Toll樣受體2與針刺穴位信息啟動(dòng)傳導(dǎo)機(jī)制的作用研究進(jìn)展

李璐,東貴榮,周艷麗,王婉娣

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Toll樣受體2與針刺穴位信息啟動(dòng)傳導(dǎo)機(jī)制的作用研究進(jìn)展

李璐1,東貴榮2,周艷麗2,王婉娣2

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院,杭州 310005;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

綜述Toll樣受體2及針刺腧穴研究相關(guān)文獻(xiàn),分別從Toll樣受體2生物學(xué)特性及其介導(dǎo)的信號(hào)通路與肥大細(xì)胞、針刺效應(yīng)、神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系等方面,探討Toll樣受體2在針刺穴位信息啟動(dòng)傳導(dǎo)機(jī)制的相關(guān)性和作用。

針刺;針刺信息啟動(dòng);Toll樣受體2;綜述

針灸治療疾病的過程,是通過對(duì)人體經(jīng)絡(luò)腧穴的特定刺激,以激發(fā)機(jī)體自身調(diào)節(jié)系統(tǒng),進(jìn)而調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽使之從失衡狀態(tài)恢復(fù)至正常的生理平衡狀態(tài)。腧穴是臟腑生理機(jī)能和病理變化的感受點(diǎn)和反應(yīng)點(diǎn),亦是針灸發(fā)揮最終效應(yīng)的關(guān)鍵,是針灸的刺激點(diǎn)和治療的基礎(chǔ)。

針刺刺激是激發(fā)穴位“靜息態(tài)”至“功能態(tài)”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腧穴局部針刺信息激發(fā)、啟動(dòng)并進(jìn)一步級(jí)聯(lián)放大,最終將信息傳導(dǎo)到靶器官發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制是目前針灸腧穴研究的關(guān)鍵科學(xué)問題。針刺刺激作為一種外界刺激,其效應(yīng)的產(chǎn)生最終都需通過細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)基因的表達(dá)和級(jí)聯(lián)效應(yīng)的發(fā)生。筆者就Toll樣受體2(Toll-like receptor 2,TLR2)及針刺腧穴研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),綜述探討如下。

1 TLR2的生物學(xué)特性

Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)屬于模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)家族,是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子,也是連接非特異性免疫與特異性免疫的橋梁[1]。2011年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的一部分即授予了發(fā)現(xiàn)果蠅中的Toll基因能夠參與宿主抵抗病原微生物反應(yīng)的科學(xué)家Hoffmann及確立Toll樣受體免疫學(xué)意義的科學(xué)家Beutler。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Toll樣受體家族有13個(gè)成員[2],其中在人類基因組中發(fā)現(xiàn)10個(gè)Toll樣受體。TLRs是一類跨膜信號(hào)傳遞受體蛋白。通過對(duì)病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)的識(shí)別實(shí)現(xiàn)對(duì)病原微生物及其產(chǎn)物的固有免疫應(yīng)答,以抵御病原微生物的入侵;同時(shí)TLRs也可以被內(nèi)源性配體激活,內(nèi)源性配體與組織損傷相關(guān),通過壞死細(xì)胞產(chǎn)生、應(yīng)激細(xì)胞分泌、和/或細(xì)胞外基質(zhì)降解最終被釋放,稱為“損傷相關(guān)分子模式”(damage-associated molecular patterns,DAMPs)。

