惡性卵巢腫瘤保留生育功能治療遠(yuǎn)期療效

龍起玨+馬耀根+袁琳+蘇小菊

（1.北海市人民醫(yī)院婦科；2.北海市人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣西北海 536000）

[摘 要] 目的：分析惡性卵巢腫瘤保留生育功能治療遠(yuǎn)期療效，為保留生育功能治療方案的選擇提供參考。方法：以我院2009年4月～2011年4月收治的113例接受保留生育功能治療且隨訪資料完整的惡性卵巢腫瘤患者為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析，記錄其手術(shù)情況、術(shù)后化療情況、術(shù)后月經(jīng)及妊娠情況，并比較不同手術(shù)方案、病理類(lèi)型、化療對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。結(jié)果：113例患者中，卵巢上皮性癌10例（8.85%）、交界性卵巢腫瘤45例（39.82%）、惡性生殖細(xì)胞腫瘤46例（40.71%）、性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤12例（10.62%）；34例（30.09%）接受全面分期手術(shù)，26例（23.01%）接受不全面分期手術(shù)，其余53例（46.90%）未行分期手術(shù)；61例（53.98%）接受術(shù)后化療，52例（46.02%）未接受術(shù)后化療；患者隨訪時(shí)間60～108個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（72.03±6.04）個(gè)月，其中15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13.27%，復(fù)發(fā)患者病理類(lèi)型均為交界性卵巢腫瘤。交界性卵巢腫瘤患者復(fù)發(fā)率為33.33%（15/45），其復(fù)發(fā)率高于其他病理類(lèi)型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。113例患者中，死亡4例，死亡率為3.54%，死亡患者病理類(lèi)型均為惡性生殖細(xì)胞腫瘤。手術(shù)情況對(duì)患者術(shù)后月經(jīng)情況無(wú)明顯影響，接受術(shù)后化療的患者，其月經(jīng)異常率有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后化療的61例患者中，33例患者共妊娠37次，其中1次稽留流產(chǎn)，1次早產(chǎn)；術(shù)后未化療的52例患者中，29例患者共妊娠32次，其中1次早產(chǎn)；患者子代均健康無(wú)畸形。患者月經(jīng)恢復(fù)后FSH、LH均較停經(jīng)期間降低，其E2較停經(jīng)期間升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：惡性卵巢腫瘤保留生育功能治療具有良好的安全性與遠(yuǎn)期療效，對(duì)患者妊娠及妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響，術(shù)后化療可能對(duì)患者卵巢功能存在一定影響，但該影響具有可逆性，患者月經(jīng)恢復(fù)后激素水平亦可有效恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 惡性卵巢腫瘤；保留生育功能；遠(yuǎn)期療效；妊娠

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.31 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）04-100-03

DOI：10.11876/mimt201704040

由于卵巢位置特殊且病變?cè)缙诎Y狀不明顯，故盡管惡性卵巢腫瘤的發(fā)病率不及其他生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，但其死亡率卻居女性生殖系統(tǒng)腫瘤首位[1]。子宮、附件切除聯(lián)合腹腔沖洗、化學(xué)治療是臨床治療惡性卵巢腫瘤的傳統(tǒng)方案，但該類(lèi)治療方案會(huì)造成患者生育功能完全喪失、生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，增加骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能障礙等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。隨著近年來(lái)惡性卵巢腫瘤發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，治療后生育功能及卵巢內(nèi)分泌功能的保留成為多數(shù)患者的迫切愿望[3]。本研究對(duì)113例患者進(jìn)行了回顧性分析，旨在明確保留生育功能治療惡性卵巢腫瘤的遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

自我院2009年4月—2011年4月收治的惡性卵巢腫瘤患者中進(jìn)行篩選。選取標(biāo)準(zhǔn)：1）參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診惡性卵巢腫瘤[4]；2）國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）惡性卵巢腫瘤臨床分期明確；3）接受保留生育功能治療；4）隨訪資料完整且隨訪時(shí)間≥5年。排除合并其他類(lèi)型惡性腫瘤患者。（共選取符合條件的患者113例，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 治療方案

