結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥的研究現(xiàn)狀

蘇建偉+++周喜漢

【關(guān)鍵詞】結(jié)腸癌；多藥耐藥性；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；中藥逆轉(zhuǎn)劑

中圖分類號(hào)：R735.3+5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.024

腫瘤細(xì)胞為了自我保護(hù)會(huì)改變質(zhì)膜上、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的功能結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制，降低其對(duì)化療藥物的敏感性，從而產(chǎn)生耐藥[1]。結(jié)腸癌細(xì)胞化療耐藥是影響結(jié)腸癌患者化療效果的主要原因，也是化療失敗的重要因素，引起化療藥物耐藥的主要原因是結(jié)腸癌細(xì)胞群為了在人體內(nèi)長(zhǎng)期生存而排斥化療藥物。多藥耐藥性（MDR）是指癌癥細(xì)胞對(duì)一種藥物作用發(fā)生耐藥反應(yīng)后，對(duì)與其作用和結(jié)構(gòu)類似的其他藥物也產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象[2]，它是結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥性最常見(jiàn)的一種。臨床上，針對(duì)MDR及其逆轉(zhuǎn)劑的研究是大多數(shù)腫瘤專家和學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)，關(guān)于MDR的產(chǎn)生機(jī)制不同學(xué)者的研究結(jié)果不同，目前認(rèn)為可能有以下幾種機(jī)制：（1）細(xì)胞調(diào)控基因的異常表達(dá)；（2）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常；（3）耐藥相關(guān)酶表達(dá)的改變。人們根據(jù)結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的多藥耐藥機(jī)制，先后應(yīng)用多種化學(xué)藥物作為結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)劑，如噻吩嗪類化合物、維拉帕米及其衍生物、黃體酮、甲地孕酮等，但是由于這些藥物的毒副作用使得它們?cè)谂R床上并沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用[3]。中藥與化學(xué)藥物相比有價(jià)格低、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，在我國(guó)醫(yī)學(xué)史上有重要地位。近年來(lái)越來(lái)越多的專家學(xué)者將中藥作為腫瘤藥物耐藥性的逆轉(zhuǎn)劑，取得了良好的效果。因此，筆者就結(jié)腸癌細(xì)胞MDR的機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1結(jié)腸癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制

由于不同患者的病情不同，因此使用化療藥物的種類也不同。不同種類的化療藥物會(huì)與靶標(biāo)相互影響，使結(jié)腸癌細(xì)胞形成不同的耐藥表型。MDR是多種因素共同作用的結(jié)果，其產(chǎn)生機(jī)制極其復(fù)雜，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外大多數(shù)的研究主要有以下幾個(gè)方面：耐藥相關(guān)酶的異常變化、細(xì)胞調(diào)控基因的異常表達(dá)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常等。

1.1耐藥相關(guān)酶活性及含量的變化

1.1.1谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）

GST主要存在于胞液內(nèi)，是谷胱甘肽（GSH）結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶，它可以催化親核性的谷胱甘肽與各種親電子外源化學(xué)物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)非蛋白肽主要是GST、GSH及活性增強(qiáng)的GSH。一方面，GST會(huì)促使化學(xué)藥物與GSH結(jié)合，從而使化療藥物的毒副作用降低。另一方面，隨著GSH活性的增強(qiáng)及數(shù)量的增加，化療藥物對(duì)結(jié)腸癌患者細(xì)胞的毒性也隨之降低，使細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力逐漸增強(qiáng)，從而使結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。

1.1.2DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）活性的異常

作為催化DNA拓?fù)洚悩?gòu)體相互轉(zhuǎn)換的酶，TopoⅡ是化療藥物作用的主要靶酶[4]。結(jié)腸癌化療藥物主要是TopoⅡ抑制劑，常常會(huì)使酶的活性或者功能發(fā)生改變，從而增加DNA斷裂的可能，使抗癌藥物的功能充分發(fā)揮。但是一旦TopoⅡ的活性和表達(dá)下降，可使通過(guò)TopoⅡ發(fā)生介導(dǎo)作用的DNA下降斷裂，結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥性隨之產(chǎn)生。

