• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    益氣聰明湯加味聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫的臨床觀察

    2017-05-09 11:22:18宋莉金偉孝鄭瑜沙翔垠段明明楊瑞明
    中國中醫(yī)眼科雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:雷珠體腔黃斑

    宋莉 ,金偉孝 ,鄭瑜 ,沙翔垠 ,段明明 ,楊瑞明

    糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是導(dǎo)致工作年齡范圍內(nèi)的成年人視力下降的主要原因,而糖尿病性黃斑水腫 (diabetic macular edema,DME)則是糖尿病患者視力喪失的最常見原因。DME的發(fā)病機(jī)制包括全身和局部危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素可能會改變血-視網(wǎng)膜屏障,使蛋白質(zhì)和液體滲漏到黃斑,其中局部因素包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、前列腺素、生長激素和后玻璃體膜的解剖結(jié)構(gòu)等[1-3]。其中VEGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、引導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、抑制內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡和誘導(dǎo)血管形態(tài)發(fā)生變化等功能,被認(rèn)為是調(diào)節(jié)血管生長的最重要的血管生成刺激因子。雷珠單抗(Ranibizumab)是95%人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體Fab片段,可有效抑制新生血管形成。由于有多種細(xì)胞因子可能參與了DME的發(fā)生,因此針對不同途徑的聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同治療作用[4],聯(lián)合治療是未來發(fā)展的主要趨勢[5]。我們以一組DME患者為對象,觀察了益氣聰明湯加味聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射的治療效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    研究對象為2015年1月—2016年6月在我院眼科確診的DME患者35例(35只眼),其中男性12例,女性 23 例,年齡 47~78 歲,(60.54±7.27)歲。 本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn),對所有受試者進(jìn)行知情同意并簽署知情同意書。治療前所有受試者均行最佳矯正視力 (best corrected visual acuity,BCVA)(國際標(biāo)準(zhǔn)視力表)、眼壓、裂隙燈、散瞳前置鏡查眼底、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)及黃斑光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。

    臨床意義的黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:具備以下1項(xiàng)或1項(xiàng)以上者。(1)黃斑中心凹500 μm范圍內(nèi)有視網(wǎng)膜增厚;(2)黃斑中心凹500μm范圍內(nèi)有硬性滲出,相鄰區(qū)域視網(wǎng)膜增厚(并非視網(wǎng)膜增厚消退后殘留的硬性滲出);(3)一個(gè)區(qū)域或多個(gè)區(qū)域視網(wǎng)膜增厚,其大小至少為1個(gè)視盤直徑,其任何部分位于黃斑中心凹1個(gè)視盤直徑范圍內(nèi)。

    氣陰兩虛兼血瘀證型標(biāo)準(zhǔn):視力下降或眼前黑影飄動,眼底見視網(wǎng)膜、黃斑水腫,視網(wǎng)膜滲出及出血等;面色少華,神疲乏力,氣短懶言,咽干,自汗,便干或稀溏,舌淡或有瘀斑苔少或干,脈細(xì)無力或細(xì)數(shù)。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)常規(guī)眼科檢查及FFA、OCT確診的有臨床意義的DME,OCT示黃斑區(qū)水腫且無黃斑前膜或黃斑牽引,黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)>300 μm,BCVA 在 0.02~0.4;(2)3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的黃斑水腫;(3)血糖、血脂等全身因素控制良好。(4)中醫(yī)證候?yàn)闅怅巸商摷嫜鲎C者。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)青光眼、屈光介質(zhì)明顯混濁、年齡相關(guān)性黃斑變性者;(2)既往曾行黃斑區(qū)激光、玻璃體腔注射等其它抗黃斑水腫藥物及玻璃體切割手術(shù)史者;(3)糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期需行玻璃體切割術(shù)者或眼底檢查欠清者;(4)獨(dú)眼和雙眼玻璃體腔注射患者。

