術(shù)前肺康復(fù)在肺癌合并慢性阻塞性肺部疾病患者中應(yīng)用效果：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta 分析

THI MAI NGUYEN，黃金蘭，應(yīng)燕萍*，王朋朋

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧；2.廣西醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣西 南寧)

0 引言

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前，手術(shù)是治療肺癌的主要方式，但是由于病理分期、基礎(chǔ)肺功能以及合并基礎(chǔ)疾病，肺癌患者能夠接受手術(shù)的不到30%[1]。隨著人口老齡化問(wèn)題的日益加重，肺癌患者中合并COPD 疾病較也越來(lái)越多見(jiàn)，且增加了患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率[2-3]。對(duì)于準(zhǔn)備手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前身體的基礎(chǔ)條件如肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力等對(duì)患者術(shù)后康復(fù)效果有很大的影響。肺康復(fù)(Pulmonary rehabilitation)是目前主要用于改善COPD 患者運(yùn)動(dòng)功能的措施，但是術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練還可以改善肺癌患者術(shù)前肺功能情況，增加肺癌合并COPD 患者的手術(shù)率，降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[4]。盡管肺康復(fù)理念在COPD 患者中越來(lái)越成熟，但是在肺癌合并COPD 患者手術(shù)的研究參差不齊，術(shù)前肺康復(fù)中的鍛煉方式、時(shí)間地點(diǎn)以及結(jié)局指標(biāo)也有很大差異，高華[5]等研究者對(duì)非小細(xì)胞肺癌合并COPD 患者圍手術(shù)期的綜合管理的有效性和安全性進(jìn)行了meta 分析，但是其進(jìn)行的是整個(gè)圍手術(shù)的肺康復(fù)，研究設(shè)計(jì)也是非前瞻隨機(jī)對(duì)照研究。因此，本研究為了提高納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和對(duì)術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練在肺癌合并COPD 患者的針對(duì)性，我們進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的meta 分析，旨在評(píng)價(jià)術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)肺癌合并COPD 患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、肺部并發(fā)癥以及術(shù)后并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索詞遵循關(guān)鍵詞和自由詞組合原則，檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Cochrane Liblary、EMbase；中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。以英文關(guān)鍵詞：(lung neoplasms OR nonsmall cell lung cancer )AND(Chronic obstructive pulmonary disease OR COPD)AND(Puhnonmy rehabilitation program)random*。中文關(guān)鍵詞：(肺癌OR 肺小細(xì)胞肺癌OR 肺腫瘤)AND(慢性阻塞性肺部疾病OR COPD)。

1.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題名和摘要，進(jìn)行初步篩選，通過(guò)閱讀題目排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后仔細(xì)閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全文，存在分歧通多協(xié)商或者第三方解決。納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取的內(nèi)容包括：(1)一般資料：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、設(shè)計(jì)類(lèi)型。(2)研究特征 納入研究人數(shù)、平均年齡、研究組與對(duì)照的干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。(3)結(jié)局指標(biāo)：FEV1、FVC、MVV、6MWT、肺部并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間。納入研究基本特征(見(jiàn)表1)。

1.3 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的RCT。②研究對(duì)象：診斷為肺癌合并COPD 并準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)的患者。③干預(yù)措施：術(shù)前進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練，包括藥物治療、有氧運(yùn)動(dòng)(步行、爬樓梯等)、耐力訓(xùn)練(四肢耐力訓(xùn)練)、呼吸功能鍛煉(呼吸功能訓(xùn)練器、腹式呼吸、縮唇呼吸等)。④對(duì)照組：對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)的治療，未接肺康復(fù)干預(yù)措施。⑤結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)包括：第一秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大自主通氣量)、六分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、肺部并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)對(duì)照的研究；②重復(fù)發(fā)表的文章；③非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)告；④無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；⑤數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法與作者取得相關(guān)數(shù)據(jù)；⑥不符合肺康復(fù)的干預(yù)方式。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究由2 名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，所以納入的研究按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按照 Cochrane Handbook ( 5.1.0.2011)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括： 隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，是否采用分配隱藏，是否采用盲法，有無(wú)退出和失訪，基線資料可比性，有無(wú)選擇性報(bào)道。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為 A 級(jí)；部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性中度，為B 級(jí)；完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高，C 級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Reven 5.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用I2檢驗(yàn)和P 值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥0.1 和I2≤50%，表示各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P＜0.1 和I2＞50%，表示各研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則對(duì)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，可以通過(guò)敏感性分析、亞組分析減小異質(zhì)性后再采用固定模型。計(jì)數(shù)資料采用(relative risk，RR) 95% CI 表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1164 篇，去除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)496篇，剩余668 篇，通過(guò)閱讀題目和摘要剩余64 篇，通過(guò)閱讀全文剩余31 篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最后納入文獻(xiàn)11[7-17]篇，英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)6 篇，均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共納入742 例患者。文獻(xiàn)檢索和篩選流程(見(jiàn)圖1)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù) Cochrane Handbook ( 5.1.0.2011)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的11 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，11 篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為均B。(見(jiàn)表2)。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 FEV1

