不同類型量子點(diǎn)的毒性作用研究進(jìn)展

梁雪，唐萌

（教育部環(huán)境醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院&蘇州納米科技協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009）

不同類型量子點(diǎn)的毒性作用研究進(jìn)展

梁雪，唐萌

（教育部環(huán)境醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院&蘇州納米科技協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009）

量子點(diǎn)作為一種新型熒光納米材料而具有廣泛的應(yīng)用前景，所以量子點(diǎn)暴露所引起的毒性以及生物安全問題逐漸引起人們的重視。本文簡單介紹了量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，著重介紹了量子點(diǎn)的毒性作用和毒作用機(jī)制。整體水平上的毒性作用如對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，細(xì)胞水平上的毒性作用如對MRC-5細(xì)胞的毒性作用、對原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的毒性作用和對L929細(xì)胞的毒性作用等。量子點(diǎn)的毒性作用機(jī)制主要有氧化應(yīng)激損傷及活性氧產(chǎn)生的毒性、炎癥反應(yīng)損傷、免疫毒性和材料本身的固有毒性等。

量子點(diǎn)；毒性作用；毒性機(jī)制；納米毒理學(xué)

量子點(diǎn)（quantum dots，QD）又可稱為納米晶，是20世紀(jì)90年代提出來的一個(gè)新概念，由少量原子構(gòu)成，是一種準(zhǔn)零維的納米材料，其3個(gè)維度的尺寸都＜100 nm。QD是一種由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素組成的納米微晶體，一般是以一種半導(dǎo)體材料為內(nèi)核以及可增加內(nèi)核穩(wěn)定性和（或）生物相容性的外殼來構(gòu)成，典型的QD尺寸為1～10 nm［1］。QD的種類很多，按幾何形狀、其電子與空穴的量子封閉作用、材料等不同分類可分成很多種，每種QD又因以上不同而表現(xiàn)出不同的光學(xué)特性。現(xiàn)代QD技術(shù)是20世紀(jì)70年代中期為了解決全球能源危機(jī)而發(fā)展起來的，其初期研究要追溯到20世紀(jì)80年代早期，貝爾實(shí)驗(yàn)室Brus博士、前蘇聯(lián)Yoffe研究所的Efros和Klimov博士及Brus博士與其同事發(fā)現(xiàn)，大小不同的硫化鎘顆粒可產(chǎn)生不同的顏色，該發(fā)現(xiàn)對量子限域效應(yīng)提供了很大幫助，同時(shí)也為今天QD的應(yīng)用墊定了基礎(chǔ)［2］。目前應(yīng)用最廣泛的是CdSe和CdTe 2種QD，因?yàn)樗鼈冇刑赜械臒晒饧{米效應(yīng)，吸收光譜寬，發(fā)射光譜窄，熒光強(qiáng)度強(qiáng)，量子產(chǎn)率高，無長波拖尾現(xiàn)象，可較容易地實(shí)現(xiàn)一元激發(fā)、多元發(fā)射的同時(shí)多色標(biāo)記檢測［3-5］。除此以外，與一些傳統(tǒng)的有機(jī)熒光染料相比，QD特殊的物理性質(zhì)使其表現(xiàn)出來一些明顯的優(yōu)點(diǎn)，如經(jīng)修飾后有較好的生物相容性，穩(wěn)定性好，抗光漂白能力強(qiáng)，熒光壽命長，粒徑不同可發(fā)射不同顏色的熒光等［6-7］。然而，隨著對QD研究的不斷深入及其在生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和生物技術(shù)等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，其毒性作用和生物安全性問題逐漸受到世界各國研究者的廣泛重視。本文將近年來QD在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用及不同類型QD的毒性作用研究進(jìn)行綜述。

1 量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

作為一種新型的熒光納米材料，由于QD具有優(yōu)良的光學(xué)特性，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，很可能成為生物醫(yī)用材料研究領(lǐng)域的核心材料，已受到全球研究者的廣泛關(guān)注。1998年，Alivisatos等［8］和Nie等［9］分別在Science上發(fā)表了論文，提出了將QD作為生物探針，并且首次將QD作為生物熒光標(biāo)記應(yīng)用于活細(xì)胞，其研究工作解決了QD的水溶性以及其怎樣通過表面修飾與生物大分子偶聯(lián)的問題，由此掀起了熒光QD在生命科學(xué)應(yīng)用研究方面的熱潮。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)，利用QD的熒光發(fā)光特性還可用來觀察蛋白質(zhì)構(gòu)象，追蹤細(xì)胞，癌細(xì)胞定位，與DNA雜交作為基因探針，制作發(fā)光器件等［10-12］，QD技術(shù)的發(fā)展在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域產(chǎn)生了很大的影響。