    1.2 分組治療

    分組方法:采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為治療組和對照組。

    玻璃體注射雷珠單抗:每個(gè)月注射雷珠單抗1次,連續(xù)3個(gè)月。術(shù)前3 d術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)滴用抗生素滴眼液,常規(guī)消毒及表面麻醉,以專用注射器抽取Ranibizumab (Lucentis,Genentech Inc,USA)0.05 ml(0.5 mg),于角鞏膜緣后3.5 mm垂直鞏膜面進(jìn)針緩慢注射入玻璃體腔,上述操作在無菌層流手術(shù)室完成。注射完畢后即用濕棉簽按壓穿刺口3 min,包術(shù)眼,術(shù)后囑患者平臥2 h。后續(xù)重復(fù)注射時(shí)更換鞏膜注射部位。所有手術(shù)均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

    對照組僅進(jìn)行玻璃體腔注射治療,治療組玻璃體腔注藥后服用益氣聰明湯加味,組方:黃芪30 g,白術(shù) 15 g,黨參 15 g,葛根 30 g,蔓荊子 15 g,白芍 6 g﹑黃柏 6 g,升麻 6 g,炙甘草 6 g,熟地黃 15 g,當(dāng)歸15 g,枸杞子15 g,柴胡6 g。陰虛重者,加用石斛15 g、沙參15 g;瘀血重者,加用牡丹皮15 g、紅花10 g。用量:每日1劑,早晚各1次,連續(xù)3個(gè)月。

    1.3 隨訪及療效評價(jià)

    術(shù)后1 d、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)診,每次復(fù)診均包含術(shù)眼BCVA、眼壓、裂隙燈檢查、散瞳前置鏡眼底檢查、黃斑OCT、眼部及全身系統(tǒng)性并發(fā)癥等。

    療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用BCVA檢查結(jié)果[7]。視力穩(wěn)定:術(shù)前視力>0.1者,視力變化<2行;術(shù)前視力≤0.1者,視力變化在0.04以下。視力提高:術(shù)前視力>0.1者,視力提高≥2行;視力≤0.1者,提高幅度為0.04或以上。無效:視力>0.1者,視力下降≥2行;視力≤0.1者,視力下降0.04或以上。以視力穩(wěn)定或視力提高為治療有效。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以xˉ±s表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。兩組有效率比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 受試者基本情況

    治療組17例(17只眼),男7例,女10例,年齡47~75 歲,(61.65±1.81) 歲; 視力分布:0.02≤BCVA<0.1者 7只眼,0.1≤BCVA≤0.4者 10只眼;CMT(488.61±112.64)μm。 對照組 18 例(18 只眼),男 5例,女 13例, 年齡 47~78歲,(59.50±1.68)歲;視力分布:0.02≤BCVA<0.1 者 7 只眼,0.1≤BCVA≤0.4 者 11只眼;CMT(498.06±98.85)μm。兩組年齡、性別構(gòu)成及治療前視力、CMT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡比較,t=0.869,P=0.555;性別比較,P=0.489;視力比較,P=1.000;CMT 比較,t=0.263,P=0.521)。

    2.2 視力比較

    治療組17只眼,治療后1個(gè)月,視力提高11只眼,視力穩(wěn)定4只眼,無效2只眼,有效率88.2%;治療后3個(gè)月,視力提高13只眼,視力穩(wěn)定3只眼,無效1只眼,有效率94.1%;治療后6個(gè)月,視力提高12只眼,視力穩(wěn)定4只眼,無效1只眼,有效率94.1%。

    對照組18只眼,治療后1個(gè)月,視力提高11只眼,視力穩(wěn)定5只眼,無效2只眼,有效率88.9%;治療后3個(gè)月,視力提高11只眼,視力穩(wěn)定4只眼,無效3只眼,有效率83.3%;治療后6個(gè)月,視力提高6只眼,視力穩(wěn)定5只眼,無效7只眼,有效率61.1%。

    隨訪期間,治療組視力療效基本保持穩(wěn)定,對照組則有下降趨勢。治療后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí),兩組視力療效接近(P=1.000,P=0.603),治療后 6 個(gè)月時(shí),治療組有效率維持在94.1%,對照組下降至61.1%,兩組差異明顯(P=0.041)。

    2.3 黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)比較

    治療前兩組CMT接近(P>0.05),治療后各時(shí)點(diǎn)的CMT數(shù)值均低于治療前(P<0.05),且均以首次注射后的下降幅度最大,治療后6個(gè)月時(shí)兩組CMT較前一時(shí)點(diǎn)均有不同程度的增加,對照組CMT增加較為明顯,大于同期的治療組(P<0.05)(表 1)。