納入研究中有5 篇[8，11-12，15，17]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者FEV1 的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示術(shù)前肺康復(fù)干預(yù)前后FEV1 有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[RR=-0.62，95%CI(-1.18，-0.06)，P＜0.03]，各研究間異質(zhì)性較大(I2=83%)通過(guò)森林圖敏感性分析發(fā)現(xiàn)有1 篇[15]研究與其他研究結(jié)果偏差較大，故將其排除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示異型性減小(I2=1%，排除后各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[(I2=32%，MD=-0.07，95%CI(-0.12，-0.02)，P＜0.003]，見(jiàn)圖2。

2.3.2 FVC

納入研究中有4 篇[8，11-12，15]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者FVC 的影響，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(I2=26%，MD=-0.20，95%CI(-0.31，-0.10)，P＜0.002]，見(jiàn)圖3。

2.3.3 MVV

納入研究中有5 篇[7-8，10-12]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者M(jìn)VV 的影響，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(I2=0%，MD=-7.13，95%CI(-8.22，-6.05)，P＜0.00001]，見(jiàn)圖4。

2.3.4 6MWT

納入研究中有4 篇[9-11，13]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者M(jìn)WT 的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示術(shù)前肺康復(fù)干預(yù)前后6MWT 有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[MD=-55.14，95%CI(-76.20，-34.08)，P＜0.00001]，各研究存在間異質(zhì)性(I2=65%)通過(guò)森林圖敏感性分析發(fā)現(xiàn)有1 篇[11]研究與其他研究結(jié)果偏差，故將其排除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示異型性減小(I2=0%，排除后各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[(I2=1%，MD=-45.67，95%CI(-57.36，-33.89)，P＜0.00001]，見(jiàn)圖5。

2.3.5 肺部并發(fā)癥

納入研究中有8 篇[7-12，15-16]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者肺部并發(fā)癥的影響，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，結(jié)果顯示術(shù)前肺康復(fù)能降低肺癌合并COPD 患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(I2=0%，OR=-0.38，95%CI(-0.28，-0.52)，P＜0.00001]，見(jiàn)圖6。

2.3.6 術(shù)后住院時(shí)間

8 篇[7-12，14，16]納入研究中有篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者術(shù)后住院時(shí)間的影響，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)分析，結(jié)果顯示術(shù)前肺康復(fù)能縮短肺癌合并COPD 患者術(shù)后住院時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(I2=14%，MD=-2.06，95%CI(-2.49，-01.63)，P＜0.00001]，見(jiàn)圖7。

3 討論

3.1 術(shù)前肺康復(fù)在肺癌合并COPD 患者中的應(yīng)用

肺康復(fù)訓(xùn)練是一項(xiàng)多學(xué)科綜合干預(yù)的措施，肺康復(fù)在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中已經(jīng)有相關(guān)的循證依據(jù)，表明肺康復(fù)訓(xùn)練能夠改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量[18]。但是，肺癌合并COPD 患者不管在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)上還是在術(shù)后并發(fā)癥方面都面臨很大的挑戰(zhàn)，由于心肺功能較差，故也是術(shù)后并發(fā)癥的高危人群[19]。因此，為肺癌合并COPD 患者盡可能的爭(zhēng)取手術(shù)，提高患者心肺功能，降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)成為當(dāng)下重要的課題。肺康復(fù)概念是2007 年美國(guó)胸外醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)肺康復(fù)協(xié)會(huì)(ACCP/AAVCPR)推薦的A級(jí)循證證據(jù)[20]，肺康復(fù)訓(xùn)練包括藥物康復(fù)、呼吸康復(fù)和運(yùn)動(dòng)耐力康復(fù)組成，肺康復(fù)訓(xùn)練是綜合性的，其中運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是肺康復(fù)的核心[21]。另一方面，術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練能改善患者術(shù)后肺功能為不能耐受手術(shù)治療的患者提供了手術(shù)的機(jī)會(huì)，但是也有可能會(huì)因?yàn)榉慰祻?fù)從而拖延手術(shù)時(shí)間而錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)[22]。但現(xiàn)在很多研究術(shù)前肺康復(fù)的時(shí)間大多集中在2 周到4 周，雖然術(shù)前鍛煉的時(shí)間很短，但也能給患者術(shù)后康復(fù)帶來(lái)理想的效果。