1.1.3葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCS）的表達(dá)異常

結(jié)腸癌患者細(xì)胞中相應(yīng)的靶蛋白能夠被神經(jīng)酰胺調(diào)節(jié)，使信號(hào)通路被激活，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。GCS是葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶之一，它可以促進(jìn)神經(jīng)酰胺與葡萄糖結(jié)合，引起神經(jīng)酰胺在細(xì)胞內(nèi)的含量減少，使細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象減少。GCS的高表達(dá)是結(jié)腸癌患者癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性的重要機(jī)制，HCT8/VCR是結(jié)腸癌患者的耐藥細(xì)胞株，通過(guò)對(duì)大量產(chǎn)生化療藥物耐藥性結(jié)腸癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GCS在結(jié)腸癌患者的耐藥細(xì)胞耐藥株中的表達(dá)較高，在GCS的水平有所降低后，結(jié)腸癌患者的耐藥性也隨之變?nèi)酢Ａ硗庥袑W(xué)者研究認(rèn)為[5]，GCS可能與P糖蛋白（Pgp）存在關(guān)聯(lián)，Pgp的表達(dá)水平降低可能是由于沉默GCS基因造成。

1.2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常

目前MDR產(chǎn)生機(jī)制研究最為廣泛的是ATP家族介導(dǎo)的藥物外排泵機(jī)。ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通常在細(xì)胞跨膜區(qū)形成一個(gè)通道，ATP的結(jié)合區(qū)在胞漿內(nèi)面，Mg2+會(huì)影響ATP的水解，使跨膜通道的構(gòu)象發(fā)生改變，從而將帶有疏水性的底物泵出細(xì)胞外。在化療過(guò)程中，這種ATP能量依賴的方式同樣會(huì)使抗結(jié)腸癌藥物泵出，減少細(xì)胞內(nèi)的藥物蓄積，降低藥物的跨細(xì)胞擴(kuò)散效率，從而減弱腫瘤化療的療效。

1.2.1腫瘤細(xì)胞耐藥

主要原因是Pgp的過(guò)度表達(dá)而引起MDR，它是一種典型的多藥耐藥機(jī)制[5]。Pgp定位在細(xì)胞膜上，是一種能量依賴性“藥物泵”，可以與結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)的藥物結(jié)合，并將其泵出細(xì)胞外，化療藥物的外排能力隨著Pgp的高表達(dá)而增強(qiáng)，使細(xì)胞對(duì)應(yīng)增加，降低了對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的毒性，使結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。

1.2.2多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）

MRP蛋白最早在1992年被發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與Pgp十分相似，同時(shí)也是對(duì)ATP有依賴性的一種藥物運(yùn)輸泵[6]。MRP造成多藥耐藥性主要原因在于結(jié)腸癌患者服用的化療藥物會(huì)在體內(nèi)與GSH及GST結(jié)合，ATP進(jìn)行水解會(huì)產(chǎn)生能量，MRP運(yùn)用這些能量將進(jìn)行結(jié)合過(guò)的藥物逆濃度梯度泵出細(xì)胞內(nèi)。

1.2.3乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）

BCRP最早出現(xiàn)于Doyle 1998年發(fā)表的文獻(xiàn)中，它是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的成員之一，與多藥耐藥性的產(chǎn)生緊密相關(guān)[7]。不過(guò)與家族其他成員結(jié)構(gòu)不同的是，BCRP的功能域由一個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，在這個(gè)結(jié)構(gòu)域中存在1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)和6個(gè)跨膜區(qū)。而且只有BCRP形成兩個(gè)及以上的聚體時(shí)才會(huì)進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，BCRP的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式與MRP類似，都是ATP進(jìn)行水解產(chǎn)生能量，這些能量將進(jìn)行結(jié)合過(guò)的藥物逆濃度梯度泵出細(xì)胞內(nèi)。近年來(lái)的試驗(yàn)證明[8～9]，BCRP中的表達(dá)質(zhì)粒對(duì)結(jié)腸癌患者耐藥細(xì)胞羥基喜樹(shù)堿具有一定的逆轉(zhuǎn)效果，表明了BCRP對(duì)結(jié)腸癌多藥耐藥性起到了一定作用。