TLR2是TLRs家族成員中表達(dá)范圍最廣、識(shí)別病原微生物及其產(chǎn)物種類最多的分子之一,TLR2大量表達(dá)于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面,研究表明在樹突狀細(xì)胞[3]和一些上皮細(xì)胞上[4]TLR2也有表達(dá)。TLR2分子屬I型跨膜蛋白,可分為胞膜外區(qū)、胞漿區(qū)和跨膜區(qū)三部分。胞外段主要識(shí)別和結(jié)合各種內(nèi)/外源性配體,外源性配體主要是來自病原體,如脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)、Pam3Cys等[5-6],亦可識(shí)別與組織損傷相關(guān)的內(nèi)源性配體,如熱休克蛋白(HSPs)[7]、高遷移率族蛋白1(HMGB1)[8]等。研究發(fā)現(xiàn),TLR2可以識(shí)別炎性反應(yīng)所致的組織損傷,如心肌細(xì)胞凋亡等[9]。而胞內(nèi)段則負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),TLR2同其他Toll樣受體家族成員(除TLR3之外)一樣,所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)都經(jīng)過經(jīng)典的TLR介導(dǎo)的依賴髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而信號(hào)的特異轉(zhuǎn)導(dǎo)則取決于TLRs的TIR功能域與下游接頭分子的TIR功能域的特異相互作用。TLR2可使IRAK-4介導(dǎo)的IRAK-1發(fā)生自身磷酸化[10],然后與TRAF6相互作用,從而誘導(dǎo)兩種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)和NF-kB誘導(dǎo)激酶(NIK),最終激活NF-kB,引起炎癥因子等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

各種免疫應(yīng)答都是一把雙刃劍。適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用,有利于機(jī)體抗感染或組織損傷,但是過強(qiáng)的免疫反應(yīng)有時(shí)則是不利于機(jī)體的。機(jī)體不僅存在Toll樣受體信號(hào)通路的激活,同時(shí)還可對(duì)其進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié),在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候終止其信號(hào)的傳導(dǎo),避免產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫應(yīng)答或免疫反應(yīng),即Toll樣受體信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控。TLR2的調(diào)控受到胞外可溶性負(fù)調(diào)控因子[11]、跨膜負(fù)調(diào)控分子[12]和胞內(nèi)負(fù)調(diào)控因子[13]等多途徑的調(diào)控。

2 肥大細(xì)胞是TLR2激發(fā)啟動(dòng)針刺信息的物質(zhì)基礎(chǔ)

目前關(guān)于腧穴針刺信息的研究普遍認(rèn)為與肥大細(xì)胞關(guān)系密切。

肥大細(xì)胞(mast cell,MC)是Ehrlich于1879年在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的[14],目前對(duì)于MC的來源、功能、特點(diǎn)等均有較為深入的研究。MC起源于造血系統(tǒng),造血干細(xì)胞中的肥大細(xì)胞前體可在結(jié)締組織或其他組織中增殖分化成MC[15]。肥大細(xì)胞分布于結(jié)締組織中,并廣泛存在于小血管、淋巴管周圍,主要有兩種表現(xiàn)型,一種是顆粒明顯、組胺含量高的結(jié)締肥大細(xì)胞;另一種是顆粒少、組胺含量低的黏膜肥大細(xì)胞。自上世紀(jì)70年代有學(xué)者[16]提出肥大細(xì)胞與經(jīng)絡(luò)現(xiàn)象的假說后,肥大細(xì)胞與經(jīng)絡(luò)、腧穴、針灸作用機(jī)制的研究一直方興未艾。研究發(fā)現(xiàn)[17-19],在大鼠和人體組織中,肥大細(xì)胞在穴區(qū)及經(jīng)脈線區(qū)的分布密度遠(yuǎn)高于非穴區(qū);針刺前后穴位處肥大細(xì)胞密度仍高于非穴處[20];且肥大細(xì)胞與神經(jīng)末梢之間有“突觸樣”連接[21]。針刺作為一種刺激,產(chǎn)生的機(jī)械作用力作用于穴區(qū),可導(dǎo)致穴區(qū)結(jié)締組織中的膠原纖維變形[22],或針刺手法對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生剪切作用[23],導(dǎo)致細(xì)胞液鈣離子濃度增大[24],或作用于鄰近的神經(jīng)末梢,從而促使肥大細(xì)胞活化和脫顆粒,釋放活性物質(zhì)組織胺[25]、P物質(zhì)(substance P,SP)[26-27],這些活性物質(zhì)作用于鄰近的肥大細(xì)胞和神經(jīng)末梢組織,進(jìn)而引起一系列的反應(yīng),將針刺的刺激效應(yīng)信息一步步傳遞、級(jí)聯(lián)放大,最終作用于靶器官或組織,形成針刺效應(yīng);有研究發(fā)現(xiàn)針刺信號(hào)可能是通過激活肥大細(xì)胞的功能,在膠原纖維介導(dǎo)下將信息經(jīng)外周傳到中樞[28]。肥大細(xì)胞被認(rèn)為是針刺調(diào)節(jié)效應(yīng)的重要因素之一。此外,有研究發(fā)現(xiàn)ATP、P2X受體通過肥大細(xì)胞傳遞針刺信號(hào),針刺可使穴區(qū)組織細(xì)胞釋放ATP并作用于細(xì)胞或神經(jīng)末梢上的P2X受體以傳遞針刺信號(hào)于肥大細(xì)胞、其他細(xì)胞或調(diào)節(jié)通路,最終激活神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng),發(fā)揮針刺效應(yīng)[29]。

