36例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床、內(nèi)鏡和病理分析

王春賽爾，徐天銘，李景南，楊愛明，錢家鳴，吳 晰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

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·論 著·

36例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床、內(nèi)鏡和病理分析

王春賽爾，徐天銘，李景南，楊愛明，錢家鳴，吳 晰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

目的 探討胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GNENs)的臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。方法 收集2005年10月至2015年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治的36例GNENs，對其人口學(xué)特征、主要臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理特征及治療情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 36例患者平均年齡(55.8±11.1)歲，男女比例0.89∶1。臨床表現(xiàn)多種多樣，腹痛的發(fā)生率高達(dá)42.9%。63.9%的病變分布于胃體部。內(nèi)鏡下病變可表現(xiàn)為息肉樣隆起、潰瘍性病變、黏膜凹陷。以息肉樣隆起最為多見，其中73.9%為單發(fā)病變，平均直徑小于10 mm。病理分級包括G1～G3級，以G1級居多(55.6%)。65.2%于胃體行活檢的患者病理證實存在胃體黏膜萎縮或腸化。治療方案主要包括內(nèi)鏡和手術(shù)根治。結(jié)論 GNENs缺乏特異性臨床表現(xiàn)，病變以胃體分布居多，在內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為息肉樣隆起。對于合并萎縮性胃炎，尤其胃體萎縮的息肉樣病變，應(yīng)警惕GNENs的可能性。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；臨床表現(xiàn)；內(nèi)鏡；病理

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：211-214

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasms，GNENs)是一種罕見的腫瘤，約占所有胃腸道腫瘤的8.7%，每年發(fā)病率約為0.3/100 000[1- 2]。然而在過去的50年里，隨著人們對該病認(rèn)識的逐漸深入以及內(nèi)鏡技術(shù)的廣泛開展，GNENs在大多數(shù)國家的發(fā)病率都明顯增加[3]。鑒于針對國人的GNENs研究數(shù)據(jù)較少，國內(nèi)仍有很多醫(yī)師對該病的警惕性不高。本研究回顧性分析2005年10月至2015年10月北京協(xié)和醫(yī)院收治的36例GNENs患者的臨床資料，分析其臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特點、病理特征及治療情況，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

對象和方法

對象 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)2005年10月至2015年10月于我院診治。(2)所有患者均于我院行胃鏡檢查。(3)胃黏膜組織活檢經(jīng)我院病理科確診胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)內(nèi)鏡圖像欠清晰或缺失者。(2)病理診斷或報告信息不完整者。

觀察指標(biāo) (1)一般資料：患者性別、年齡等;(2)臨床癥狀;(3)內(nèi)鏡下表現(xiàn)：包括病變部位、形態(tài)、大小以及伴發(fā)黏膜內(nèi)鏡下萎縮征象;(4)病理特征：腫瘤病理分級及免疫組織化學(xué)標(biāo)記物;(5)治療情況：藥物治療、內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，免疫組織化學(xué)染色監(jiān)測GNENs標(biāo)記物，包括突觸素、嗜鉻粒蛋白A。通過Ki- 67陽性指數(shù)對GNENs進(jìn)行分級(G1級 Ki- 67陽性指數(shù)≤2%，G2級 3%～20%，G3級>20%)。G1、G2級GNENs定義為胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，G3級GNENs定義為胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌[2]。

結(jié) 果

一般資料 納入GNENs患者共36例，年齡35～75歲，平均年齡(55.8±11.1)歲。其中男性17例(47.2%)、女性19例(52.8%)，男女比例0.89∶1。共有32例詳細(xì)記錄了患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)及確診時間。確診周期最短12 d，最長10年，平均確診時間15個月，中位確診時間4.5個月。

臨床表現(xiàn) 36例患者中35例詳細(xì)記錄其臨床表現(xiàn)：包括腹痛15例(42.9%)，反酸、燒心8例(22.9%)，腹脹6例(17.1%)，呃逆、噯氣5例(14.3%)，腹瀉5例(14.3%)，上腹不適4例(11.4%)，惡心、嘔吐3例(8.6%)，嘔血3例(8.6%)，黑便3例(8.6%)，進(jìn)食哽咽2例(5.7%)，胸骨后疼痛1例(2.9%)，頭面潮紅1例(2.9%)，無癥狀的意外發(fā)現(xiàn)者3例(8.6%)。

內(nèi)鏡下表現(xiàn) 病變可以發(fā)生于胃內(nèi)的各個部位，其中胃體部23例(63.9%)、賁門部6例(16.7%)、胃底部3例(8.3%)、胃竇部2例(5.6%)、胃角部1例(2.8%)、幽門部1例(2.8%)。