2 量子點(diǎn)的毒性作用

為了使讀者比較方便地就QD的種類、選用的研究對象、暴露的方式、接觸濃度、采用的實(shí)驗(yàn)方法等進(jìn)行比較，就近3年來人們對不同QD毒性作用的研究進(jìn)行了總結(jié)（表1）。

2.1 量子點(diǎn)在整體水平上的毒性作用

QD進(jìn)入生物體后通過體液流動滲透進(jìn)入體液循環(huán)，再通過內(nèi)循環(huán)進(jìn)入組織液、淋巴等。隨著體液流動，QD在機(jī)體內(nèi)的分布會有一定的靶向性，可到達(dá)或蓄積在一些器官或組織中，并且因?yàn)镼D十分微小，可穿過血眼屏障、血腦屏障等，所以很有可能在那里蓄積并引起毒性作用［31］。但各組織器官的受損程度還與其特殊的代謝反應(yīng)和修復(fù)能力有關(guān)，且其受損機(jī)制還有待探討。Fan等［17］研究了CdTe/CdS655-MPA QD通過尾靜脈注射暴露進(jìn)入BALB/c小鼠后對幾個(gè)重要器官的毒性作用，暴露24 h后的ICP-AES分析顯示，30%～40%的QD分布在肝，7%～15%分布在肺，12%～20%分布在腎，26%～38%分布在脾，尾靜脈注射此QD可引起肝腎毒性、脾損傷和造血障礙等。

2.1.1 量子點(diǎn)對肝的損傷

肝是QD的主要富集器官，因此肝很易因QD暴露而產(chǎn)生毒性效應(yīng)。Lu等［18］用10 nmoL·kg-1的劑量給C57BL/6小鼠通過尾靜脈注射CdSe/ZnS，測量QD在肝中的蓄積以及毒性作用。結(jié)果表明，QD可激活肝組織中的NLRP3基因，并引起肝炎及功能障礙，但此類損傷在NLRP3基因敲除小鼠中未發(fā)現(xiàn)，說明QD引起肝的損傷可能與激活肝組織中的NLRP3基因有關(guān)。Serban等［32］以鯉魚肝為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯拷Y(jié)果表明，Si/SiO2QD的暴露使鯉魚肝產(chǎn)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)并處于促炎癥反應(yīng)狀態(tài)，氧化應(yīng)激標(biāo)志物3周后恢復(fù)正常水平，說明鯉魚肝成功地抵消了QD蓄積所產(chǎn)生的毒性作用，研究還表明QD在肝的暴露所引起的氧化損傷很有可能會促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

2.1.2 量子點(diǎn)對肺部的損傷

經(jīng)呼吸道進(jìn)入生物體的QD由于小尺寸效應(yīng)依然很易在呼吸系統(tǒng)蓄積，其對呼吸系統(tǒng)毒性的主要表現(xiàn)是肺部炎癥和組織損傷。早在20世紀(jì)80年代Lee等［33］將實(shí)驗(yàn)大鼠經(jīng)動式吸入染毒暴露在微米尺寸的高濃度的TiO2顆粒條件下2年，最終觀察到肺部發(fā)生了腫瘤。Roberts等［34］用一定劑量的CdSe/ ZnS QD給實(shí)驗(yàn)大鼠氣管滴注14 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)QD在整個(gè)呼吸道內(nèi)都有蓄積，主要攝入QD的細(xì)胞是肺泡巨噬細(xì)胞，且肺部損傷與炎癥反應(yīng)存在劑量反應(yīng)關(guān)系。Ma-Hock等［26］以Wistar大鼠為研究對象，經(jīng)呼吸道動式吸入暴露5 d，發(fā)現(xiàn)CdS/Cd（OH）2QD可引起肺部炎癥反應(yīng)，喉部上皮有輕微改變，利用ICP-MS分析器官和糞便樣品的鎘離子含量結(jié)果表明，鎘離子基本存在于肺部和排泄物中。

