五味子醇甲對(duì)小鼠抑郁樣行為的影響

許方敏，薛瑞，葉洪濤，蘇瑞斌，張有志

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧530021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

五味子醇甲對(duì)小鼠抑郁樣行為的影響

許方敏1，2，薛瑞2，葉洪濤2，蘇瑞斌2，張有志2

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧530021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

目的研究中藥五味子的木脂素類成分五味子醇甲（SCH）的抗抑郁作用及其機(jī)制。方法小鼠單次ig給予SCH 5，10和30 mg·kg-1后1 h，采用小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其抗抑郁活性；采用自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)中樞興奮性的影響；采用利血平拮抗實(shí)驗(yàn)和育亨賓毒性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)中樞單胺神經(jīng)功能的影響。結(jié)果在行為絕望模型中，與正常對(duì)照組相比，SCH 30 mg·kg-1可顯著縮短小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間（P＜0.05）；自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SCH在受試劑量范圍內(nèi)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)興奮或抑制作用；在利血平拮抗實(shí)驗(yàn)中，與模型組相比，SCH 30 mg·kg-1可拮抗利血平（2.5 mg·kg-1，ip）引起的小鼠眼瞼下垂和運(yùn)動(dòng)不能（P＜0.05），對(duì)肛溫下降無(wú)顯著影響；在育亨賓毒性實(shí)驗(yàn)中，SCH各劑量對(duì)育亨賓閾致死劑量（30 mg·kg-1，sc）引起的小鼠死亡率無(wú)顯著影響。結(jié)論SCH具有潛在的抗抑郁藥理活性。

抑郁；五味子；五味子醇甲

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的情感性精神障礙，屬于中醫(yī)郁證、情志病范疇。寧心安神類中藥在中醫(yī)臨床中常配伍用于抑郁癥治療［1］。五味子為木蘭科植物五味子（Schisandra chinensis）的成熟干燥果實(shí)，其味酸、甘，性溫，具有補(bǔ)腎寧心、益氣生津和收斂固澀的功效［2］。研究發(fā)現(xiàn)，五味子提取物具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用，其作用機(jī)制可能與提高腦內(nèi)多巴胺（dopa?mine，DA）、γ-氨基丁酸的含量有關(guān)［3］。目前五味子抗抑郁作用研究尚不詳實(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道，五味子復(fù)方與化學(xué)合成類抗抑郁藥（氟西汀、米氮平和西酞普蘭）聯(lián)用的抗抑郁作用優(yōu)于單用抗抑郁藥［4-7］，而五味子粗提物可顯著縮短小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間［8-9］。

目前，從五味子中已分離得到200多種化合物，主要成分組群為聯(lián)苯環(huán)辛二烯木脂素類化合物，包括五味子甲素、乙素和丙素，五味子醇甲（schisan?drin，SCH），五味子酯甲、乙、丙、丁和戊等［10］。其中SCH的生物利用度最高，具有較好的水溶性，可通過(guò)血腦屏障［11］，是五味子發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜催眠作用最主要的藥理活性成分［12-15］，但其是否具有抗抑郁作用未見(jiàn)報(bào)道。本研究采用行為藥理學(xué)方法探討SCH的抗抑郁作用及其機(jī)制。

1 材料與儀器

1.1 藥品、試劑和儀器

SCH（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110857，純度98%）；鹽酸度洛西汀（duloxetine，DLX）（上海萬(wàn)代制藥有限公司）。育亨賓（yohim?bine）和利血平（reserpine）（美國(guó)Sigma公司）。小鼠自發(fā)活動(dòng)圖像運(yùn)動(dòng)解析儀（JLBehv-LAG-9）（上海吉量公司）；TH-212智能數(shù)字測(cè)溫儀（北京海創(chuàng)高科技有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雄性ICR小鼠，SPF級(jí)，體質(zhì)量18～20 g〔斯貝福（北京）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司〕，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（京）2011-0004。實(shí)驗(yàn)前小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，飼養(yǎng)溫度22～24℃，濕度40%～70%，光照時(shí)間7∶00-19∶00。

1.3 小鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)

將小鼠按體質(zhì)量均衡隨機(jī)分為正常對(duì)照組、DLX（陽(yáng)性藥）對(duì)照組及SCH 5，10和30 mg·kg-1組，每組10只。各組分別單次ig給予DLX 20 mg·kg-1或SCH 5，10和30 mg·kg-1，正常對(duì)照組給予等體積蒸餾水。給藥后1 h，將小鼠放入自發(fā)活動(dòng)圖像運(yùn)動(dòng)解析儀中，記錄15 min內(nèi)小鼠水平運(yùn)動(dòng)距離。