113例患者均接受手術(shù)治療及輔助化療，手術(shù)治療：需保留子宮及至少一側(cè)卵巢，手術(shù)方案包括單側(cè)附件切除（UO）、UO+對(duì)側(cè)腫物切除（CC）、單側(cè)腫物剝除（UC）及雙側(cè)腫物剝除（UC），手術(shù)同期行腹腔沖洗液、對(duì)側(cè)卵巢活檢，大網(wǎng)膜切除，腹膜多點(diǎn)活檢，盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除等，粘液性腫瘤患者聯(lián)合闌尾切除[5]。化療包括順鉑腹腔化療以及TC、PE/VB方案靜脈化療[6]。

1.3 研究方法

采用電話(huà)隨訪、門(mén)診隨診、家庭訪視等形式，對(duì)患者實(shí)施跟蹤隨訪，隨訪截止日期為2016年6月。記錄患者術(shù)后妊娠及月經(jīng)情況。

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，滿(mǎn)足正態(tài)分布且方差齊性則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊，則采用校正t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者發(fā)病年齡18～42歲，平均（26.11±3.47）歲，其病理類(lèi)型及分期情況見(jiàn)表1。113例患者中，34例（30.09%）接受全面分期手術(shù)，26例（23.01%）接受不全面分期手術(shù)，其余53例（46.90%）未行分期手術(shù)。113例患者中，61例（53.98%）接受術(shù)后化療，其中卵巢上皮性癌10例、交界性卵巢腫瘤14例、惡性生殖細(xì)胞腫瘤26例、性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤11例，治療療程3～9療程，平均（5.01±0.95）療程。

2.1 復(fù)發(fā)及生存情況

隨訪時(shí)間60～108個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（72.03±6.04）個(gè)月，其中15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13.27%，復(fù)發(fā)患者病理類(lèi)型均為交界性卵巢腫瘤。交界性卵巢腫瘤患者復(fù)發(fā)率為33.33%（15/45），其復(fù)發(fā)率高于其他病理類(lèi)型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

113例患者中，死亡4例，死亡率為3.54%，死亡患者病理類(lèi)型均為惡性生殖細(xì)胞腫瘤。惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者死亡率為8.70%（4/46），與其他病理類(lèi)型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 術(shù)后月經(jīng)及妊娠

手術(shù)情況對(duì)患者術(shù)后月經(jīng)情況無(wú)明顯影響，接受術(shù)后化療的患者，其月經(jīng)異常率有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。月經(jīng)異?；颊咄＝?jīng)3～9個(gè)月，平均停經(jīng)時(shí)間（5.74±0.95）個(gè)月。術(shù)后化療的61例患者中，33例患者共妊娠37次，其中1次稽留流產(chǎn)，1次早產(chǎn)；術(shù)后未化療的52例患者中，29例患者共妊娠32次，其中1次早產(chǎn)；患者子代均健康無(wú)畸形。

2.3 術(shù)后激素水平變化

患者月經(jīng)恢復(fù)后FSH、LH均較停經(jīng)期間降低，其E2較停經(jīng)期間升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

據(jù)報(bào)道，年齡低于35歲且尚未完成生育的惡性卵巢腫瘤患者中，約有75%的患者具有生育愿望 [7]。但有學(xué)者認(rèn)為，實(shí)施保留生育功能的保守治療，雖然對(duì)患者近期預(yù)后無(wú)明顯影響，但具有較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床價(jià)值有待商榷[8]。