3.2 meta 分析結(jié)果

3.2.1 術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)肺癌合并COPD 患者肺功能的影響

本研究納入肺功能的主要指標(biāo)包括FEV1、FVC、MVV 這幾個(gè)肺功能指標(biāo)，由于納入的RCT 文章數(shù)量有限，故在所納入的研究中只有何麗、賀斌[8,11]兩人的結(jié)局指標(biāo)納入動(dòng)態(tài)肺功功能，Stefanell[23]報(bào)告了肺一氧化碳彌散率(DLCO%)和19 最大攝氧量(VO2：max)結(jié)局指標(biāo)，但是根據(jù)高華[5]等在非小細(xì)胞肺癌合并COPD 患者在圍手術(shù)期綜合管理的安全性和有效性的meta 分析中，對(duì)動(dòng)態(tài)肺功能進(jìn)行了分析，結(jié)果表明圍手術(shù)期綜合患者對(duì)肺一氧化碳彌散率(DLCO%)和每分鐘靜息最大通氣量(VEmax)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳柯宇[24]等人在術(shù)前肺康復(fù)在肺癌患者應(yīng)用效果的meta 分析中也表明，術(shù)前康復(fù)訓(xùn)練能改善患者的肺功能狀態(tài)，本研究的出的結(jié)論一致。

表1 納入研究基本特征

表2 RCT 質(zhì)量評(píng)分

3.2.2 術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)肺癌合并COPD 患者運(yùn)動(dòng)耐力的影響

6 分鐘步行試驗(yàn)被用來(lái)檢測(cè)患者運(yùn)動(dòng)耐力的指標(biāo)之一，已被廣泛的運(yùn)用與臨床研究，國(guó)外學(xué)者M(jìn)ujovic[25]等人研究者對(duì)肺癌合并COPD 患者進(jìn)行了短期的術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練，結(jié)果表明在接受肺康復(fù)訓(xùn)練后患者的運(yùn)動(dòng)耐力得到改善。最新研究Rispoli[26]等人對(duì)59 名肺癌合并COPD 患者進(jìn)行了4 周的有氧運(yùn)動(dòng)加無(wú)氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)，干預(yù)前后6MWT 的結(jié)果是由術(shù)前300±30.3 米增加到術(shù)后328±14.5 米。這些研究更加肯定了術(shù)前肺康復(fù)治療能提高肺癌合并COPD 患者的運(yùn)動(dòng)耐力。

3.2.3 術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)肺癌合并COPD 患者術(shù)后住院時(shí)間和肺部并發(fā)癥的影響

肺癌患者行肺葉切除術(shù)后使有效呼吸面積減小，術(shù)后肺功能受到損傷，肺通氣換氣通能下降，再加之COPD 患者由于氣流受限，肺泡低通氣，血氧功能出現(xiàn)損壞，會(huì)嚴(yán)重影響患者的呼吸功能，手術(shù)加上疾病的影響更是會(huì)讓患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率增加。術(shù)前肺康復(fù)作為快速康復(fù)的重要內(nèi)容，而術(shù)后并發(fā)癥這一結(jié)局指標(biāo)也是判斷肺康復(fù)成功與否的關(guān)鍵。在本研究中，共納入11篇RCT 文獻(xiàn)，其中有8 篇文獻(xiàn)把術(shù)后肺部并發(fā)癥和7 篇文獻(xiàn)把術(shù)后住院時(shí)間作為肺康復(fù)的結(jié)局指標(biāo)，Meta 分析結(jié)果顯示術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練較常規(guī)治療能降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和縮短術(shù)后住院時(shí)間，加速患者康復(fù)。

圖2 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者FEV1 的meta 分析

圖3 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者FVC 的meta 分析

圖4 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者M(jìn)VV 的meta 分析

圖5 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者6MWT 的meta 分析

圖6 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者肺部并發(fā)癥的meta 分析

圖7 術(shù)前肺康復(fù)對(duì)肺癌合并COPD 患者術(shù)后住院時(shí)間的meta 分析

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性包括以下幾點(diǎn)：(1)本研究納入RCT 為的樣本量不足且為說(shuō)明樣本量的估計(jì)；(2)本研究納入文獻(xiàn)的術(shù)前肺康復(fù)干預(yù)方式參差不齊，肺康復(fù)的干預(yù)的方式不一，沒(méi)有統(tǒng)一明確的肺康復(fù)方案；(3)術(shù)前肺康復(fù)干預(yù)的時(shí)間不一；(4)納入的RCT 有部分沒(méi)有提到具體隨機(jī)的方法、分配隱藏以及盲法，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練較常規(guī)治療能提高患者肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力以及肺部并發(fā)癥和住院時(shí)間。因此，術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練有望成為肺癌合并COPD 患者的術(shù)前輔助治療，但是還需要更多大樣本、多中心和高質(zhì)量的RCT 研究，以及規(guī)范統(tǒng)一的肺康復(fù)方案，為以后在臨床的實(shí)踐運(yùn)用提供依據(jù)。