TLR2大量表達(dá)于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面,國(guó)內(nèi)有研究證實(shí),在鼠和人肥大細(xì)胞的mRNA水平和蛋白水平均能表達(dá)TLR1-TLR9,提示相關(guān)配體可通過TLRs激活肥大細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答[30]。另外,有研究發(fā)現(xiàn)TLR2的激活劑可以激活人的肥大細(xì)胞TLR2,使IL-4、IL-5分泌增加,以調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的防御反應(yīng)[31-32]。這些研究都表明,肥大細(xì)胞是TLR2激發(fā)啟動(dòng)針刺信息的穴區(qū)物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 針刺刺激可作為一種內(nèi)源性配體激活TLR2

針刺作為傷害性刺激刺入機(jī)體,可使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng),通過施行提插、捻轉(zhuǎn)等手法,會(huì)引起 穴位局部組織的肌梭旋轉(zhuǎn)或提拉,造成組織細(xì)胞的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)[33],針刺后有充血和局部水腫等炎癥反應(yīng)表現(xiàn),并且可導(dǎo)致肥大細(xì)胞聚集和脫顆粒,促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、一氧化氮、激肽、前列腺素類及ATP等,使其成為一個(gè)“炎性湯”的分子池,可以調(diào)節(jié)離子通道,并可以激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[34-35]。

TLR2可識(shí)別與組織損傷相關(guān)的內(nèi)源性配體,如熱休克蛋白(HSPs)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)等。研究發(fā)現(xiàn),針刺后穴位局部產(chǎn)生的高遷移率族蛋白1(HMGB1)可作為配體與Toll樣受體結(jié)合并激活相關(guān)信號(hào)通路[36]。

4 TLR2介導(dǎo)的信號(hào)通路與針刺信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)系

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論是近年來現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的前沿,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是胞外(外界刺激因子)或胞間的信息分子,作用于細(xì)胞胞膜或胞內(nèi)受體后,跨膜轉(zhuǎn)換形成胞內(nèi)第二信使,經(jīng)過其信號(hào)途徑分級(jí)級(jí)聯(lián)傳遞,從而引起細(xì)胞反應(yīng)和誘導(dǎo)基因表達(dá)的過程[37]。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以使機(jī)體在整體上對(duì)外界環(huán)境的變化發(fā)生最為適宜的反應(yīng),闡明細(xì)胞在增殖、分化、代謝及死亡等方面的表現(xiàn)和調(diào)控方式,具有重要的生物學(xué)意義。針刺作為一種外在的物理信號(hào)能直接激發(fā)細(xì)胞反應(yīng),其信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)是建立在蛋白質(zhì)信號(hào)分子及其相互作用基礎(chǔ)上的一個(gè)過程,這一過程從基因表達(dá),到蛋白質(zhì)功能發(fā)揮,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間相互協(xié)調(diào)相互作用的一系列的信息反應(yīng)[38]。通過一系列細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)基因的表達(dá),引起細(xì)胞生物學(xué)的一系列反應(yīng),從而使針刺信號(hào)啟動(dòng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)、級(jí)聯(lián)放大。