    表1 兩組DME患者治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較(xˉ±s,μm)

    2.4 術(shù)后并發(fā)癥

    治療組及對照組各有2例(2只眼)在注射部位發(fā)生局部結(jié)膜下出血,1周后復(fù)查基本吸收。對照組有1只眼在術(shù)后第1天發(fā)現(xiàn)角膜后彈力層輕微皺褶,第2天皺褶稍有好轉(zhuǎn),術(shù)后1周仍有少許皺褶,至術(shù)后2周復(fù)診時(shí)皺褶消失,在此期間患者無明顯自覺癥狀。其他受試者在隨訪期內(nèi)未再發(fā)現(xiàn)其它眼部和全身系統(tǒng)性并發(fā)癥。

    3 討論

    羅旭昇[8]等對黃斑水腫的臟腑歸屬問題及黃斑水腫涉及的主要臟腑問題進(jìn)行了探討,認(rèn)為水腫在臟主要涉及肺、脾、腎,在腑主要涉及三焦及膀胱。黃斑水腫是由于各種原因引起臟腑功能失調(diào),導(dǎo)致津液運(yùn)行和代謝障礙,以致水濕或水液停聚,泛溢于眼底黃斑部位而形成。因此黃斑水腫從脾論治當(dāng)無異議。我們采用的方劑以“益氣聰明湯”為基本方加味而成,方中黃芪、白術(shù)、黨參甘溫以補(bǔ)脾益氣;甘草甘緩以和脾胃;柴胡、葛根、升麻、蔓荊子輕揚(yáng)升發(fā),引氣津上行頭目,氣足,則清陽升,則九竅通利,耳聰而目明矣;熟地黃、當(dāng)歸、枸杞子、白芍、黃柏滋補(bǔ)肝腎、清虛熱,且當(dāng)歸、葛根兼能化瘀,瘀血盡,則新血自能生生不息。全方以調(diào)理肝脾為主,亦能滋補(bǔ)肝腎,治療氣血不足、陰虛有熱的眼科病人,以調(diào)理身體平衡而達(dá)到局部的治療目的,但又不單只治療眼科的疾病。本研究中入選的患者為3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的黃斑水腫,且治療期間血糖、血脂等全身因素控制良好。李游等[9]認(rèn)為DME新病者往往不似視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞所伴發(fā)的黃斑水腫,水腫程度輕,此時(shí)多考慮與脾失運(yùn)化有關(guān),故方中并未用大量利水滲濕之藥,而選用黃芪、白術(shù)等以健脾益氣利濕,且祛邪不傷正。此外,整個(gè)藥方是寒熱陰陽并用,并且沒有用毒副作用大的藥物,藥性是相對平和的。從中醫(yī)治療的角度,可以長期服用。本研究中發(fā)現(xiàn),治療后6個(gè)月治療組有效率為94.1%,對照組有效率為61.1%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后6個(gè)月治療組療效基本保持穩(wěn)定,而對照組BCVA有下降的趨勢,說明聯(lián)合治療更能有效改善或穩(wěn)定視力。

    雷珠單抗相對分子質(zhì)量為48 kDa,親和力常數(shù)Kd值為46 pmol/L,僅有一個(gè)位點(diǎn)可與VEGF結(jié)合,但可與全部的VEGF異構(gòu)體及VEGF降解片段結(jié)合,主要受體結(jié)合部位為VEGF-A。VEGF-A以及有生物活性的裂解片段VEGF110可促進(jìn)新生血管生成和滲漏[10],VEGF是血管新生的高效誘導(dǎo)劑。血管通透性增加是DME的標(biāo)志,在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中,缺氧可引起VEGF上調(diào),從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增高[11]。本研究中,治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組CMT較術(shù)前降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與 Nguyen QD[12-13]等報(bào)道的雷珠單抗治療DME的效果相似。但治療后6個(gè)月兩組CMT均有不同程度的增加,對照組的CMT上升趨勢比較明顯,說明聯(lián)合治療在維持治療效果方面更有優(yōu)勢,可以延遲復(fù)發(fā)時(shí)間。在觀察中我們還發(fā)現(xiàn)3次注射治療過程中兩組均以第1次注射后BCVA、CMT改善最明顯。究其原因,抗VEGF藥物與所有治療用蛋白質(zhì)藥物一樣,都具有潛在的免疫原性,機(jī)體可能會隨著注射次數(shù)的增多而產(chǎn)生免疫耐受,且在部分接受給藥的動物中發(fā)現(xiàn),血清和玻璃體中有相關(guān)抗體產(chǎn)生,這些抗藥物抗體可能會通過增強(qiáng)或減弱藥物的清除從而改變藥物的半衰期和組織分布,影響某些靶器官暴露于藥物的時(shí)間[14]。