2.1.3 量子點(diǎn)對生殖系統(tǒng)的損傷

Li等［16］研究發(fā)現(xiàn)，BALB/c小鼠經(jīng)尾靜脈注射CdTe 1和10 μmol·L-1，在3 h，1，3，5，7，15，30，60和90 d后處死小鼠，取血和睪丸。結(jié)果表明，所有暴露小鼠的睪丸內(nèi)都有QD蓄積，對小鼠精子的數(shù)量無顯著影響，但高劑量組在暴露60 d時(shí)精子質(zhì)量明顯下降，血清中3種主要的性激素（睪酮、促黃體激素和促卵泡激素）的水平也受擾亂。Amiri等［14］以腹腔注射暴露的方式研究了不同濃度（10，20和40 mg·kg-1）CdSe/ZnS對BALB/c小鼠生殖系統(tǒng)的毒性作用。睪丸組織學(xué)研究顯示，40 mg·kg-1劑量有較高的毒性作用，使固有層減少，間充質(zhì)組織破壞，生精小管變形以及精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、精細(xì)胞數(shù)量減少。全組（成年和胚胎組）的附睪組織學(xué)研究顯示，40 mg·kg-1劑量的成年組中附睪腔內(nèi)精子數(shù)量有相當(dāng)大的減少。

2.1.4 量子點(diǎn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷

QD進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑是跨越血腦屏障。血腦屏障有很高的選擇性和保護(hù)性，可阻止血液中一些異物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于QD的直徑非常小，通常僅有1～10 nm，具有小尺寸效應(yīng)，因而可輕易跨越血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并引起一定毒性。近年來研究者對QD體內(nèi)外毒性報(bào)道比較多，但是神經(jīng)毒性的研究相對較少。Wu等［13］研究了不同濃度（400，800和1600 mg·L-1）的3-MPA-CdTe對Wistar大鼠海馬區(qū)的毒性作用發(fā)現(xiàn)，低劑量的QD可抑制興奮，但較高劑量組Akt和ERK1/2的抑制磷酸化作用以及隨后c-Fos轉(zhuǎn)錄水平的降低說明QD導(dǎo)致空間識別和記憶損傷。Gao等［35］給Wistar大鼠腹腔注射0.5 mL的鏈霉親和素包被的CdSe/ZnS溶液（5或10 nmol·L-1），7 d后電生理結(jié)果表明，QD的暴露使輸入/輸出（I/O）功能增加，而配對脈沖反應(yīng)和長時(shí)程增強(qiáng)的峰值下降，表明突觸傳遞增強(qiáng)和海馬突觸可塑性受損。

表1 2014-2016年報(bào)道不同類型量子點(diǎn)（QD）的毒性作用

續(xù)表1

2.2 量子點(diǎn)在細(xì)胞水平上的毒性作用

QD在體內(nèi)可能會與所接觸細(xì)胞表面的各種受體、通道和蛋白質(zhì)等結(jié)合，還有可能進(jìn)入細(xì)胞，從而改變細(xì)胞形態(tài)、損傷線粒體等超微結(jié)構(gòu)、造成細(xì)胞膜空泡變性、損傷DNA使染色質(zhì)凝集［36］等。

2.2.1 對MRC-5細(xì)胞的毒性作用

Stan等［37］以濃度為25～200 mg·L-1的Si/ SiO2QD對人肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）進(jìn)行染毒。MTT實(shí)驗(yàn)和SRB檢測的結(jié)果表明，QD的暴露使細(xì)胞活力和生物量隨時(shí)間增加而降低或減少，ROS和丙二醛的水平增加以及較低水平的谷胱甘肽表明，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)已發(fā)生改變。表明QD對MRC-5細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性是通過影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)而擾亂細(xì)胞穩(wěn)態(tài)實(shí)現(xiàn)的。

2.2.2 對原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的毒性作用

Wu等［38］研究CdTe-MPA QD對原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，QD暴露使神經(jīng)元內(nèi)ROS增加、細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡或死亡。所以今后有必要對QD誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的內(nèi)在和外在途徑的潛在機(jī)制做進(jìn)一步研究。

2.2.3 對L929細(xì)胞的毒性作用

Zhang等［39］研究了3種類型CdTe/CdSe QD對小鼠成纖維細(xì)胞（L929細(xì)胞）的毒性作用，主要評估了其在閾劑量的生物組織相容性和體外毒性。研究結(jié)果表明，低濃度（≤7 mg·L-1）的QD暴露在細(xì)胞存活、細(xì)胞膜損傷、氧化損傷、細(xì)胞凋亡和DNA損傷方面無明顯影響，但高濃度（≥14 mg·L-1）QD可導(dǎo)致顯著的細(xì)胞毒性，并可使細(xì)胞形態(tài)異常。另外，在比較3種類型QD暴露所造成的毒性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，CdTe QD 2.2 nmol·L-1暴露使得細(xì)胞凋亡和DNA損傷率明顯升高，表明QD的大小和成分產(chǎn)生的毒性作用不同。