TLR2與配體結(jié)合后,可通過胞內(nèi)段的TIR功能域與下游接頭分子的TIR功能域特異作用,進(jìn)行經(jīng)典的TLR介導(dǎo)的MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,或與其他信號(hào)通路交互作用傳導(dǎo),進(jìn)而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子和炎癥因子等,使針刺信號(hào)啟動(dòng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)、級(jí)聯(lián)放大,最終發(fā)揮針刺效應(yīng)。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所朱兵團(tuán)隊(duì)通過一系列實(shí)驗(yàn)研究[39-40],認(rèn)為穴位敏化的特征是神經(jīng)源性炎性反應(yīng),由存在于“敏化池”中的炎性因子啟動(dòng)內(nèi)源性調(diào)控生物學(xué)程序,并促發(fā)神經(jīng)源性牽扯性疼痛,或同步激活神經(jīng)源性炎性調(diào)控和內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)等非特異性廣譜穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),亦可發(fā)生交感-感覺偶聯(lián),而交感-感覺偶聯(lián)機(jī)制則與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制有關(guān)[41-43]。

5 TLR2與針灸效應(yīng)

TLR2參與許多疾病的病理生理過程,包括腫瘤、過敏性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、傳染性疾病、炎癥性腸病、心血管疾病等。目前,關(guān)于TLR2與針灸的研究多集中于缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、哮喘、抑郁、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。

封迎帥[44]研究艾灸對(duì)Hp胃炎大鼠胃黏膜保護(hù)的免疫學(xué)機(jī)制,結(jié)果顯示艾灸預(yù)處理能降低外周血單核細(xì)胞TLR2、TLR4、CD14、MyD88 mRNA含量,降低NFkB含量,提示艾灸預(yù)處理保護(hù)Hp胃黏膜損傷的機(jī)制可能是通過與TLR2、TLR4受體結(jié)合后啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,減輕炎癥因子的釋放、清除入侵Hp實(shí)現(xiàn)的;張超男等[45]觀察電針對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜組織中TLR2、MyD88蛋白的表達(dá)影響,結(jié)果顯示模型組大鼠滑膜組織中TLR2、MyD88蛋白的表達(dá)明顯增加,電針組與模型組比較,大鼠滑膜組織中TLR2、MyD88蛋白的表達(dá)降低,提示電針可能通過調(diào)節(jié)TLR2/MyD88信號(hào)通路以減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀;陳漁等[46]觀察電針對(duì)急性酒精灌胃后抑郁大鼠海馬TLR2/4及炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響,結(jié)果顯示電針可能通過下調(diào)大鼠海馬組織中TLR2/4、IL-1b、IL-6、TNF-amRNA表達(dá)參與電針抗抑郁的機(jī)制;汪軍等[47]采用大鼠手術(shù)創(chuàng)傷模型,觀察電針對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示脾臟TLR2/4 mRNA和蛋白在手術(shù)創(chuàng)傷后顯著升高,而電針治療可降低TLR2/4 mRNA和蛋白表達(dá),提示電針治療機(jī)制是通過調(diào)節(jié)手術(shù)創(chuàng)傷后TLR2/4的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。

以上研究結(jié)果表明,針刺可通過調(diào)控TLR2及其介導(dǎo)的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)針灸效應(yīng)。

6 TLR2與針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腧穴的物質(zhì)基礎(chǔ)與神經(jīng)、血管、淋巴管、結(jié)締組織等密切相關(guān)[48]。現(xiàn)在普遍認(rèn)為,神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)是針刺作用途徑的一個(gè)重要組成部分,針刺效應(yīng)與之有密切關(guān)系,在這一網(wǎng)絡(luò)中,神經(jīng)系統(tǒng)起著主導(dǎo)作用,內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)則具有一定的調(diào)節(jié)作用。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),針刺對(duì)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和功能有調(diào)整作用[49],能夠提高NK細(xì)胞活性[50]、改善T細(xì)胞亞群紊亂狀態(tài)[51]等,增強(qiáng)了細(xì)胞和機(jī)體免疫功能;針刺還可以通過對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),如g-干擾素[52]、IL-1b[53]、IL-6、TNF-a[54]等,糾正炎性反應(yīng),使機(jī)體恢復(fù)平衡狀態(tài)。