    Philipp W等[15]研究表明,VEGF可在角膜內(nèi)皮及上皮細(xì)胞中表達(dá),并且在炎癥及新生血管性角膜病中表達(dá)明顯增強(qiáng)。部分藥物會對角膜內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用,尤其是前房注射抗VEGF藥物。黃斑水腫患者眼內(nèi)VEGF含量明顯增高,抗VEGF藥物注入玻璃體腔后,逐漸向周圍擴(kuò)散,分布到視網(wǎng)膜和睫狀體表面,藥物隨房水循環(huán)進(jìn)入前房,與角膜內(nèi)皮接觸。對照組有1只眼在術(shù)后發(fā)現(xiàn)后彈力層皺褶,可能與上述因素有關(guān),但至術(shù)后2周再次復(fù)診時(shí)皺褶已消失。

    貝伐單抗為首個(gè)獲準(zhǔn)上市的抗VEGF藥物,Hosny等[16]研究表明人眼前房注射貝伐單抗可導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞3.4%的丟失率。有學(xué)者通過一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),行玻璃體腔注射貝伐單抗的1200名患者中有1.1%患者術(shù)后出現(xiàn)滲透性角膜炎及角膜基質(zhì)層水腫[17]。Rusovici R[18]等通過對牛的玻璃體腔注射貝伐單抗觀察得出高濃度貝伐單抗會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖速率的下降,但對角膜內(nèi)皮細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒性。但其它抗VEGF藥物對角膜內(nèi)皮的影響報(bào)道極少。本研究不足之處在于沒有對術(shù)前術(shù)后雷珠單抗玻璃體腔注射對角膜內(nèi)皮的影響做定量分析。在以后的臨床研究中,希望有更多關(guān)于雷珠單抗玻璃體腔注射對角膜內(nèi)皮影響的報(bào)道。

    綜上所述,益氣聰明湯加味聯(lián)合雷珠單抗或雷珠單抗單一玻璃體腔注射治療糖尿病黃斑水腫療效以第1次注射后療效最明顯,聯(lián)合治療在改善或穩(wěn)定視力,減輕黃斑水腫方面的效果更好,并可延遲復(fù)發(fā)時(shí)間。但DME的發(fā)病機(jī)制是多因素的,最近5年來,玻璃體腔注射皮質(zhì)類固醇類和抗VEGF藥物治療DME已進(jìn)入臨床使用,并且最近隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷珠單抗比局部或格柵激光光凝療效更好[19-20],但其與其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用有必要在更大規(guī)模人群中通過更長時(shí)期的隨訪評估其有效性與安全性,以便其能更好的應(yīng)用于臨床。

    [1] Aiello LP,Bursell SE,Clermont A,et al.Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor[J].Diabetes,1997,46(9):1473-1480.

    [2] Antonetti DA,Barber AJ,Hollinger LA,et al.Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occludin and zonula occludin 1.A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors[J].J Biol Chem,1999,274(33):23463-23467.

    [3] Hikichi T,Fujio N,Akiba J,et al.Association between the shortterm natural history of diabetic macular edema and the vitreomacular relationship in type II diabetes mellitus[J].Ophthalmology,1997,104(3):473-478.

    [4] Arevalo JF.Diabetic macular edema:Current management 2013[J].World J Diabetes,2013,4(6):231-233.

