復(fù)方野菊花降壓顆粒提取工藝及制劑工藝研究

齊芳芳顏美秋魯文杰唐靜月戴明珠呂圭源,陳素紅,3

1.溫州醫(yī)科大學(xué) 浙江，溫州 325035 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 3.浙江工業(yè)大學(xué)

復(fù)方野菊花降壓顆粒提取工藝及制劑工藝研究

齊芳芳1顏美秋2魯文杰1唐靜月1戴明珠1呂圭源1,2陳素紅1,3

1.溫州醫(yī)科大學(xué) 浙江，溫州 325035 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 3.浙江工業(yè)大學(xué)

[目的]優(yōu)選復(fù)方野菊花降壓顆粒提取工藝和制劑工藝。[方法]以總多糖、總黃酮和浸膏收率為綜合指標(biāo)，采用多指標(biāo)正交試驗(yàn)法，得出復(fù)方野菊花降壓顆粒的最佳提取工藝。以成型率、吸濕率和溶化率的綜合評分為評價指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)優(yōu)選制劑工藝。[結(jié)果]藥液比(P＜0.01)和提取次數(shù)(P＜0.05)對提取得率有顯著影響，提取時間對提取得率的影響不顯著；復(fù)方野菊花降壓顆粒最優(yōu)提取工藝為藥液比1：15，提取3次，每次加熱回流提取1.5h；制劑工藝采用濕法制粒，以95%乙醇作潤濕劑，干浸膏粉與糊精的配比為1：0.5，矯味劑用量為干浸膏粉的1.0%。[結(jié)論]按照合適的工藝參數(shù)，可以最大限度地提取復(fù)方野菊花中的主要成分，表明該顆粒的提取和制劑工藝合理可行，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

復(fù)方野菊花降壓顆粒；提取工藝；制劑工藝；正交試驗(yàn)；總多糖；總黃酮

復(fù)方野菊花由野菊花和黃芪等中藥組成，野菊花性微寒，味苦、辛，具有清熱解毒、平肝功效，是常用的降壓中藥[1]；黃芪性微溫，味甘，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表等功效，具有降壓作用[1]。前期實(shí)驗(yàn)對初步藥效研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方野菊花水提物對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)具有良好的降壓效果。現(xiàn)代研究表明，野菊花總黃酮能擴(kuò)張外周血管[2]，降低SHR的收縮壓和舒張壓，其降壓的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為黃酮類化合物[3]；而黃芪多糖可舒張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]，可能為黃芪降壓的主要有效成分。故本文擬通過以總多糖、總黃酮為考察指標(biāo)對復(fù)方野菊花提取工藝進(jìn)行多指標(biāo)綜合優(yōu)化，并對顆粒劑制備工藝進(jìn)行研究，為后期進(jìn)一步開發(fā)成輔助降血壓功能的保健食品及藥品提供基礎(chǔ)。

1 儀器、藥材與試劑

Mili-QAcademic超純水儀（美國Millipore公司）；AR2130 OHAUS電子天平（美國奧豪斯，萬分之一）；AG135 METTLER ToleDo電子天平（瑞士梅特勒，十萬分之一）；美國Lambda45紫外分光光度計(Perkin-Elmer)；LXJ-IIB低速大容量多管離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)；KQ500DE型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。野菊花（150401，安徽）；黃芪（生）（150402，甘肅）；甲醇、乙腈色譜純；D-無水葡萄糖（110833-200904，中國藥品生物制品檢定所）；蘆丁（100080-200707，中國藥品生物制品檢定所）。其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取工藝的優(yōu)化設(shè)計 本文設(shè)計在粉碎度相同的條件下，考慮水料比(A)、煎煮次數(shù)(B)、煎煮時間(C)為因素，選擇L9(34)正交試驗(yàn)表，采用總多糖、總黃酮和干浸膏收率的綜合評分為考察指標(biāo)，優(yōu)選復(fù)方野菊花最佳提取工藝。因素水平見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)因素水平表Tab.1 The factor and level of experiment