Toll樣受體信號(hào)通路與免疫應(yīng)答關(guān)系密切,TLRs是連接非特異性免疫與特異性免疫的橋梁。針刺刺激可作為一種內(nèi)源性配體激活TLR2后,通過TLR2介導(dǎo)的信號(hào)通路,通過正負(fù)反饋調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng),最終調(diào)節(jié)機(jī)體功能,這為針刺效應(yīng)的產(chǎn)生奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。

7 小結(jié)與展望

綜上所述,TLR2對(duì)針刺穴位信息啟動(dòng)傳導(dǎo)機(jī)制的作用可能通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn),針刺作為一種傷害性刺激刺入機(jī)體,可使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng),通過施行提插、捻轉(zhuǎn)等手法,會(huì)引起穴位局部組織的肌梭旋轉(zhuǎn)或提拉,造成組織細(xì)胞的損傷。組織損傷所釋放的各種物質(zhì)或因子作為內(nèi)源性配體與分布于肥大細(xì)胞上的TLR2結(jié)合,TLR2是針刺信息激發(fā)啟動(dòng)的關(guān)鍵因子;之后,TLR2通過上游及下游因子在胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子和炎癥因子等,通過正負(fù)反饋調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng),在神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)下,針刺信號(hào)得以轉(zhuǎn)導(dǎo)和級(jí)聯(lián)放大,最終發(fā)揮針刺效應(yīng)(見圖1)。這說明,TLR2可能是參與腧穴局部針刺信息激發(fā)啟動(dòng)的重要因子之一。

但是,目前對(duì)于Toll樣受體及其介導(dǎo)的信號(hào)通路與針灸的研究多集中于針刺效應(yīng)方面,對(duì)于針刺效應(yīng)中腧穴局部的變化研究則較少涉及;針刺刺激對(duì)于腧穴局部TLR2及相關(guān)通路的影響又是如何的呢?又是通過什么途徑將針刺信息激發(fā)啟動(dòng)傳導(dǎo)的呢?這些機(jī)制目前研究尚未涉及。

因此,在今后的研究中,可應(yīng)用細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論和方法,研究針刺對(duì)腧穴局部TLR2及其上下游因子的影響,進(jìn)而探索Toll樣受體信號(hào)通路在針刺信息激發(fā)啟動(dòng)機(jī)制中的作用,探索參與針刺信息激發(fā)啟動(dòng)的重要因子,以期闡明針刺是如何將穴區(qū)局部的物理刺激轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У闹噶钜哉{(diào)節(jié)相應(yīng)的機(jī)體功能,即針刺信息激發(fā)-啟動(dòng)-傳導(dǎo)-級(jí)聯(lián)放大的作用機(jī)制。

圖1 Toll樣受體2與針刺穴位信息啟動(dòng)傳導(dǎo)示意圖

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Research Advances in the Action of Toll-like Receptor 2 in Acupuncture Information Start-up and Conduction Mechanism

1222

1.Z310005,;2200437,

This article summarizes the literature about studies on Toll-like receptor 2 and acupuncture points and explores the correlation and action of Toll-like receptor 2 in acupuncture information start-up and conduction mechanism from the biological characteristics of Toll-like receptor 2 and the relationship of Toll-like receptor 2-mediated signal pathways to mast cells, acupuncture effects and the immuno-neuro-endocrine network.

Acupuncture; Acupuncture information start-up; Toll-like receptor; Review

1005-0957(2017)04-0498-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.04.0498

2016-11-20

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273842)

李璐(1986—),女,博士,Email:lilu562000@126.com

東貴榮(1950—),男,教授,博士生導(dǎo)師,Email:dongguirong2000@126.com