IDH1/2基因突變誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡變的研究現(xiàn)狀

李卓先，袁玉林

(1.咸寧市中心醫(yī)院外科，湖北咸寧437100;2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室)

低級別膠質(zhì)瘤患者通過目前的醫(yī)療手段可以明顯延長生存期，甚至達(dá)到“治愈”的效果，但絕大多數(shù)仍擺脫不了瘤細(xì)胞向更高惡性度發(fā)展的噩運(yùn)。有些患者甚至沒有低度惡性的前驅(qū)病灶即迅速惡化為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。這些都說明，人類還沒有從根本上認(rèn)識腫瘤在發(fā)生以及向惡性發(fā)展的過程中，瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的分子事件以及這些事件之后的“連鎖反應(yīng)”給細(xì)胞的生物學(xué)特性所造成的后果。我們就最近新發(fā)現(xiàn)的異檸檬酸脫氫酶(IDH1/IDH2)基因在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，以及該機(jī)制在瘤細(xì)胞惡變過程中是否起主要作用，作一綜述。

1 分子生物學(xué)

IDH1/IDH2突變型的發(fā)現(xiàn)給腦膠質(zhì)瘤的研究注入了新的活力。位于染色體2q33的IDH1編碼異檸檬酸脫氫酶1，可以將異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸，進(jìn)而生成NADPH，參與氧化還原反應(yīng)。人類基因組編碼的五種異檸檬酸脫氫酶(IDH1-5)中，至少有3種位于線粒體，IDH1則位于胞漿和過氧化物酶體中。目前認(rèn)為它通過產(chǎn)生NADPH對控制氧化性損害的細(xì)胞機(jī)制起著重要作用。

John Hopkins大學(xué)的 Parsons DW 博士等［1］對20661個蛋白編碼基因進(jìn)行測序，用高密度寡核苷酸微陣列來確定擴(kuò)增片斷與缺失片斷的存在，并用新一代測序技術(shù)對22個膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)了許多不為人知的突變基因。其中IDH1活性位點(diǎn)的頻繁突變引起了極大的重視。在22個樣本中有5個發(fā)生了體細(xì)胞突變，并且都是雜合性點(diǎn)突變，即IDH1拷貝中395位置上由鳥嘌呤(G)變?yōu)橄汆堰?A)，即(G395A)，基因突變導(dǎo)致該蛋白第132個氨基酸殘基由組氨酸(H)取代了精氨酸(R)(R132H)。在他們之前對大腸癌的研究中，有1例在相同的密碼子上出現(xiàn)了相鄰核苷酸的改變，結(jié)果導(dǎo)致R132C 型氨基酸改變［2］。

2 國際研究現(xiàn)狀

目前，國際上多家醫(yī)學(xué)研究中心已對人腦膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的IDH1和/或IDH2突變進(jìn)行了核實性研究［3］。Sonoda Y等［4］對125例日本膠質(zhì)瘤患者的IDH1和IDH2突變進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示IDH1或IDH2突變對多種類型膠質(zhì)瘤的早期進(jìn)展起重要作用，并很可能產(chǎn)生于一種相同的神經(jīng)膠質(zhì)前體細(xì)胞。Ichimura K等［5］在大規(guī)模腫瘤樣本的分析中也發(fā)現(xiàn)，在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，IDH1和/或IDH2的突變連同TP53突變和1p/9q缺失是頻繁且早期的分子事件。Takuya Watanabe等［6］的研究也支持此觀點(diǎn)。

3 未來研究展望

那么，IDH1和/或IDH2突變與腫瘤的發(fā)生以及向惡性進(jìn)展的“驅(qū)動者”是何關(guān)系呢?很早以前就有文獻(xiàn)報道稱［7］，腫瘤細(xì)胞在無論是否有氧的情況下，都可以利用大量的葡萄糖。那么，IDH1和/或IDH2突變在通過對所編碼酶活性的影響繼而影響細(xì)胞內(nèi)的能量鏈條的效應(yīng)是否啟動了腫瘤的發(fā)生或惡變，有待進(jìn)一步研究。

Duke大學(xué)的 Hai Yan博士和John Hopkins大學(xué)的Williams Parsons博士等［8］在研究大規(guī)模膠質(zhì)瘤樣品的IDH1R132和IDH2R172突變同時，對其基因突變后所表達(dá)的酶活性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示 IDH1R132H和IDH2R172G、R172K、R172M 4種最常見的突變都降低了該酶的活性。這使得從以前對大量基因測序這種描述性的研究分析進(jìn)入了主動干預(yù)這一新階段。但只有酶活性的改變這一結(jié)果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能說明問題。比如，腫瘤細(xì)胞的快速生長必將要消耗大量能量，而IDH突變導(dǎo)致的酶活性降低會影響有氧糖酵解和氧化還原反應(yīng)，使該過程產(chǎn)生的ATP減少。那么，這又與IDH1和/或IDH2突變是膠質(zhì)瘤起源的說法相矛盾［9］。這其中細(xì)胞內(nèi)必定還有許多其他復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，有待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

［1］Parsons DW，Jones S，Zhang X，et al.An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme［J］.Science，2008，321(5897):1807

［2］Forrest WF，Cavet G.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers［J］.Science，2007，317(5844):1500

［3］Balss J，Meyer J，Mueller W，et al.Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors［J］.Acta Neuropathol，2008，116(6):597

［4］Sonoda Y，Kumabe T，Nakamura T，et al.Analysis of IDH1 and IDH2 mutations in Japanese glioma patients［J］.Cancer Sci，2009，100(10):1996

［5］Ichimura K，Pearson DM，Kocialkowski S，et al.IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas［J］.Neuro-Oncology，2009，11(4):341

［6］Watanabe T，Nobusawa S，Kleihues P，et al.IDH1 Mutations Are Early Events in the Development of Astrocytomas and Oligodendrogliomas［J］.Am J Pathol，2009，174(4):1149

［7］Warburg O，Wind F，Negelein E.The metabolism of tumors in the body［J］.J Gen Physiol，1927，8(6):519

［8］Hai Yan，Williams Parsons.IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas［J］.N Engl J Med，2009，360:765

［9］Yan H，Bigner DD，Velculescu V，et al.Mutant metabolic enzymes are at the origin of gliomas［J］.Cancer Res，2009，69(24):9157