2.2 紫外-可見分光光度法測定復(fù)方野菊花供試品溶液中多糖含量

2.2.1 葡萄糖對照品溶液的制備 取干燥至恒重的葡萄糖粉末，精密稱定，加水溶解后，定容至刻度，搖勻即得葡萄糖對照品溶液（0.1mg·mL-1）。

2.2.2 供試品溶液的制備 稱取復(fù)方野菊花中各味藥材共24g，加入15倍水回流提取1.5h，提取3次，濾過，合并提取液，提取完成后將藥液經(jīng)過減壓濃縮，定容到200mL。精密量取2mL，置15mL離心管中，精密加入80%乙醇10mL，搖勻，冷藏1h，取出，離心（4000r/min）20min，棄去上清液（必要時濾過）。沉淀加熱水溶解，轉(zhuǎn)移至50mL量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，即得。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取標(biāo)準(zhǔn)溶液0.4mL、0.6mL、1.0mL、1.2mL、1.4mL共6份，分別置于具塞試管中，加蒸餾水至2mL，再加5%苯酚溶液1.0mL，搖勻，迅速加濃硫酸5mL，迅速搖勻，放置5min；置沸水浴加熱20min，取出，冰水浴中冷卻10min，迅速冷卻至室溫。另取2mL蒸餾水做同上平行操作，作為空白對照。用可見-紫外分光光度計在波長為200～700nm處掃描，在488nm處有最大吸收峰，見圖1。故于488nm波長處測定吸收度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為：Y＝0.05X-0.0559（R2＝0.9993）[其中Y為吸光度，X為葡萄糖濃度（μg·mL-1）]。

圖1 葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)品溶液波長掃描圖Fig.1 The spectrum of glucose standards solution

2.2.4 含量測定 稱取復(fù)方野菊花中各味藥材，依照正交試驗(yàn)設(shè)計因素水平表進(jìn)行試驗(yàn)。加入水回流提取，濾過，合并提取液，提取完成后將每份藥液經(jīng)過減壓濃縮，定容到200mL。精密量取2mL，置15mL離心管中，精密加入80%乙醇10mL，搖勻，冷藏1h，取出，離心（4000r/min）20min，棄去上清液（必要時濾過）。沉淀加熱水溶解，轉(zhuǎn)移至50mL量瓶中，放冷，加水至刻度，搖勻，即得。吸取供試品溶液0.5mL，按“2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項下自“加蒸餾水至2.0mL”依次操作，測定吸收度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出藥材中粗多糖的量。見表2。

2.2.5 精密度測定 精密吸取對照品溶液0.8mL，置于10mL試管中，其余按“標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項下自“加蒸餾水至2.0mL”依次操作，測定吸收度，平行測定6次。RSD為0.08%，表明實(shí)驗(yàn)精密度良好。

2.2.6 穩(wěn)定性測定 精密吸取供試品溶液1mL，置于10mL試管中，按“標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項下自“加蒸餾水至2.0mL”依次操作，分別于0、10、20、30、40、50、60min后測定吸光度。RSD為1.32%，表明顯色后樣品在60min內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.7 重現(xiàn)性測定 同份樣品平行處理5份，按“標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項下自“加蒸餾水至2.0mL”依次操作，測定吸收度。RSD為2.77%，說明本方法重現(xiàn)性良好。

2.2.8 加樣回收率 精密量取已知多糖含量的供試品溶液10mL，分別精密加入葡萄糖對照品溶液4.5mL，精密移取1mL置10mL試管中，平行處理6份，按“標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項下自“加蒸餾水至2.0mL”依次操作，測定吸收度?；厥章?%)=（實(shí)驗(yàn)測值-樣品所含被測成分量）/加入純品量×100%。平均回收率為104.79%，RSD為2.37%。

2.3 采用紫外-可見分光光度法測定復(fù)方野菊花供試品中總黃酮含量

2.3.1 蘆丁對照品溶液的配制 取干燥至恒重的蘆丁對照品，精密稱定，加70%乙醇溶解后，定容至刻度，搖勻即得蘆丁對照品溶液（0.2mg·mL-1）。

2.3.2 供試品溶液的配制 稱取復(fù)方野菊花中各味藥材共24g，加入15倍水回流提取1.5h，提取3次，濾過，合并提取液，提取完成后將藥液經(jīng)過減壓濃縮，定容到200mL。分別稀釋5倍后作為供試品溶液。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取蘆丁對照品溶液0mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL、3.0mL、3.5mL、4.0mL共7份，分別置于具塞試管中，加5%亞硝酸鈉溶液0.4mL，搖勻后放置6min，加10%硝酸鋁溶液0.4mL搖勻，放置6min，加4%氫氧化鈉溶液4mL，振搖，加70%乙醇至10mL，搖勻后放置15min，即得。用可見-紫外分光光度計在波長為200～700nm處掃描，兩者均在500nm處有最大吸收峰，見圖2。故于500nm波長處測定吸收度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為：Y＝0.0129X-0.0592（R2＝0.9992）[其中Y為吸光度，X為蘆丁濃度（μg·mL-1）]。

