25-26]。有研究顯示，抑郁發(fā)作患者存在甲狀腺功能改變，甲狀腺功能減退可能會引發(fā)抑郁發(fā)作[27]。血清促甲狀腺激素水平的下降和血清游離甲狀腺激素水平的升高可能與抑郁發(fā)作及發(fā)病相關(guān)[28]。MECT過程中的癲癇發(fā)作可影響下丘腦、垂體、大腦激素的釋放，造成性激素水平變化，包括癲癇發(fā)作后的即刻激素水平和抽搐后神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)整后引起的遠(yuǎn)期變化[29]。MECT導(dǎo)致記憶暫時缺失而又很快恢復(fù)的事實(shí)說明逆行性和順行性遺忘可能與記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)、尤其是海馬回和其他中位線附近的腦葉結(jié)構(gòu)的功能紊亂有關(guān)，已知抽搐發(fā)作是由于蛋白質(zhì)合成過程受到暫時抑制產(chǎn)生的，暫時抑制蛋白質(zhì)合成的藥物可在較短時間內(nèi)干擾記憶。MECT時僅是維持和鞏固記憶的機(jī)制出現(xiàn)了異常，而不是大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了實(shí)質(zhì)性改變。MECT對抑郁癥患者的記憶功能和抽象思維能力可能沒有損害。MECT不會加重抑郁癥患者所伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙，甚至有可能通過改善抑郁癥狀而改善此類障礙。不過，國外相關(guān)研究數(shù)較少，國內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)亦不足，MECT的遠(yuǎn)期療效現(xiàn)尚無法評估，且目前對老年精神障礙患者進(jìn)行MECT也僅局限于原發(fā)性功能性精神疾病患者，對癡呆癥伴發(fā)抑郁患者是否適用MECT還無定論。一項(xiàng)研究顯示，MECT的不良反應(yīng)主要為跌倒，MECT后的譫妄或癡呆癥也可能是其不良反應(yīng)[30]。一項(xiàng)對81例接受MECT的老年抑郁癥患者的隨訪研究顯示，高齡患者發(fā)生MECT后癡呆癥的風(fēng)險更高，可能與他們有腦血管疾病相關(guān)[31]。癡呆癥患者已存在不可逆的認(rèn)知功能障礙，其腦功能脆弱，易發(fā)生譫妄、跌倒等不良事件，因此MECT有可能會加重癡呆癥患者本已受損的認(rèn)知功能，加重腦功能障礙，加速癡呆癥的進(jìn)程?？傊?，目前對癡呆癥伴發(fā)抑郁患者進(jìn)行MECT應(yīng)十分謹(jǐn)慎。

2.3 社會心理治療

對輕度癡呆癥患者應(yīng)加強(qiáng)心理支持與行為指導(dǎo)治療[16]，延緩疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，改善不良情緒及睡眠，注重生活技能培訓(xùn)，給予充足的水分和營養(yǎng)，進(jìn)行視、聽覺適應(yīng)性訓(xùn)練，盡量讓其處于熟悉的環(huán)境中[10]；對重度癡呆癥患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，保證適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)，避免跌倒、骨折等不良事件發(fā)生。社會心理治療的目的主要是盡可能維持患者的認(rèn)知和社會功能，同時保證患者的安全和舒適。為此，必須告知患者家屬或照料者有關(guān)疾病的知識，包括臨床表現(xiàn)、治療方法及療效、病情發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等，同時應(yīng)告知基本的護(hù)理原則。此外，醫(yī)生還可向患者家屬或照料者講解一些處理行為問題的心理學(xué)方法和技巧。

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