    [5] 李琳娜,張曉峰.糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J].臨床眼科雜志,2014,22(1):86-90.

    [6] Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group.Photocoagulation for diabetic macular edema.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1[J].Arch Ophthalmol,1985,103(12):1796-1806.

    [7] Huang P,Song Z,Sun X.Predictors of anti-vascular endothelial growth factor treatment responses in macular edema following central vein occlusion[J].Chin Med J(Engl),2014,127(16):3019-3023.

    [8] 羅旭昇,吳寧玲,郝進(jìn).黃斑水腫證治思考 [J].中國中醫(yī)眼科雜志,2013,23(1):49-51.

    [9] 李游,接傳紅.接傳紅益氣活血?溫陽利水法治療糖尿病性黃斑水腫的臨床經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2014,24(2):111-112.

    [10]張石革.抗血管內(nèi)皮生長因子的藥物研究進(jìn)展與臨床評價(jià)[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析,2014(11):964-967.

    [11]Vinores SA,Youssri AI,Luna JD,et al.Upregulation of vascular endothelial growth factor in ischemic and non-ischemic human and experimental retinal disease[J].Histol Histopathol,1997,12(1):99-109.

    [12]Nguyen QD,Brown DM,Marcus DM,et al.Ranibizumab for diabetic macular edema:results from 2 phase III randomized trials:RISE and RIDE[J].Ophthalmology,2012,119(4):789-801.

    [13]Schmidt-Erfurth U,Lang GE,Holz FG,et al.Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema:the RESTORE extension study[J].Ophthalmology,2014,121(5):1045-1053.

    [14]呂秋軍.生物技術(shù)藥物免疫原性的評價(jià)及面臨的挑戰(zhàn)[J].中國新藥雜志,2007,16(3):181-188.

    [15]Philipp W,Speicher L,Humpel C.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in inflamed and vascularized human corneas[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2000,41(9):2514-2522.

    [16]Hosny MH,Zayed MA,Shalaby AM,et al.Effect of intracameral bevacizumab injection on corneal endothelial cells:an in vivo evaluation[J].J Ocul Pharmacol Ther,2009,25(6):513-517.

    [17]Bayar SA,Altinors DD,Kucukerdonmez C,et al.Severe corneal changes following intravitreal injection of bevacizumab[J].Ocul Immunol Inflamm,2010,18(4):268-274.

    [18]Rusovici R,Sakhalkar M,Chalam KV.Evaluation of cytotoxicity of bevacizumab on VEGF-enriched corneal endothelial cells[J].Mol Vis,2011,17:3339-3346.

    [19]Mitchell P,Bandello F,Schmidt-Erfurth U,et al.The RESTORE study:ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema[J].Ophthalmology,2011,118(4):615-625.

    [20]Diabetic Retinopathy Clinical Research Network,Elman MJ,Qin H,et al.Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with promptversusdeferred laser reatment:three-year randomized trial results[J].Ophthalmology,2012,119(11):2312-2318.