圖2 蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品溶液波長掃描圖Fig.2 The spectrum of Rutin standard solution

2.3.4 含量測定 稱取藥材，依照正交試驗(yàn)設(shè)計因素水平表進(jìn)行試驗(yàn)。加入水回流提取，濾過，合并提取液，提取完成后將每份藥液經(jīng)過減壓濃縮，定容到200mL。分別稀釋5倍后作為供試品溶液。精密吸取樣品液1mL，按“2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”操作，測定吸收度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出藥材中黃酮的量。見表2。

2.3.5 精密度測定 精密吸取蘆丁對照品溶液2mL，置于10mL試管中，其余操作按標(biāo)準(zhǔn)曲線制備操作，測定吸光度，平行測定6次。結(jié)果表明，RSD為0.088%，表明實(shí)驗(yàn)精密度良好。

2.3.6 穩(wěn)定性測定 精密吸取供試品溶液1mL，置于10mL試管中，其余操作按“2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”操作，分別于0、10、20、30min后測定吸光度。RSD為0.60%，表明實(shí)驗(yàn)在30min內(nèi)測定穩(wěn)定。

2.3.7 重現(xiàn)性測定 同份樣品平行處理6份，其余操作按“2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”操作，測定吸光度。RSD 為2.16%，說明本方法重現(xiàn)性良好。

2.3.8 加樣回收率 精密量取已知黃酮含量的供試品溶液4mL，精密加入蘆丁對照品溶液5mL，精密移取1mL置10mL試管中，平行處理5份，按“2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”操作，測定吸光度。平均回收率為103.74%，RSD為2.82%。

2.4 干浸膏收率測定 精密吸取定容后供試品溶液10mL，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3h，置干燥器中冷卻30min，迅速稱定重量，計算干浸膏收率，以藥材干重計。干浸膏得率=[（M2-M1）×V]/K×10×100%。其中M1為干燥至恒重的蒸發(fā)皿重量，M2為干浸膏與蒸發(fā)皿總重量，V為正交試驗(yàn)各樣品溶液定容體積，K為投料藥材重量。見表2。

2.5 正交試驗(yàn)結(jié)果 按照L9（34）正交設(shè)計表的條件進(jìn)行試驗(yàn)，分別測定總多糖、總黃酮的含量和浸膏得率。采用信息熵權(quán)重分析法[5]確定多糖含量（X）（%）、總黃酮含量（Y）（%）和浸膏得率（Z）（%）的權(quán)重系數(shù)分別為0.5904，0.261，0.1486。根據(jù)各指標(biāo)的權(quán)重，計算多屬性綜合評價指標(biāo)，對正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。綜合評分=0.5904X/5.0487+0.261Y/2.2762+ 0.1486Z/35.71。見表2、表3。

表2 水提工藝正交試驗(yàn)設(shè)計表及結(jié)果Tab.2 Design and result of orthogonal test for water extraction

表3 有效成分提取量方差分析表Tab.3 Variance analysis of the content

直觀分析表明，以綜合評分為標(biāo)準(zhǔn)，在所選因素水平范圍內(nèi)，各因素作用主次順序?yàn)?B＞A＞C。方差分析表明，A（水料比）和B（煎煮次數(shù)）為主要影響因素，具有顯著性（P＜0.05），最終確定最佳提取工藝為A2B3C3，即水料比為1:15，煎煮次數(shù)為3次，每次為1.5h。

2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 按確定的提取工藝進(jìn)行平行5次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。測得總多糖含量為4.93%，總黃酮含量為2.05%，干浸膏收率為34.50%；RSD分別為2.57%、2.08%、2.77%。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該優(yōu)選工藝穩(wěn)定、可靠。