1.4 小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)

小鼠分組及給藥同1.3。給藥1 h后，按Steru等［16］建立的方法，將膠帶黏在小鼠尾部距尾尖2 cm處，用夾子夾住膠帶，將小鼠倒懸固定于黑色懸尾箱中，頭部距箱底約5 cm。立即開(kāi)始觀察6 min，記錄后4 min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。以小鼠停止掙扎、呈基本靜止的垂直懸吊狀態(tài)為“不動(dòng)”行為判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

小鼠分組與給藥同1.3。給藥后1 h，按Porsolt等［17］建立的方法，將小鼠輕放于高20 cm，直徑12 cm，水深10 cm的圓柱形玻璃游泳缸中，水溫24～26℃。立即開(kāi)始觀察6 min，記錄后4 min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。以小鼠在水中停止掙扎、呈漂浮狀態(tài)、僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮在水面為“不動(dòng)”行為判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 利血平耗竭實(shí)驗(yàn)

小鼠按體質(zhì)量隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組、DLX對(duì)照組及SCH 5，10和30 mg·kg-1組，每組10只。正常對(duì)照組和模型組小鼠ig給予蒸餾水，DLX對(duì)照組和SCH組分別ig給予DLX 20 mg·kg-1或SCH 5，10和30 mg·kg-1；給藥后1 h，正常對(duì)照組ip給予生理鹽水，其余各組均ip給予利血平2.5 mg·kg-1。根據(jù)文獻(xiàn)［18-19］，觀察測(cè)定以下指標(biāo)。

1.6.1 眼瞼下垂程度觀察

給予利血平后1 h，將小鼠放于支架上觀察15 s，根據(jù)其眼瞼下垂程度打分：眼瞼完全睜開(kāi)記為0分，1/4閉合記1分，1/2閉合記2分，3/4閉合記3分，完全閉合記4分。統(tǒng)計(jì)各組小鼠眼瞼下垂平均得分。

1.6.2 肛溫測(cè)定

將電子溫度計(jì)探頭插入小鼠肛門內(nèi)2 cm處，平衡10 s，待溫度計(jì)顯示數(shù)值穩(wěn)定后記錄小鼠肛溫。各組小鼠先后測(cè)溫2次：分別為ig給予蒸餾水、DLX或SCH前（T0，℃）和ip給予利血平1 h后（T1，℃）。統(tǒng)計(jì)用藥前后各組肛溫下降值△T（△T=T0-T1，℃）。

1.6.3 運(yùn)動(dòng)不能測(cè)定

給予利血平后1 h，將小鼠放于直徑7.5 cm的圓圈中央進(jìn)行觀察，以15 s內(nèi)不走出圓圈記為“運(yùn)動(dòng)不能”。計(jì)數(shù)各組運(yùn)動(dòng)不能小鼠只數(shù)。

1.7 育亨賓毒性實(shí)驗(yàn)

小鼠分組與給藥同1.3。給藥后1 h，根據(jù)文獻(xiàn)［20］方法，各組sc給予育亨賓30 mg·kg-1，觀察記錄24 h內(nèi)各組小鼠死亡數(shù)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用GraphPad prism 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)（利血平拮抗實(shí)驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)不能和育亨賓毒性實(shí)驗(yàn)的致死率）采用精確Fisher檢驗(yàn)；其余計(jì)量資料數(shù)據(jù)以x±s表示，采用單因素方差分析，組間比較采用Dunnett t檢驗(yàn)，以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SCH對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響

與正常對(duì)照組相比，DLX對(duì)照組和SCH各劑量組小鼠水平運(yùn)動(dòng)距離無(wú)顯著差異，提示DLX和SCH在受試劑量下不影響小鼠自發(fā)活動(dòng)（表1）。

2.2 SCH對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響

與正常對(duì)照組相比，DLX對(duì)照組（P＜0.01）和SCH 30 mg·kg-1組（P＜0.05）小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間均顯著縮短（表2）。

Tab.1 Effect of schisandrin（SCH）on movement dis?tance in locomotor activity test in mice

Tab.2 Effect of SCH on immobility time in tail suspen?sion test in mice

2.3 SCH對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

與正常對(duì)照組相比，DLX對(duì)照組（P＜0.01）和SCH 30 mg·kg-1組（P＜0.05）小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間均顯著縮短（表3）。