本研究113例患者均接受保留生育功能治療，其中約有半數(shù)接受術(shù)后輔助化療，結(jié)果表明，患者5年復(fù)發(fā)率為13.27%，與Lambertini等[9]報(bào)道接近，其死亡率為3.54%，說(shuō)明保留生育功能治療不會(huì)導(dǎo)致患者5年復(fù)發(fā)率的大幅升高，對(duì)其生存質(zhì)量的保證亦具有一定作用。與此同時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否進(jìn)行術(shù)后輔助化療，患者妊娠功能及子代健康均未受到明顯影響，僅卵巢生理功能出現(xiàn)了一定程度的損害，且治療后一段時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)至正常水平，其機(jī)制考慮為：卵巢組織對(duì)某些化療藥物十分敏感，化療藥物可增強(qiáng)神經(jīng)酰胺、鞘氨醇磷酸介導(dǎo)的卵母細(xì)胞凋亡，繼而導(dǎo)致卵泡減少、消失甚至卵巢組織纖維化等改變[10]。但Chevalier等[11]發(fā)現(xiàn)，化療藥物對(duì)始基卵泡等不可再生細(xì)胞損傷作用不明顯，且多數(shù)患者年齡較低，其卵巢內(nèi)始基卵泡數(shù)量較為豐富，故卵巢發(fā)生損傷后仍具有一定的自我修復(fù)能力。本研究患者月經(jīng)恢復(fù)后FSH、LH均較停經(jīng)期間降低，其E2較停經(jīng)期間升高，亦印證了上述結(jié)論。需要注意的是，盡管化療藥物對(duì)卵巢造成的損害是可逆的，仍應(yīng)注重化療藥物的選擇及合理治療方案的制定，盡可能避免化療藥物毒性疊加、降低腫瘤細(xì)胞耐藥性，從而根除腫瘤細(xì)胞、進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)arthmann等[12]指出，腹腔內(nèi)化療雖然可針對(duì)卵巢腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的生物特性，提升治療效果，但其導(dǎo)致化學(xué)性腹膜炎、繼發(fā)性感染、臟器損傷等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重考慮。 在生育狀況的觀察方面，可以發(fā)現(xiàn)，不同病理類(lèi)型及分期患者在接受保留生育功能治療后，均可獲得較高的妊娠率，且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷成熟，即便患者臨床分期較高，采取保留生育功能治療并盡量將腫瘤病灶切除干凈，并于患者月經(jīng)規(guī)律正常后盡快受孕，有望在保證其妊娠結(jié)局的前提下，為二次手術(shù)提供充裕的空間，亦可有效保證患者生存質(zhì)量[13-15]。然而，過(guò)往文獻(xiàn)多注重于妊娠結(jié)局的觀察，對(duì)整個(gè)妊娠過(guò)程的細(xì)節(jié)關(guān)注較少[16]，故總體而言，保留生育功能治療惡性卵巢腫瘤的妊娠率值得肯定，但亦應(yīng)注重生殖助孕技術(shù)的應(yīng)用，必要時(shí)采取卵泡冷凍保存、胚胎冷凍保存等措施，保證妊娠率。

與此同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，交界性卵巢腫瘤患者復(fù)發(fā)率為33.33%（15/45），其復(fù)發(fā)率高于其他病理類(lèi)型，考慮與交界性卵巢腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性較低有關(guān)，但多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為，由于交界性卵巢腫瘤生長(zhǎng)緩慢、轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后一般較好，故即便腫瘤復(fù)發(fā)，仍可再次行保留生育功能手術(shù)治療[17-18]。

綜上所述，惡性卵巢腫瘤保留生育功能治療是安全、可行的，對(duì)保證患者妊娠率具有積極意義，且不會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率、生存率顯著變化，但化療可能造成卵巢功能可逆性損害，應(yīng)謹(jǐn)慎制定化療方案。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Loren A W， Mangu P B， Beck L N， et al. Fertility preservation for patients with cancer： American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol， 2013， 31（19）： 2500-2510.