    猜你喜歡
    雷珠體腔黃斑
    仿刺參水管系統(tǒng)與體腔間物質(zhì)交換問題探究
    中間球海膽體腔細(xì)胞損失后的恢復(fù)規(guī)律及恢復(fù)期中軸器觀察*
    玻璃體內(nèi)注射康柏西普與雷珠單抗治療濕性黃斑變性的效果及安全性比較
    護(hù)理干預(yù)在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液治療濕性老年性黃斑變性的效果分析
    不同劑量雷珠單抗治療滲出型老年性黃斑變性的療效評價(jià)
    裂孔在黃斑
    玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)及5氟尿嘧啶治療新生血管性青光眼
    光動力療法聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管
    TA與Bevacizumab玻璃體腔注射治療BRVO黃斑水腫的對照研究
    激光治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞
    麻豆av在线久日| 国产熟女xx| 免费搜索国产男女视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 色老头精品视频在线观看| www.精华液| 毛片女人毛片| 国产午夜精品久久久久久| 久久久久久九九精品二区国产| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 美女大奶头视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日本三级黄在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产精品影院久久| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产不卡一卡二| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 免费观看的影片在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品久久久久久,| 国产一区二区三区视频了| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产美女午夜福利| 观看美女的网站| 精品国产美女av久久久久小说| 波多野结衣高清无吗| 成人av一区二区三区在线看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99国产精品一区二区三区| 国产熟女xx| 色综合婷婷激情| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 黑人操中国人逼视频| 免费在线观看日本一区| 久久人妻av系列| 亚洲第一电影网av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲第一电影网av| 欧美黄色淫秽网站| 日韩av在线大香蕉| 国产精品女同一区二区软件 | 天堂av国产一区二区熟女人妻| 在线播放国产精品三级| 色av中文字幕| 国产精品女同一区二区软件 | 欧美极品一区二区三区四区| 18美女黄网站色大片免费观看| av在线天堂中文字幕| 亚洲av美国av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产一区二区三区视频了| 激情在线观看视频在线高清| 国产激情欧美一区二区| 国产高清videossex| 国内精品久久久久久久电影| 禁无遮挡网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产精品久久久久久精品电影| av中文乱码字幕在线| 国产极品精品免费视频能看的| 色老头精品视频在线观看| 午夜日韩欧美国产| 久久久精品大字幕| 一级作爱视频免费观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 成在线人永久免费视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久国产欧美日韩av| 免费在线观看影片大全网站| 国产乱人伦免费视频| 国产伦在线观看视频一区| 怎么达到女性高潮| 日韩欧美国产在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 91麻豆av在线| 国产69精品久久久久777片 | 国产极品精品免费视频能看的| 国产亚洲精品一区二区www| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩欧美在线乱码| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产成人av激情在线播放| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产精品永久免费网站| 久久中文字幕一级| 久久久久久人人人人人| 网址你懂的国产日韩在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久草成人影院| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 高清毛片免费观看视频网站| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产私拍福利视频在线观看| 久久这里只有精品19| 亚洲国产色片| 国产精品女同一区二区软件 | 此物有八面人人有两片| 成人鲁丝片一二三区免费| 两个人的视频大全免费| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产高清videossex| 成年免费大片在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 禁无遮挡网站| 久久久久国内视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 免费观看人在逋| 村上凉子中文字幕在线| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久亚洲精品不卡| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 黑人欧美特级aaaaaa片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| av在线天堂中文字幕| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久天堂一区二区三区四区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产成人av激情在线播放| 熟女电影av网| 国产亚洲欧美在线一区二区| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美高清成人免费视频www| 嫩草影视91久久| 久久精品影院6| 国产欧美日韩一区二区精品| 中文字幕久久专区| 男女午夜视频在线观看| 中国美女看黄片| 日韩欧美在线二视频| 成人国产综合亚洲| 欧美黑人欧美精品刺激| aaaaa片日本免费| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲片人在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲欧美激情综合另类| 国产黄片美女视频| www.999成人在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 午夜日韩欧美国产| 精品国产三级普通话版| 欧美色视频一区免费| 99久久精品一区二区三区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品九九99| 精品无人区乱码1区二区| 国产成人av激情在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 岛国在线免费视频观看| 国产综合懂色| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 偷拍熟女少妇极品色| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产私拍福利视频在线观看| 操出白浆在线播放| 又黄又爽又免费观看的视频| 1024香蕉在线观看| 久久久国产成人免费| 精品一区二区三区av网在线观看| www.