內(nèi)鏡下表現(xiàn)為息肉樣隆起23例(63.9%，G1級16例、G2級5例、G3級2例)，潰瘍性病變8例(22.2%，G3級)，多發(fā)結(jié)節(jié)樣隆起3例(8.3%)，黏膜凹陷1例(2.8%)，黏膜不平、片狀糜爛1例(2.8%)。病變在內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的扁平或亞蒂性隆起(圖1)，表面黏膜可以充血或黏膜光整，與周圍黏膜相似，部分呈潰瘍性改變或潰瘍性腫物。23例息肉樣隆起的病例中有17例病變局限于黏膜層(73.9%)，4例起源于黏膜下層(17.4%)，2例累及黏膜及黏膜下層(8.7%)。超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)為局限中等回聲或中低回聲病變。

23例息肉樣隆起性病變中單發(fā)病變17例(73.9%)、多發(fā)病變6例；腫瘤大小0.2～3.0 cm，平均直徑0.7 cm。

圖 1 多發(fā)扁平或亞蒂性隆起

Fig 1 Multiple flat or lati protuberance

8例潰瘍性病變均為單發(fā)病變，腫瘤大小2.5～8 cm，平均直徑5.3 cm。3例多發(fā)結(jié)節(jié)樣隆起性病變大小0.3～0.4 cm，平均直徑0.4 cm。

病理特征 36例GNENs患者中，G1級20例(55.6%)、G2級5例(13.9%)、G3級11例(30.6%)。嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)陽性35例(97.2%)，突觸素陽性34例(94.4%)。

萎縮及腸化情況 12例(35.3%)患者符合內(nèi)鏡下萎縮性胃炎診斷，即具有黏膜變薄、以白為主、黏膜下血管透見等征象。其中G1級9例、G2級1例、G3級2例。18例患者病理活檢提示具有固有腺體減少或腸化(胃體15例、胃竇2例、賁門1例；腺體萎縮5例、輕度腸化9例、中度腸化2例、重度腸化2例)，其中G1級14例、G2級2例、G3級2例。23例患者進(jìn)行胃體黏膜活檢，15例(65.2%)出現(xiàn)固有腺體減少或腸化，其中腺體萎縮4例、輕度腸化8例、中度腸化1例、重度腸化2例。

治療及隨訪情況 22例在我院接受治療，其中8例患者接受內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(36.4%，G1級6例、G2級2例)，腫瘤均得到完整切除，術(shù)后未行輔助化療。12例行手術(shù)治療(54.5%，G1級2例、G2級1例、G3級9例)，其中4例G3級進(jìn)行術(shù)后化療。1例行單純化療(G3級)，1例予注射用醋酸奧曲肽微球治療(G1級)。22例患者中5例失訪，17例隨訪時間4～91個月，中位隨訪時間17個月。

討 論

GNENs臨床分型可分為3種類型，其中1型GNENs最為常見，占70%～80%[4]。文獻(xiàn)報道胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總體發(fā)病率男性略高于女性(5.35∶4.76)[5]。但在過去的40年，女性GNENs的比例逐漸升高[4]，可能是由于內(nèi)鏡下偶然發(fā)現(xiàn)的1型GNENs增多，而1型GNENs又以女性多見[6]。本研究女性患者略多于男性，盡管樣本量較小，但亦間接反映出性別分布特征。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于各個年齡段，但多集中于50歲之后[2]。本研究患者平均年齡為(55.8±11.1)歲，與文獻(xiàn)報道一致。GNENs臨床表現(xiàn)多種多樣，但均無特異性。本研究患者臨床表現(xiàn)包括腹痛、酸相關(guān)癥狀、腹脹、惡心嘔吐、消化道出血等，其中腹痛的發(fā)生率最高，與文獻(xiàn)[7]報道相符。

1型GNENs病變內(nèi)鏡下多為局限于黏膜層的息肉樣隆起或起源于黏膜下層的光滑球形病變，病變通常多發(fā)，直徑<10 mm[8]。本研究提示GNENs病變可分布于自賁門至幽門的胃腔內(nèi)各部位，其中以胃體部最多見。內(nèi)鏡下腫瘤大體表現(xiàn)可分為息肉樣或多發(fā)結(jié)節(jié)樣隆起、潰瘍性病變、黏膜凹陷、不平等，其中以息肉樣隆起最為多見。息肉樣隆起性病變中以單發(fā)病變居多，且多局限于黏膜層，平均直徑<10 mm。23例息肉樣隆起性病變中21例證實為G1級或G2級，提示息肉樣病變的GNENs惡性程度較低。8例潰瘍性病變范圍較廣，平均直徑53 mm，最終病理證實均為G3級腫瘤，提示表現(xiàn)為潰瘍性病變的GNENs惡性程度較高。鑒于日常臨床工作中內(nèi)鏡醫(yī)師對于大部分內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的胃體息肉樣病變多認(rèn)為是良性胃底腺息肉而放棄活檢，這就可能造成一部分GNENs的漏診和誤診，今后應(yīng)加以重視。