[2] 陳惠禎. 卵巢惡性腫瘤[M]. 湖北科學(xué)技術(shù)出版社， 2003.

[3] Solheim O， Tropé C G， Rokkones E， et al. Fertility and gonadal function after adjuvant therapy in women diagnosed with a malignant ovarian germ cell tumor （MOGCT） during the “cisplatin era”[J]. Gynecol Oncol， 2015， 136（2）： 224-229.

[4] 劉小媛， 張蔚， 黃玥， 等. 保留生育功能手術(shù)在晚期卵巢交界性腫瘤中可行性的meta分析[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展， 2015， 24（11）： 832-835.

[5] Salama M， Woodruff T K. New advances in ovarian autotransplantation to restore fertility in cancer patients[J]. Cancer Metastasis Rev， 2015， 34（4）： 807-822.

[6] Chung K， Donnez J， Ginsburg E， et al. Emergency IVF versus ovarian tissue cryopreservation： decision making in fertility preservation for female cancer patients[J]. Fertil Steril， 2013， 99（6）： 1534-1542.

[7] 韋任姬， 李力， 張潔清， 等. 影響卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保留生育功能手術(shù)患者預(yù)后的因素分析[J]. 腫瘤防治研究， 2014， 41（9）： 962-966.

[8] Anderson R A， Rosendahl M， Kelsey T W， et al. Pretreatment anti-Müllerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer[J]. Eur J Cancer， 2013， 49（16）： 3404-3411.

[9] Lambertini M， Ginsburg E S， Partridge A H. Update on fertility preservation in young women undergoing breast cancer and ovarian cancer therapy[J]. Curr Opin Obstet Gyn， 2015， 27（1）： 98-107.

[10] 汪麗. 卵巢上皮性癌化療新進(jìn)展[D]. 蘭州：蘭州大學(xué)， 2013.

[11] Chevalier N， Paris F， Fontana S， et al. Postpubertal Persistent Hyperestrogenemia in McCune-Albright Syndrome： Unilateral Oophorectomy Improved Fertility but Detected an Unexpected Borderline Epithelial Ovarian Tumor[J]. J Pediatr Adol Gynec， 2015， 28（6）： e169-e172.

[12] Farthmann J， Hasenburg A， Weil M， et al. Quality of life and sexual function in patients with borderline tumors of the ovary. A substudy of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie （AGO） study group ROBOT study[J]. Support Care Cancer， 2015， 23（1）： 117-123.

[13] Anderson R A， Mitchell R T， Kelsey T W， et al. Cancer treatment and gonadal function： experimental and established strategies for fertility preservation in children and young adults[J]. Lancet Diabetes Endo， 2015， 3（7）： 556-567.

[14] 孫璐， 李藝， 崔恒. 卵巢上皮性癌保留生育功能手術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2014， 49（8）： 9.

[15] 徐曉菲， 王輝， 張?chǎng)┛拢?等. 年輕卵巢惡性腫瘤患者139例臨床分析[J]. 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志， 2016， 17（1）： 18-20.

[16] Wong M， ONeill S， Walsh G， et al. Goserelin with chemotherapy to preserve ovarian function in pre-menopausal women with early breast cancer： menstruation and pregnancy outcomes[J]. Ann Oncol， 2013， 24（1）： 133-138.

[17] Wallace W H B， Smith A G， Kelsey T W， et al. Fertility preservation for girls and young women with cancer： population-based validation of criteria for ovarian tissue cryopreservation[J]. Lancet Oncol， 2014， 15（10）： 1129-1136.

[18] Turner N H， Partridge A， Sanna G， et al. Utility of gonadotropin-releasing hormone agonists for fertility preservation in young breast cancer patients： the benefit remains uncertain[J]. Ann Oncol， 2013， 24（9）： 2224-2235.

第一作者：龍起玨，在讀碩士，主治醫(yī)師，研究方向：婦科臨床，Email：1838623666@qq.com。