1.3細(xì)胞凋亡調(diào)控基因表達(dá)異常

結(jié)腸癌化療藥物產(chǎn)生效果的機(jī)制是干擾細(xì)胞克隆增生受到藥物的影響發(fā)生異常，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制甚至殺滅癌癥細(xì)胞的目的。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，細(xì)胞凋亡調(diào)控基因表達(dá)異常會(huì)引起化療藥物效能減低，MDR隨之產(chǎn)生，其中Bcl2蛋白家族尤其突出。Bcl2蛋白家族與腫瘤細(xì)胞耐藥聯(lián)系密切，其又被稱為“長(zhǎng)壽基因”，常位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜及核膜上[10]。Bcl2蛋白的產(chǎn)物可以抑制結(jié)腸癌化療藥物引起的細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞可以穩(wěn)定生存，促進(jìn)基因的代謝。Bcl2蛋白的過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥。

2結(jié)腸癌細(xì)胞多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展

2.1維拉帕米及其異構(gòu)體

以往學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[11～12]，化療的同時(shí)使用維拉帕米可以有效抑制結(jié)腸癌患者的多藥耐藥性，而且使用藥量較多的患者，其多藥耐藥逆轉(zhuǎn)效果明顯大于使用藥量少的患者。但是使用維拉帕米過(guò)多會(huì)給患者帶來(lái)毒副作用，造成其他方面?zhèn)?，使藥物的?shí)際應(yīng)用受到限制。因此根據(jù)患者的實(shí)際情況可適當(dāng)加大維拉帕米的服用劑量，一般來(lái)說(shuō)每6小時(shí)110～230 mg是最佳的選擇。Toffoli[13]指出維拉帕米異體結(jié)構(gòu)阿替洛爾（norVer）和右旋維拉帕米（RVer）與維拉帕米有相同作用，可以有效逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌患者的多藥耐藥性，且其毒副作用更小。

2.2依他尼酸（EA）

EA最早作為利尿藥應(yīng)用于臨床，但是隨著學(xué)者的深入研究發(fā)現(xiàn)，EA對(duì)于谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶引起的多藥耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，對(duì)01活性有顯著的抑制作用，能夠使01介導(dǎo)的藥物消失程序發(fā)生斷裂，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

2.3反義寡核苷酸

結(jié)腸癌患者的細(xì)胞耐藥性與其細(xì)胞凋亡過(guò)程緊密相關(guān)，若要對(duì)抗因細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的多藥耐藥性就要調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程，反義寡核苷酸對(duì)抗凋亡基因9BN85表達(dá)有明顯的抑制作用。通過(guò)反義寡核苷酸的抑制使9BN85蛋白的形成受到阻礙，使細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌患者細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

2.4其他逆轉(zhuǎn)劑

藥物在結(jié)腸癌患者多藥耐藥細(xì)胞中的蓄積量可以被蛋白激酶（PKC）所改變，在過(guò)去的多次研究中[14]，研究人員均發(fā)現(xiàn)PKC的活性在某些多藥耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞中增加，因此大膽推測(cè)對(duì)PKC的活性進(jìn)行抑制能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的多藥耐藥性。另一種逆轉(zhuǎn)劑環(huán)孢霉素A衍生物西羅莫司逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的機(jī)制尚未明確，但就目前的研究來(lái)看，它能夠在癌癥患者的體內(nèi)外使MDR1基因的表達(dá)得到逆轉(zhuǎn)，從而使MDR克隆形成受到阻礙。還有一種得到大多數(shù)學(xué)者肯定的說(shuō)法是作為高度親脂類藥物，環(huán)孢霉素類藥物會(huì)就P170的結(jié)合位點(diǎn)與抗癌藥產(chǎn)生激烈的“爭(zhēng)奪”[15]，從而導(dǎo)致抗癌藥的排出率大大降低，抗癌藥濃度在患者細(xì)胞中的濃度也提高，發(fā)生逆轉(zhuǎn)作用。