2.7 復(fù)方野菊花降壓顆粒制備工藝考察

2.7.1 顆粒的制備 將干浸膏粉過80目篩，分別和不同輔料按1：1比例混勻并研細(xì)，加入潤濕劑制軟材，使用18目篩制粒，55℃烘干通風(fēng)干燥1h，過18目篩整粒，即得。

2.7.2 輔料的篩選 選擇可溶性淀粉、糊精和微晶纖維素這三種輔料，以制得顆粒的成型率、吸濕率和溶化率為評價指標(biāo)，設(shè)定總分為100分，溶解性、成型率各占25分，吸濕性占50分，進(jìn)行綜合評分，篩選最優(yōu)的輔料。

2.7.3 成型率的測定 將制備得到的顆粒稱重后，依次通過一號篩和五號篩，收集能通過一號篩而不能通過五號篩的顆粒并稱重，計算制得顆粒的成型率。成型率=（過篩后能通過一號篩而不能通過五號篩的顆?？傊亓?過篩前顆粒重量）×100%。成型率分值=（成型率值/最大成型率值）×25。

2.7.4 吸濕百分率的測定 取2.7.2中制得的已干燥至恒重的三種顆粒，置于扁形稱量瓶中（顆粒的平鋪厚度約為2mm），精密稱定，將其放入底部盛有NaCl過飽和溶液的干燥器中（干燥器已提前放置于25℃的恒溫培養(yǎng)箱中恒溫24h，此時其內(nèi)部的相對濕度為75%）并于25℃保存，24h后稱定，計算顆粒的吸濕百分率，以吸濕率0%為50分，對各處方進(jìn)行扣分，計算各處方分值。吸濕百分率=（顆粒吸濕后的重量-顆粒重量）/顆粒重量×100%。

2.7.5 溶化率的測定 精密稱量顆粒0.5g加入干燥至恒重的15mL離心管中，精密加入沸水10mL，攪拌振蕩5min，5000r/min離心10min，棄去上清液，在80℃將殘渣烘干至恒重，精密稱定，計算溶化率。溶化率=溶化顆粒重/總顆粒重×100%。

2.7.6 綜合評價 對各處方成型率、吸濕百分率、溶化率三個指標(biāo)的得分加和匯總進(jìn)行綜合評價，結(jié)果見表4。由綜合評分結(jié)果可知，干浸膏粉與糊精混勻后制得顆粒的的分值最高，故選擇糊精作為輔料。

表4 各處方成型率、吸濕百分率、溶化率綜合評價Tab.4 The comprehensive evaluation of forming rate,moisture rate and melting rate of all prescriptions

2.7.7 輔料用量的考察 通過單因素試驗(yàn)，對藥粉與糊精以不同配比所制得顆粒的成型率、吸濕率和溶化率（24h）進(jìn)行考察，確定最優(yōu)的藥輔比。見表5。

表5 輔料用量考察Tab.5 Study on the excipient dosage

從上表中結(jié)果可知，當(dāng)藥粉與糊精的比例在1： 0.25無法制粒，其他配比所制顆粒的成型率、吸濕率和溶化率的結(jié)果均較好，考慮每日用量不宜過大，故選擇藥粉與加入的糊精用量比為1：0.5。

2.7.8 潤濕劑的篩選 分別對不同濃度乙醇的制粒情況進(jìn)行考察，結(jié)果見表6。從制粒情況、顆粒性狀以及成型率這三個方面綜合考慮，宜選用95%的乙醇作為潤濕劑來進(jìn)行制粒。

2.7.9 矯味劑的篩選 阿斯巴甜的用量分別為干浸膏粉的0.5%、1.0%、1.5%、2.0%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)加入阿斯巴甜1.0%時已能起到較好的矯味作用。

3 討論

3.1 提取工藝評價指標(biāo)的確定 復(fù)方野菊花以野菊花、黃芪為主藥，功能清瀉肝火，用于防治高血壓。文獻(xiàn)報道野菊花總黃酮能擴(kuò)張通過皮下注射丙酸睪酮建立的高血壓模型大鼠的外周血管[2]，能顯著降低SHR的收縮壓和舒張壓[3]；黃芪多糖可升高NO含量和降低ET含量對高血壓病患者血清導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[4]；提示野菊花總黃酮、黃芪多糖是其降壓的主要成分。