3 量子點(diǎn)毒性作用機(jī)制

由于QD的毒性作用機(jī)制極其復(fù)雜，所以至今尚未闡明。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，研究者們所公認(rèn)的機(jī)制主要有以下4個(gè)。

3.1 氧化應(yīng)激損傷及活性氧自由基產(chǎn)生的毒性

近些年來大量的實(shí)驗(yàn)顯示，QD的暴露使細(xì)胞和組織中產(chǎn)生ROS，并伴隨著谷胱甘肽含量減少、丙二醛含量增加，說明其暴露引起了氧化應(yīng)激反應(yīng)［35，40］，而這些ROS能破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)擾亂細(xì)胞功能，甚至可引起細(xì)胞死亡。所以，QD誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是QD毒性作用的機(jī)制之一。Wang等［19］研究CdSe/ZnS的毒性時(shí)，對巨噬細(xì)胞進(jìn)行染毒，發(fā)現(xiàn)經(jīng)1.25或2.5 nmol·L-1處理的細(xì)胞ROS水平升高，細(xì)胞存活率降低，細(xì)胞凋亡增多，吞噬能力改變等，說明QD的毒性可能與ROS水平升高有關(guān)。2005年Lovric等［41］的研究中，發(fā)現(xiàn)加入N-乙酰半胱氨酸和維生素E衍生物Trolox 2種抗氧化劑后的細(xì)胞活性并不同，NAC在2 mmol·L-1的濃度時(shí)即可充分抑制QD引發(fā)的細(xì)胞毒性，而同樣為抗氧化劑的Trolox在相同的條件下卻不能抑制該毒性，這說明氧化應(yīng)激反應(yīng)并不是造成QD毒性的唯一機(jī)制。

3.2 炎癥反應(yīng)

QD可能釋放的重金屬離子是產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的主要原因。炎癥反應(yīng)可消除有害的刺激因素，是人體的一種主動防御反應(yīng)，但有害刺激因素如不加以控制，可能會導(dǎo)致組織損傷。Lu等［18］通過尾靜脈給C57BL/6小鼠注射CdSe/ZnS QD 10 nmol·kg-1，主要觀察其在肝中的蓄積以及毒性作用并發(fā)現(xiàn)，QD可以激活肝細(xì)胞中的NLRP3炎癥因子，并引起肝炎以及功能障礙，說明QD的毒性可能與激活肝組織中的炎癥因子有關(guān)。

3.3 免疫毒性

機(jī)體接觸QD后，免疫系統(tǒng)往往較早表現(xiàn)出免疫增強(qiáng)、免疫抑制等免疫毒性。Wang等［19］報(bào)道，CdSe/ZnS的暴露可使淋巴細(xì)胞存活率增高，TNF-α和IL-6的釋放增加。

3.4 量子點(diǎn)合成材料本身的毒性

合成材料本身的毒性，主要是指重金屬元素鎘的釋放所產(chǎn)生的毒性。鎘已被國際癌癥研究中心認(rèn)定為一級致癌物，是被公認(rèn)的有毒重金屬。QD雖然在進(jìn)入生物體之前經(jīng)過了表面修飾并降低其毒性，但它進(jìn)入生物體后經(jīng)過長時(shí)間的降解和生物氧化，殼層很可能脫落形成裸核結(jié)構(gòu)而暴露核心的Cd2＋。2009年Su等［41］研究了Cd2＋與QD毒性的關(guān)系，對照組為CdCl2溶液，實(shí)驗(yàn)組為CdTeQD，經(jīng)實(shí)驗(yàn)處理使各組細(xì)胞內(nèi)Cd2＋濃度相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，QD暴露組毒性遠(yuǎn)大于CdCl2溶液組，表明QD的毒性作用確實(shí)與Cd2＋有關(guān)。Soenen等［42］的研究數(shù)據(jù)表明，當(dāng)QD暴露于較低pH值的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)時(shí)，它會采取內(nèi)吞的方式，導(dǎo)致其部分降解，并釋放Cd2＋，從而降低其熒光強(qiáng)度并增加粒子的毒性。Stern等［43］將CdSe的毒性與銦鎵磷化物為內(nèi)核的In?GaP QD進(jìn)行了比較，結(jié)果表明CdSe的毒性約是InGaP的10倍，InGaP（100 nmol·L-1）也會顯著降低細(xì)胞存活。綜上可知，細(xì)胞受損除了與Cd2+釋放有關(guān)以外，還與其他金屬離子有關(guān)。

