血清MMP-9與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的相關(guān)性研究

姜大宇* 陳曉旭 汪新宇 李國棟

（大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001）

血清MMP-9與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的相關(guān)性研究

姜大宇* 陳曉旭 汪新宇 李國棟

（大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001）

目的研究動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與腦血管痙攣的關(guān)系。方法動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在特定時間點分別采用經(jīng)顱多普勒測量顱內(nèi)血管血流速度，同時抽取肘靜脈血采用酶標法定量測定MMP-9。采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果腦血管痙攣4～6 d增加明顯，8～10 d達峰值，14 d明顯減輕，蛛網(wǎng)膜下腔出血后2～4 d血清中MMP-9表達開始增加，于6～8 d達到高峰，此后逐漸下降，至2周后恢復至正常水平，與腦血管痙攣明顯相關(guān)（P＜0.01）。MMP-9測量值與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論檢測外周血MMP-9可有效預測腦血管痙攣的程度，抑制外周血MMP-9的表達或可以成為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的有效治療方法。

動脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

蛛網(wǎng)膜下腔出血指腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一種臨床綜合征。其中動脈瘤破裂約占80%。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血主要的并發(fā)癥包括再出血、腦血管痙攣、腦積水等。腦血管痙攣是死亡和致殘的重要原因，20%～30%的SAH患者出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣，引起遲發(fā)性缺血性損傷。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。目前研究表明MMP-9參與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究擬通過臨床研究明確動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣與血清MMP-9表達的關(guān)系，為臨床提供診斷及治療腦血管痙攣的一個簡便方法。

表1 第2、4、6、8、10、12、14天MMP-9血流速度及水平

表2 血清MMP-9檢測值 （μg/L，Mean±SD）

1 資料與方法

1.1 一般資料：動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者40例，其中男24例，女16例。年齡36～74歲，平均（50.6±7.3）歲。均經(jīng)CT證實蛛網(wǎng)膜下腔出血。進一步經(jīng)CTA、MRA及DSA證明均為顱內(nèi)動脈瘤破裂所致。

1.2 方法：患者于發(fā)病入院后第2、4、6、8、10、12、14天空腹抽靜脈血3 mL，離心前放置30 min使其凝固，然后3000 r/min離心15 min，取上層血清存于-70 ℃冰箱中待檢。采用酶標法定量。采用經(jīng)顱多普勒儀在采血當天對患者進行顱內(nèi)血管血流速度檢測。以大腦中動脈為主要參考值，對于不伴有明顯大腦中動脈痙攣的患者參考大腦前動脈、基底動脈及大腦后動脈等。對于血流速度＞120～140 cm/s可以診斷為腦血管痙攣。

1.3 統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)均采用平均值±標準差進行描述，采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計學檢驗采取t檢驗和相關(guān)系性分析，P＜0.05具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

2.1 顱內(nèi)超聲多普勒行腦血管血流速度測定示動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣4～6 d增加明顯，8～10 d達峰值，14 d明顯減輕。MMP-9測定值顯示于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后2～4 d血清中MMP-9表達開始增加，于6～8 d達到高峰，此后逐漸下降，至2周后恢復至正常水平，與腦血管痙攣明顯相關(guān)（P＜0.01），見表1。

2.2 將每次測量時間點腦血管血流速度測量結(jié)果由慢至快排序，分為二組，分別為血流速度慢組（20例）與血流速度最快組（20例）。再比較兩組病例同時間點血清MMP-9檢測值?？砂l(fā)現(xiàn)對于同時間點速度慢組MMP-9檢測值相對較低，速度快組MMP-9檢測值相對較高。二者有明顯差異（P＜0.05），見表2。