自偷自拍.com| 国产成人精品久久二区二区91| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产爱豆传媒在线观看| 香蕉丝袜av| 欧美一级毛片孕妇| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品无人区乱码1区二区| 9191精品国产免费久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 午夜福利在线观看吧| 天堂影院成人在线观看| 身体一侧抽搐| 听说在线观看完整版免费高清| 很黄的视频免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲激情在线av| 精品欧美国产一区二区三| 99久久精品一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 最近最新免费中文字幕在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产乱人视频| 日韩av在线大香蕉| 日韩大尺度精品在线看网址| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久伊人香网站| 99视频精品全部免费 在线 | 婷婷丁香在线五月| 日本成人三级电影网站| 淫秽高清视频在线观看| 日本三级黄在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 香蕉丝袜av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国模一区二区三区四区视频 | 99在线人妻在线中文字幕| 一进一出抽搐动态| 成年版毛片免费区| 90打野战视频偷拍视频| 最近在线观看免费完整版| 亚洲精华国产精华精| 久久久久久大精品| 国产高清激情床上av| 一区二区三区高清视频在线| 精品福利观看| 亚洲欧美日韩东京热| 婷婷亚洲欧美| 午夜两性在线视频| 激情在线观看视频在线高清| 精品福利观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美三级亚洲精品| 午夜视频精品福利| 久久久久久国产a免费观看| 国产亚洲欧美98| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩三级视频一区二区三区| www.www免费av| 亚洲精品色激情综合| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲人与动物交配视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产主播在线观看一区二区| 色在线成人网| 午夜福利在线在线| 一级a爱片免费观看的视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 97碰自拍视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本一本二区三区精品| 91九色精品人成在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久国产欧美日韩av| 国产成年人精品一区二区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久久久久国产a免费观看| 午夜福利免费观看在线| 舔av片在线| 亚洲av电影在线进入| 国产av一区在线观看免费| 香蕉丝袜av| 少妇丰满av| 欧美在线黄色| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲自拍偷在线| 国产成人福利小说| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费大片18禁| 午夜精品在线福利| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日日夜夜操网爽| 1000部很黄的大片| 美女黄网站色视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 级片在线观看| 国产免费男女视频| 91字幕亚洲| 色吧在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美中文综合在线视频| 老司机在亚洲福利影院| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 99国产综合亚洲精品| 国产成人欧美在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产黄a三级三级三级人| 99久久综合精品五月天人人| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产成人av教育| 麻豆成人av在线观看| 嫩草影院精品99| 真实男女啪啪啪动态图| 在线观看一区二区三区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 我要搜黄色片| 欧美乱色亚洲激情| 天天添夜夜摸| 中文资源天堂在线| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲av美国av| 欧美大码av| 久久这里只有精品中国| 亚洲av电影不卡..在线观看| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产黄片美女视频| 天天躁日日操中文字幕| 国内精品一区二区在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美黑人欧美精品刺激| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品久久久人人做人人爽| 免费搜索国产男女视频| 怎么达到女性高潮| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产主播在线观看一区二区| 午夜成年电影在线免费观看| 99久久精品热视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 在线观看一区二区三区| 日韩欧美在线二视频| 国产黄片美女视频| 欧美三级亚洲精品| 国产精品女同一区二区软件 | 一级a爱片免费观看的视频| 国产成人aa在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 欧美激情在线99| 欧美乱码精品一区二区三区| 天天添夜夜摸| 国产伦在线观看视频一区| 色综合站精品国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 五月玫瑰六月丁香| 国产视频内射| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲人成电影免费在线| 一区二区三区国产精品乱码| 久久精品人妻少妇| 90打野战视频偷拍视频| 国产97色在线日韩免费| 成人国产综合亚洲| 黄色女人牲交| 久久午夜亚洲精品久久| 日韩欧美在线乱码| 午夜免费成人在线视频| 午夜亚洲福利在线播放| 久久热在线av| 精品电影一区二区在线| 我要搜黄色片| 中文在线观看免费www的网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本免费a在线| 午夜久久久久精精品| 国产一区二区三区视频了| 欧美zozozo另类| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲成人中文字幕在线播放| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品1区2区在线观看.| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产av不卡久久| 操出白浆在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 2021天堂中文幕一二区在线观| or卡值多少钱| 国产高清videossex| 精品人妻1区二区| 天天躁日日操中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 美女大奶头视频| 亚洲片人在线观看| 欧美午夜高清在线| 美女高潮的动态| 亚洲精品在线美女| av在线天堂中文字幕| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成人特级av手机在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 一二三四在线观看免费中文在| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 波多野结衣巨乳人妻| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久久久国产a免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 成年版毛片免费区| 美女黄网站色视频| 99久久精品国产亚洲精品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久精品人妻少妇| 日韩高清综合在线| 