4 展望

QD的獨(dú)特性質(zhì)使其在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛力，但由于其復(fù)雜的毒性作用機(jī)制所誘發(fā)的毒性作用，目前的研究工作只限于細(xì)胞或動物兩方面，并且影響QD毒性作用的因素有很多。Hoshino等［44］研究了CdSe/ZnS QD經(jīng)不同基團(tuán)修飾后對WTK1細(xì)胞的影響。彗星實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，除了QD-COOH表現(xiàn)為高毒性外，QD-NH2，QD-OH和QD-OH/COOH均表現(xiàn)為低毒或無毒，這一結(jié)果也證實(shí)了QD表面修飾基團(tuán)是影響其毒性的因素之一。QD的合成工藝是一個(gè)多元化的復(fù)雜過程，從合成原料到化學(xué)修飾解決水溶性和毒性問題，都需要適當(dāng)?shù)目刂品磻?yīng)，要多次實(shí)驗(yàn)探索降低QD毒性的方法。為將其廣泛地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，研究工作可著力于以下幾個(gè)方面：規(guī)范評價(jià)機(jī)制，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對QD的毒性大小進(jìn)行定量研究；改善合成工藝，從源頭控制QD的毒性；使用低毒或者無毒的QD替代高毒和有毒QD；建立適當(dāng)?shù)哪Ｐ拖到y(tǒng)進(jìn)行多角度綜合評價(jià)分析，擴(kuò)大QD的應(yīng)用范圍；加強(qiáng)QD在個(gè)體和分子水平的研究，增強(qiáng)其毒理學(xué)數(shù)據(jù)的說服力。QD的毒性及毒性作用機(jī)制研究是一個(gè)長期持久的過程，希望該綜述能對QD研究者提供參考，以便將QD更好地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

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Research advances in toxic effect of different quantum dots

LIANG Xue,TANG Meng
(Ministry of Education Key Laboratory of Environmental Medicine and Engineering,Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices,Collaborative Innovation Center for Suzhou Nano Science and Technology,School of Public Health,Southeast University,Nanjing 210009,China)

Quantum dots(QDs),as novel fluorescent nanotechnology products,have broad appli?cation prospects.However,more attation is paid to the toxicity and bio-safety of QDs because of QDs′exposure.This article introduces the application of QDs in bio-medicine in general and the toxic effects and toxicity mechanisms of QDs in particular.The overall toxic effects involve not only different systems (the digestive system,respiratory system,reproductive system and nervous system),but also different cells(MRC-5 cells,hippocampal neurons and L929 cells)at the cellular level.The toxicity mechanisms of QDs are also reviewed,including oxidative stress,generation of ROS,inflammation,immunotoxicity and toxicity of synthetic materials of QDs.

quantum dots;toxic effect;toxic mechanism;nanotoxicology

TANG Meng,E-mail:tm@seu.edu.cn

R99

：A

：1000-3002-（2017）03-0287-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.03.013

Foundation item:The project supported by National Natural Science Foundation of China(81172697);National Natural Science Foundation of China(81302461);National Natural Science Foundation of China(81473003);National Natural Science Foundation of China(81502783);National Natural Science Foundation of China(81573186);National Natural Science Foundation of China(831671034);National Natural Science Foundation of China(81673218);and National Important Project on Scientific Research of China(2011CB933404)

2016-11-05接受日期：2017-01-17）

（本文編輯：喬虹）

國家自然科學(xué)基金（81172697）；國家自然科學(xué)基金（81302461）；國家自然科學(xué)基金（81473003）；國家自然科學(xué)基金（81502783）；國家自然科學(xué)基金（81573186）；國家自然科學(xué)基金（831671034）；國家自然科學(xué)基金（81673218）；國家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2011CB933404）

梁雪，女，碩士研究生，主要從事納米毒理學(xué)研究，E-mail：liangxue306@163.com；唐萌，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事納米毒理學(xué)研究。

唐萌，E-mail：tm@seu.edu.cn