3 討 論

顱內(nèi)動脈瘤是由于局部血管異常改變產(chǎn)生的腦血管瘤樣突起，腦動脈瘤一旦破裂，形成蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）。目前研究表明，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血占所有SAH病例的50%～85%[1]。在WHO的MONICA研究中，SAH發(fā)病后28 d總病死率為41.7%[2]。再破裂出血和腦血管痙攣（CVS）是SAH最常見也是最嚴重的并發(fā)癥。研究表明SAH患者中約70%會出現(xiàn)CVS。動脈瘤性SAH患者遲發(fā)CVS多在SAH后第3～5天開始出現(xiàn)，第7～10天達高峰，持續(xù)2～3周后逐漸緩解。本次研究的結(jié)果也符合這一規(guī)律。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的主要功能是分解細胞外基質(zhì)，在正常人體胚胎發(fā)育、組織塑形、瘢痕改造和血管發(fā)生、傷口愈合等方面起著重要的作用。MMP-9，也稱明膠酶B。其與腦血管病的關(guān)系引發(fā)人們的廣泛關(guān)注。MMP-9在腦基底膜降解中起主要作用，而基底膜是維持腦微血管完整性的重要因素。MMP-9可由多種細胞，如星形細胞、血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞、中性粒細胞等合成，并以無活性的酶原pro-MMP的形式存在[3]。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞等可合成MMP-9。MMP-9在細胞外激活，通常在中性環(huán)境中和鈣離子參與時發(fā)揮活性。目前研究表明腦缺血后MMP-9激活的一個早期主要的病理作用就是通過降解基底膜而破壞血腦屏障導致血管源性的腦水腫[4]。GU和Kaul的研究表明MMP-9能破壞細胞外基質(zhì)，這樣就使細胞與細胞外基質(zhì)脫離黏附接觸而引起anoikis凋亡MMP-9異常過度表達可直接導致神經(jīng)元凋亡[5]。有研究表明MMP-9在動脈瘤壁組織及血清中均有升高，提示MMP-9活性增加參與動脈瘤形成病理學改變[6-8]。本組結(jié)果顯示患者血清MMP-9檢測值自出血后2～4 d升高，6～8 d達到高峰，此后逐漸下降，2周時逐漸降至入院時水平。這與經(jīng)顱多普勒測量腦血流速度證實的腦血管痙攣變化規(guī)律大致相符。同時針對血流速度快慢分組檢測顯示，相關(guān)病例血清MMP-9值存在差異。提示MMP-9參與腦血管痙攣的發(fā)生并與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)。檢測外周血MMP-9可有效預測腦血管痙攣的程度，抑制外周血MMP-9的表達或可以成為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的有效治療方法。

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The Relevance Study of Serum MMP-9 in Patient with Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

JIANG Da-yu, CHEN Xiao-xu, WANG Xin-yu, LI Guo-dong
(Department of Neurosurgery, Dalian Friendship Hospital, Dalian 116001, China)

ObjectiveTo study the relationship between serum matrix metalloproteinase -9 (MMP-9) and cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage.MethodThe patients were measured by transcranial Doppler cerebral blood flow at a specific point in time after aneurysmal subarachnoid hemorrhage, Simultaneous extraction of the blood of the elbow was determined by using the method of enzyme labeling for quantitative determination of MMP-9, Data analysis using SPSS13.0 software.ResultCerebral vascular spasm increased significantly from 4-6 days, 8-10 days or so to reach a peak, 14 days significantly reduce, The expression of MMP-9 increased in the serum of 2-4 days after subarachnoid hemorrhage, peak at 6-8 days, since then gradually decreased, return to normal levels after 2 weeks,significantly associated with cerebral vasospasm (P＜0.01). The MMP-9 measurement values were positively correlated with the degree of cerebral vasospasm (P＜0.05).ConclusionMMP-9 can effectively predict the degree of cerebral vasospasm, Suppression of the expression of MMP-9 in peripheral blood may be an effective method for the treatment of cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage.

Aneurysm; Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Matrix metalloproteinase-9.

R743

B

1671-8194（2017）08-0003-02

*通訊作者:E-mail: jdyb@163.com