窝窝影院91人妻| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久中文字幕一级| 欧美黄色淫秽网站| 一区二区三区高清视频在线| 香蕉国产在线看| 欧美日本视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产乱人视频| av片东京热男人的天堂| 一级a爱片免费观看的视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 91av网一区二区| 婷婷丁香在线五月| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 色尼玛亚洲综合影院| 一进一出好大好爽视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 长腿黑丝高跟| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久国产精品麻豆| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费大片18禁| 曰老女人黄片| 桃红色精品国产亚洲av| 91字幕亚洲| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜福利18| 性欧美人与动物交配| 国产一区在线观看成人免费| 精品久久久久久久久久久久久| 久久中文看片网| 精品国产乱子伦一区二区三区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲精品在线观看二区| 婷婷丁香在线五月| 亚洲,欧美精品.| 一级毛片精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 美女高潮的动态| 国产主播在线观看一区二区| 真实男女啪啪啪动态图| 午夜福利免费观看在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 禁无遮挡网站| 午夜免费成人在线视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 天堂√8在线中文| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 老司机在亚洲福利影院| 1024手机看黄色片| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲国产精品久久男人天堂| 成人亚洲精品av一区二区| 久久精品国产清高在天天线| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美不卡视频在线免费观看| 后天国语完整版免费观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 欧美黄色淫秽网站| 91麻豆精品激情在线观看国产| 高潮久久久久久久久久久不卡| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产精品99久久久久久久久| 高清毛片免费观看视频网站| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲,欧美精品.| 亚洲av片天天在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 成人av一区二区三区在线看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品一及| 9191精品国产免费久久| 日本 欧美在线| 国产高清视频在线播放一区| 国产单亲对白刺激| 88av欧美| 国产伦在线观看视频一区| 午夜福利在线观看吧| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美3d第一页| 久久天堂一区二区三区四区| 午夜日韩欧美国产| 中亚洲国语对白在线视频| 久久精品91蜜桃| 99riav亚洲国产免费| 久久久精品大字幕| 99国产精品一区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产激情偷乱视频一区二区| 一二三四社区在线视频社区8| 两个人看的免费小视频| 国产私拍福利视频在线观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲激情在线av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 宅男免费午夜| 日韩欧美国产在线观看| 1024香蕉在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品一及| 国产精品一区二区免费欧美| 五月玫瑰六月丁香| 国产探花在线观看一区二区| 波多野结衣高清作品| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一区二区在线av高清观看| 免费在线观看日本一区| 波多野结衣高清作品| 丁香六月欧美| 九九热线精品视视频播放| 日韩欧美在线乱码| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品亚洲美女久久久| 午夜免费激情av| 国产三级在线视频| 日韩欧美国产在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲电影在线观看av| 成人鲁丝片一二三区免费| 日韩欧美三级三区| 搡老熟女国产l中国老女人| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| ponron亚洲| 国产成人啪精品午夜网站| 久久精品综合一区二区三区| 手机成人av网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产不卡一卡二| 中文字幕久久专区| 51午夜福利影视在线观看| 我的老师免费观看完整版| 亚洲精品456在线播放app | 中文在线观看免费www的网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 麻豆成人av在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 国产精品,欧美在线| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精华一区二区三区| 色在线成人网| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲 国产 在线| 国产av一区在线观看免费| 国产精品精品国产色婷婷| 精品国产亚洲在线| 婷婷丁香在线五月| 久久久久久久午夜电影| 国产精品98久久久久久宅男小说| 黄色片一级片一级黄色片| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| tocl精华| av欧美777| 欧美高清成人免费视频www| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 母亲3免费完整高清在线观看| 午夜福利在线在线| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人精品久久二区二区91| 好男人电影高清在线观看| svipshipincom国产片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 999久久久精品免费观看国产| 午夜福利成人在线免费观看| 淫秽高清视频在线观看| 欧美三级亚洲精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 露出奶头的视频| 99视频精品全部免费 在线 | 宅男免费午夜| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产成人aa在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久久国产成人免费| 久久久成人免费电影| 91九色精品人成在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 国产主播在线观看一区二区| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美色视频一区免费| 久久99热这里只有精品18| 欧美乱色亚洲激情| 可以在线观看的亚洲视频| 免费电影在线观看免费观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美日韩一级在线毛片| 1024香蕉在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 成人18禁在线播放| 国产精品女同一区二区软件 | 91麻豆av在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 99视频精品全部免费 在线 |