HPA軸功能紊亂與抑郁癥

摘要：抑郁癥是一種常見的精神類疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而HPA軸功能紊亂是抑郁癥中公認(rèn)的生化改變之一。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）是應(yīng)對(duì)壓力的首要環(huán)節(jié)，急性或慢性應(yīng)激都可引起HPA軸的功能發(fā)生變化。本文主要針對(duì)HPA軸與抑郁癥的關(guān)聯(lián)及及其功能失調(diào)的分子機(jī)制作以下綜述。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；HPA軸；分子機(jī)制

前言

抑郁癥以持久的心境低落為主要特點(diǎn)，并伴隨有失眠、悲觀厭世、食欲下降、自卑等癥狀。抑郁癥屬于慢性疾病且易復(fù)發(fā)，給社會(huì)和家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著社會(huì)壓力的增加，抑郁癥發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。目前治療抑郁癥的藥物仍然局限于單胺類及三環(huán)類抗抑郁藥，藥物引起的副作用及較高的失敗率極大的限制了這些藥的應(yīng)用。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各種因素互相影響干擾，環(huán)境改變，基因突變等都有可能誘發(fā)抑郁癥，這些因素還會(huì)共同促進(jìn)抑郁癥的發(fā)病[1]。值得注意的是，HPA軸功能紊亂是大多數(shù)抑郁癥患者出現(xiàn)的現(xiàn)象。因此，本文主要對(duì)HPA軸與抑郁癥的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1.HPA軸

HPA軸功能是由下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotrophin releasing hormone，CRH）及精氨酸加壓素（Vasopressin，AVP）監(jiān)控的，CRH和AVP可以刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），并最終刺激腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC，在人體內(nèi)為皮質(zhì)醇，嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)為皮質(zhì)酮）。GR會(huì)和體內(nèi)多種靶器官包括HPA軸自身內(nèi)的受體糖皮質(zhì)激素受體（Glucocorticoid，GR）結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，主要作用為負(fù)反饋抑制CRH、AVP從下丘腦釋放，并直接抑制ACTH從垂體釋放。激活的HPA軸可以調(diào)節(jié)外周代謝并且對(duì)大腦有深遠(yuǎn)的影響。例如，糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生，影響海馬體中軸突的結(jié)構(gòu)及記憶的獲取和情緒的調(diào)節(jié)[2]。

2. HPA軸與抑郁癥的關(guān)聯(lián)

研究報(bào)道，抑郁癥患者血清、腦脊液和尿液中皮質(zhì)醇水平皆升高[3]；地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)或CRH-地塞米松實(shí)驗(yàn)顯示，抑郁癥患者出現(xiàn)HPA軸負(fù)反饋功能失調(diào)。在嚙齒類動(dòng)物中同樣發(fā)現(xiàn)，在承受急性或慢性應(yīng)激后，動(dòng)物血清中的皮質(zhì)酮水平急劇升高。HPA軸功能失調(diào)會(huì)引起GC水平升高，使得神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)。同時(shí)，腦內(nèi)高水平GC會(huì)直接抑制干細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡，影響海馬體結(jié)構(gòu)，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3. HPA軸功能失調(diào)的分子機(jī)制

糖皮質(zhì)激素抵抗是HPA軸功能亢進(jìn)的分子機(jī)制，主要概括為以下幾點(diǎn)：11β-羥基類固醇脫氫酶I型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase I，11β-HSD1）活性下降、11β-羥基類固醇脫氫酶II型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase II，11β-HSD2）II型活性降低；P-糖蛋白的表達(dá)增加；多藥耐藥性傳遞系統(tǒng)的活性增加；受體GR與配體GC的親和力下降；受體GR的表達(dá)及核轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)；受體GR與DNA結(jié)合及后轉(zhuǎn)錄效應(yīng)下降；受體GR與炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（Nuclear factor κB，NF-κB）等相互作用降低等[3，4]。這些分子水平的改變導(dǎo)致機(jī)體激素或細(xì)胞因子的分泌和釋放失調(diào)，從而損傷大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥。其中GR及其信號(hào)通路失調(diào)是引起糖皮質(zhì)激素抵抗進(jìn)而擾亂HPA軸穩(wěn)態(tài)的主要因素之一[5]。神經(jīng)病理學(xué)研究，抑郁癥死亡患者腦內(nèi)GR的功能和表達(dá)均出現(xiàn)下降；抗抑郁藥可以通過調(diào)節(jié)膜甾體轉(zhuǎn)運(yùn)體的數(shù)量和活性從而增加細(xì)胞內(nèi)甾體的濃度，最終達(dá)到擴(kuò)增GR信號(hào)的效果。以上研究提示我們，通過臨床給予抗抑郁藥物，從而使GR功能及信號(hào)通路恢復(fù)正?；蛟S可以取得長(zhǎng)期抗抑郁效果。

4. 討論

抑郁癥嚴(yán)重危害人類健康，給患者自身和家庭帶來極大的痛苦及困擾。目前臨床應(yīng)用的抗抑郁藥只對(duì)不到三分之二的患病人群有效，且副作用明顯。因此，深入研究抑郁癥的病因病機(jī)仍是當(dāng)務(wù)之急。只有徹底了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制才能從根源上緩解并治療抑郁癥。HPA軸一直是抑郁癥研究中的熱點(diǎn)，其功能紊亂是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此，從分子層面通過調(diào)節(jié)多靶點(diǎn)達(dá)到聯(lián)合改善HPA軸功能的情況，對(duì)緩解及治療抑郁癥具有重要的意義。

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[5] Herbert J. Cortisol and depression：three questions for psychiatry[J]. Psychological medicine，2013，43（03）：449-469.

作者簡(jiǎn)介：李虹燕，女，碩士研究生

*通訊作者：馬世平，男，教授，博士生導(dǎo)師

基金項(xiàng)目：中國(guó)藥科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目