免疫組織化學(xué)染色方法在GNENs診斷和鑒別診斷中具有不可替代的作用，相關(guān)標(biāo)記物種類繁多，其中突觸素和CgA規(guī)定為必須進(jìn)行檢測的項目。突觸素廣泛表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，呈彌漫性陽性。CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)不一致，甚至不表達(dá)。但突觸素特異性不如CgA高[9]。本研究患者中CgA的陽性率略高于突觸素，與文獻(xiàn)報道不一致，考慮可能與樣本量較小存在一定偏倚有關(guān)。GNENs起源于胃黏膜的類腸嗜鉻細(xì)胞[10]。其中70%～80%的類腸嗜鉻細(xì)胞腫瘤合并慢性萎縮性胃炎[11]。其可能的機(jī)制為：慢性萎縮性胃炎尤其胃體萎縮時胃酸分泌減少，負(fù)反饋刺激胃竇G細(xì)胞增生、胃泌素分泌增加，后者進(jìn)一步引起類腸嗜鉻細(xì)胞代償性增生增殖[4]。本研究僅有35%患者內(nèi)鏡診斷為萎縮性胃炎，而黏膜活檢病理提示可能存在萎縮性胃炎者達(dá)50%，胃體黏膜病理提示萎縮胃炎者達(dá)65.2%。造成這一差異的原因，除了內(nèi)鏡和病理對于萎縮性胃炎診斷的不一致外，也提示內(nèi)鏡醫(yī)師對于胃體萎縮性胃炎、特別是其與GNENs發(fā)病相關(guān)性的意義認(rèn)識不足，往往忽視了胃體黏膜的內(nèi)鏡觀察與活檢。

對于GNENs唯一根治的方案即完全去除腫瘤。對于非進(jìn)展期腫瘤，初始治療方案推薦內(nèi)鏡下切除。若無法實現(xiàn)內(nèi)鏡下治療，亦可以選用包括楔形灶切除在內(nèi)的微創(chuàng)手術(shù)。而對于進(jìn)展期腫瘤，應(yīng)選擇根治性外科手術(shù)及淋巴結(jié)清掃[12- 13]。對于無法手術(shù)切除的GNENs可以選擇聯(lián)合化療如依托泊苷+順鉑/卡鉑。有報道顯示生長抑素類似物奧曲肽或帕瑞肽對于抑制腫瘤生長以及控制腫瘤相關(guān)激素引起的不適癥狀有益[14]。本研究36.4%的患者接受內(nèi)鏡治療，均為G1和G2級病例；54.5%的患者接受手術(shù)治療，其中大部分為G3級病例。由于部分患者失訪，難以評估疾病遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上，GNENs缺乏特異性臨床表現(xiàn)，病變以胃體分布居多，G1、G2級病變在內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為息肉樣隆起，而潰瘍性病變多提示G3級病變。對于胃體息肉樣病變，尤其合并萎縮性胃炎的患者，應(yīng)警惕GNENs的可能性。目前尚無GNENs特征性的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，提高內(nèi)鏡及病理醫(yī)生的意識及認(rèn)知度是明確診斷的關(guān)鍵。

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Clinical，Endoscopic，and Pathologic Features of 36 Patients with Gastric Neuroendocrine Neoplasms

WANG Chunsaier，XU Tianming，LI Jingnan，YANG Aiming，QIAN Jiaming，WU Xi

Department of Gastroenterology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：WU Xi Tel：010- 69155017，E-mail：xiwbj@aliyun.com

Objective To explore the clinical features of gastric neuroendocrine neoplasms (GNENs). Methods A total of 36 patients with GNENs who were diagnosed between October 2005 and October 2015 at Peking Union Medical College Hospital were retrospectively analyzed. The demographic characteristics，clinical manifestations，endoscopic findings，and pathologic features as well as the treatments of GNENs were collected and analyzed. Results The average age of 36 patients was (55.8±11.1) years and the male to female ratio was 0.89∶1. The clinical manifestations varied，in which abdominal pain was as high as 42.9%. Also，63.9% of the lesions were distributed in the gastric body. The endoscopic appearance of GNENs included polypoid lesions，ulcerative lesions，and mucosal depression. Polypoid lesions were most common，and 73.9% of these polyps were single，with an average diameter of less than 10 mm. Pathological grading included G1-G3 level，while G1 level accounted for 55.6%. Up to 65.2% of patients who undergone gastric body biopsy had pathologic evidence of mucosa atrophy or metaplasia. Therapeutic modalities included endoscopic intervention and surgical resection. Conclusions Patients with GNENs lack specific symptoms. The most common endoscopic appearance is polypoid lesions，mainly in gastric body. Clinicians should be aware of the possibility of GNENs in the polypoid lesions，particularly for those accompanied with gastric body atrophy.

gastric neuroendocrine neoplasms；clinical manifestations；endoscopy；pathology

吳 晰 電話：010- 69155017，電子郵件：xiwbj@aliyun.com

R573

A

1000- 503X(2017)02- 0211- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.008

2016- 06- 08)