2.5中藥逆轉(zhuǎn)劑

化療藥物耐藥性問(wèn)題一直是困擾醫(yī)生和學(xué)者的重大難題，而且這種耐藥性常常表現(xiàn)為對(duì)多種藥物的耐藥性，這也增大了治療的難度。臨床中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)結(jié)腸癌患者因出現(xiàn)耐藥性，不得不停用某種藥或者與其類似的其他化療藥物，而當(dāng)結(jié)腸癌患者服用其他無(wú)毒副作用的化療藥物或者中醫(yī)藥進(jìn)行調(diào)理后，對(duì)患者再次使用同種化療藥物，大多數(shù)人并沒(méi)有之前的耐藥現(xiàn)象，化療也得到了令人滿意的效果。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，零毒化療方法和中醫(yī)藥使用可能使結(jié)腸癌患者細(xì)胞的耐藥性得到消除。中藥與西藥相比有價(jià)格低、毒性小、高效等優(yōu)點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，其作為癌癥化療藥物耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的研究也漸漸成為各個(gè)醫(yī)院的主要課題，中藥逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展在近年來(lái)取得了重要突破。通過(guò)對(duì)大量中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)腸癌患者的臨床資料分析，我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)醫(yī)院通常是用小劑量藥物進(jìn)行化療，在療效和患者生存狀況與西醫(yī)并沒(méi)有顯著差別。因而學(xué)者對(duì)研究的方向進(jìn)行了改變，著重對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥在結(jié)腸癌的治療進(jìn)行深入的研究。經(jīng)過(guò)若干年的不懈堅(jiān)持，他們發(fā)現(xiàn)了一系列可以用來(lái)逆轉(zhuǎn)或降低結(jié)腸癌化療阻力的中藥，其中有些藥物在結(jié)腸癌患者靶向化療的過(guò)程中，取得了良好的臨床療效。

2.5.1苦參堿（Ma）

Ma是一種從我國(guó)傳統(tǒng)中藥廣豆根和苦參中提取的生物堿[16]。mRNA表達(dá)水平對(duì)藥物耐藥性的產(chǎn)生有重要影響，而在苦參堿的作用下其表達(dá)水平降低，促使細(xì)胞膜上合成逐漸減少，從而減少抗結(jié)腸癌藥物外排。有研究顯示[17]，結(jié)腸癌患者K562/Vin細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的耐受性可以被苦參堿逆轉(zhuǎn)。另一方面，苦參堿在抑制K562/Vin和K562細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶表達(dá)以及誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞凋亡方面也有顯著作用。前期研究表明其具有抗結(jié)腸癌作用，能夠使hTERT表達(dá)水平降低，抑制端粒酶活性與結(jié)腸癌細(xì)胞SW1116的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也有研究表明[18]苦參堿有逆轉(zhuǎn)多種腫瘤（如膀胱癌、胃癌、乳腺癌等）化療耐藥的作用。

2.5.2復(fù)方藤梨根制劑（FFTLG）

一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)[19]，由虎杖根、藤梨根、白術(shù)、黨參、水楊梅根等組成的復(fù)方藤梨根制劑可以減少阿霉素（ADR）的外排，增加細(xì)胞內(nèi)ADR的積聚量，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)化療的增敏作用，對(duì)K562/ADR及K562/VCR等耐藥細(xì)胞有逆轉(zhuǎn)作用。

2.5.3川芎嗪（TMP）

TMP是從中藥川芎提取的一種生物堿，對(duì)治療心腦血管疾病有重要意義，是心腦血管疾病患者的常用藥[20]。TMP還可以阻礙鈣通道活性，因此也被用于治療結(jié)腸癌患者的耐藥性，其能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞抗藥性的原因在于TMP導(dǎo)致MRP的陽(yáng)性表達(dá)率降低，使結(jié)腸癌患者細(xì)胞內(nèi)的抗癌藥物濃度增加，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性的作用。

2.5.4貝母

貝母是一種草本植物，具有藥用價(jià)值的主要是其鱗莖。研究顯示，浙貝母中富含生物堿，尤其是貝母甲素和貝母乙素，對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用[21]。以往實(shí)驗(yàn)中，對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的患者給予少量對(duì)細(xì)胞沒(méi)有顯著毒副作用的浙貝母提取藥物，患者產(chǎn)生耐藥性細(xì)胞的活性出現(xiàn)了明顯的逆轉(zhuǎn)，表明貝母作為耐藥逆轉(zhuǎn)劑有顯著效果。浙貝母中的生物堿與其他逆轉(zhuǎn)劑相比較對(duì)依賴阿霉素的敏感細(xì)胞殺傷影響作用小，對(duì)多藥耐藥性細(xì)胞的敏感性有顯著作用，從而使腫瘤患者對(duì)化療藥物的耐藥性得到逆轉(zhuǎn)。