表6 乙醇濃度的考察Tab.6 Study on the ethanol concentration

中藥傳統(tǒng)最常用的提取方法是水煎煮法。復(fù)方野菊花降壓的主要成分為多糖和黃酮類化合物，水是一種強(qiáng)的極性溶劑，多糖和天然黃酮苷類是親水性成分，易溶于水。結(jié)合實(shí)驗(yàn)前期初步藥效研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方野菊花水提物對SHR具有良好的降壓效果，故本實(shí)驗(yàn)擬采用總多糖和總黃酮為指標(biāo)優(yōu)選其水提工藝，充分提取其有效成分，確保其降壓效果。

本實(shí)驗(yàn)根據(jù)各藥所含主要活性成分的理化性質(zhì)，篩選符合工藝實(shí)際的多個指標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，較用某種單一成分的含量進(jìn)行提取工藝控制更為科學(xué)合理[6]。采用多指標(biāo)信息熵權(quán)重分析法，結(jié)合正交設(shè)計優(yōu)化制備工藝，兼顧了評價指標(biāo)的全面性及各指標(biāo)間的差異性，使確定的提取工藝參數(shù)更客觀、合理。

3.2 制粒工藝及輔料的選擇 顆粒劑一般采用濕法制粒、干法制粒和噴霧制粒等方法。濕法制粒的產(chǎn)物具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用最為廣泛。干浸膏本身吸濕性較強(qiáng)，粘度較大，制粒較困難，需加入輔料來改善其吸濕率和成型率。本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒進(jìn)行顆粒劑的制備工藝。結(jié)合文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇可溶性淀粉、糊精和微晶纖維素這三種輔料，以制得顆粒的成型率、吸濕率和溶化率為評價指標(biāo)，進(jìn)行綜合評分，結(jié)果表明糊精吸濕性小，溶化率高，成型率好，故選取糊精為輔料。最佳制劑工藝為將干浸膏粉和糊精按1：0.5比例混勻并研細(xì)，加入95%乙醇制軟材，使用18目篩制粒，55℃烘干通風(fēng)干燥1h，過18目篩整粒，即得。參考文獻(xiàn)

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Optimization of the Extraction Technology and Preparation Process of Flos Chrysanthemi Indicigranules for Antihypertension

QI Fangfang1,YAN Meiqiu2,LU Wenjie1,et al 1.Wenzhou Medical College,Zhejiang(325035),China;2.Zhejiang Chinese Medical University

[Objective]To optimize extraction technology and preparation process of Compound Flos Chrysanthemi Indici granuls.[Method]L9(34)orthogonal test was adopted to achieve the best extraction technology of Compound Flos Chrysanthemi Indici granules with the content of polysaccharides,flavonoids and extract yield as the index.Furthermore granulating conditions were studied and optimizd with the indexes of the molding rate,the water absorption rate and the melting rate.[Result]The liquid ratio(P＜0.01)and the extraction times(P＜0.01)had a significant effect on the extraction yield,the extraction time had little effect on the extraction yield.The optimized extraction technology was to extract 3 times for 1.5h each times with 15 fold water;preparation process as follows:extraction powder:adjuvant was mixed with the portion of 1:0.5 with 95%alcohol as wetting agent and 1.0%sweeting agent was added.[Conclusion] According to the process parameters,the main components of Compound Flos Chrysanthemi can be fully extracted,it shows the extraction technology and granulation process are reasonable and feasible,this research can provide the basis for industrial production.

Compound Flos Chrysanthemi Indici granules;extraction technology;preparation process;orthogonal test;polysaccharides;flavonoids

R282.71

A

1005-5509（2017）04-0323-06

10.16466/j.issn1005-5509.2017.04.017

2016-11-17）

國家重大新藥創(chuàng)制專項(2011ZX09102-011-07)；浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項目(浙衛(wèi)[2010]190 號)；浙江省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(2012E10002)

Fund projects:National major new drug creation special(2011ZX09102-011-07);Zhejiang Province high-level health innovation talent training project(Zhejiang Wei[2010]190);The Key Laboratory of Zhejiang Province(2012E10002)

陳素紅，E-mail:chensuhong@aliyun.com