3總結(jié)與展望

隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者和專家們的不懈努力，結(jié)腸癌細(xì)胞的耐藥性研究取得了重大進(jìn)展，越來(lái)越多的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑不斷被發(fā)現(xiàn)，為結(jié)腸癌患者的恢復(fù)奠定了重要基礎(chǔ)。但是大多數(shù)的結(jié)腸癌逆轉(zhuǎn)劑存在副作用，給患者的身體帶來(lái)其他傷害，因此還不能被應(yīng)用于臨床上。上述可知多種中藥也有逆轉(zhuǎn)MDR的作用，且由于中藥毒性低，有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。目前，尋找高效、低毒、價(jià)廉的腫瘤逆轉(zhuǎn)劑仍是腫瘤專家和醫(yī)藥學(xué)者的艱巨任務(wù)，也是攻克腫瘤的有效途徑。隨著分子生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，基因克隆策略和技術(shù)的不斷更新，利用有效的基因克隆技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新的結(jié)腸癌多藥耐藥相關(guān)基因已成為可能。

參考文獻(xiàn)

[1]宋敏，潘瓊，張莉，等.JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與結(jié)腸癌多藥耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2014，41（9）：108109.

[2]丁旭貝，陳愛(ài)軍.大腸癌多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué)，2010，22（9）：17261728.

[3]趙小琴，符立梧.腫瘤干細(xì)胞耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2012，28（12）：16371642.

[4]袁斐，白鋼鋼，苗筠杰，等.中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的研究進(jìn)展[J].中草藥，2014，45（6）：857863.

[5]Lespine A，Ménez C，Bourguinat C，et al.Pglycoproteins and other multidrug resistance transporters in the pharmacology of anthelmintics：Prospects for reversing transportdependent anthelmintic resistance[J].International Journal for Parasitology Drugs & Drug Resistance，2012（2）：5875.

[6]牛建花，劉萍，李靜，等. MRP超家族成員在結(jié)腸癌耐藥及耐藥逆轉(zhuǎn)過(guò)程中的作用[J].山東醫(yī)藥，2012，52（13）：6062.

[7]田彥璋，趙浩亮，賀杰峰，等.GCS基因與MDR1基因在肝癌細(xì)胞多藥耐藥中的相關(guān)性研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2012，12（11）：13971399.

[8]張芳，徐春蕾，邱鄭.中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（24）：342348.

[9]Kim HJ，Lee KY，Kim YW，et al.Pglycoprotein confers acquired resistance to 17DMAG in lung cancers with an ALK rearrangement[J].Bmc Cancer，2015，15：553.

[10]宋敏，韓雪，任秀花，等.GCS通過(guò)影響bcl2的表達(dá)介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的多藥耐藥[J].世界華人消化雜志，201624，（11）：17081713.

[11]巫翟，夏忠勝.結(jié)腸癌多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].新醫(yī)學(xué)，2015，46（1）：16.

[12]李金鵬，劉昊，于皆平，等.結(jié)腸癌阿霉素不敏感與上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞樣轉(zhuǎn)化的關(guān)系[J].世界華人消化雜志，2014，22（20）：29002904.

[13]Binkhathlan Z，Lavasanifar A.Pglycoprotein Inhibition as a Therapeutic Approach for Overcoming Multidrug Resistance in Cancer：Current Status and Future Perspectives[J].Current Cancer Drug Targets，2013，13（3）：326346.

[14]郭旭輝，張娜，李林森.苦參堿對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（10）：25002501.

[15]劉立偉，鄧?yán)?，鄧曉臣，?腫瘤細(xì)胞多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].河北化工，2012，35（6）：1517.

[16]肖海娟，許建華，孫玨，等.中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（6）：108110.

[17]張久聰，王彪猛，常宗宏，等.ABC細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其介導(dǎo)的細(xì)胞多藥耐藥研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通訊，2014，25（6）：862866.

[18]趙雋，韓宇.microRNA與腫瘤細(xì)胞耐藥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（29）：155157.

[19]王宇亮，周向東.腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度與鉑類藥物耐藥的研究進(jìn)展[J].腫瘤防治研究，2013，40（9）：894898.

[20]張芳，徐春蕾，邱鄭.中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（24）：342348.

[21]徐葉峰，劉云霞，沈敏鶴，等.中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的策略及研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015（7）：891896.

（收稿日期：2016-09-01修回日期：2016-10-09）

（編輯：潘明志）