Tab.3 Effect of SCH on immobility time in forced swimming test in mice

2.4 SCH對(duì)小鼠利血平化行為的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表4）示，ip給予利血平2.5 mg·kg-11 h后，與正常對(duì)照組相比，模型組小鼠出現(xiàn)眼瞼下垂、體溫下降及運(yùn)動(dòng)不能的行為反應(yīng)，提示利血平化模型建立成功。與模型組相比，DLX對(duì)照組對(duì)利血平化引起的上述行為反應(yīng)均有顯著拮抗作用（P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01）；SCH 30 mg·kg-1可顯著減少小鼠眼瞼下垂得分（P＜0.05），顯著緩解其運(yùn)動(dòng)不能（P＜0.05），而SCH 5，10和30 mg·kg-1對(duì)利血平化引起的體溫降低均無(wú)顯著影響。

Tab.4 Effect of SCH on reserpine-induced eye ptosis，hypothermia and akinesia in mice

2.5 SCH對(duì)育亨賓毒性反應(yīng)的影響

與正常對(duì)照組相比，DLX對(duì)照組小鼠死亡率顯著增加（P＜0.01），而SCH各劑量組小鼠死亡率無(wú)顯著差異（表5）。

Tab.5 Effect of SCH on yohimbine-induced lethality in mice

3 討論

五味子為常用的寧心安神中藥，同時(shí)具有斂陰柔肝之功。SCH作為五味子的主要活性成分之一，其鎮(zhèn)靜催眠作用得到較多關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，SCH可逆轉(zhuǎn)對(duì)氯苯丙氨酸引起的動(dòng)物睡眠時(shí)間縮短，并增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量［12］；增加正常大鼠下丘腦和紋狀體DA含量［21］；提高記憶力及增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能［22］；改善脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷［23-24］；改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷［25］。

迄今為止，僅2篇文獻(xiàn)報(bào)道了五味子粗提物具有抗抑郁作用［4-5］，尚缺乏對(duì)五味子抗抑郁化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究，有關(guān)五味子木脂素類單體成分的抗抑郁作用研究亦未見(jiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，在小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)2種行為絕望模型上，SCH可顯著縮短小鼠懸尾和游泳的不動(dòng)時(shí)間，提示SCH具有抗抑郁作用；自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SCH在受試劑量范圍內(nèi)對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú)顯著影響，提示其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)興奮或抑制作用，排除了行為絕望模型結(jié)果存在假陽(yáng)性的可能。

抑郁癥的病理生理機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明晰，目前較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)突觸間隙5-HT，去甲腎上腺素（norepineph?rine，NE）和DA水平降低引起的單胺神經(jīng)傳導(dǎo)功能低下有關(guān)［26］，現(xiàn)有一線抗抑郁藥物也均以增強(qiáng)單胺神經(jīng)系統(tǒng)功能為主要作用機(jī)制。本研究采用利血平拮抗實(shí)驗(yàn)和育亨賓毒性增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)，初步探討了SCH對(duì)單胺神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。利血平作為一種囊泡再攝取抑制劑，可使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)滯留在囊泡外從而被單胺氧化酶降解，引起一系列行為和生理變化。經(jīng)利血平處理的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)上眼瞼下垂、體溫下降及運(yùn)動(dòng)不能的癥狀，能拮抗眼瞼下垂的藥物，可能具有增強(qiáng)5-HT神經(jīng)功能的作用；能拮抗體溫下降的藥物，可能具有增強(qiáng)NE神經(jīng)功能的作用；能拮抗運(yùn)動(dòng)不能的藥物，可能具有增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能的作用［18-19］。本研究中，通過(guò)對(duì)利血平拮抗實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，SCH對(duì)利血平誘發(fā)的眼瞼下垂和運(yùn)動(dòng)不能有良好的改善作用，對(duì)體溫下降無(wú)拮抗效應(yīng)，表明SCH對(duì)5-HT和DA能神經(jīng)系統(tǒng)具有增強(qiáng)作用，而對(duì)NE能神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)增強(qiáng)作用。育亨賓可選擇性阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜α2受體，促進(jìn)NE釋放，具有增強(qiáng)NE能神經(jīng)功能作用的抗抑郁藥與育亨賓閾致死劑量（30 mg·kg-1）合用，可增強(qiáng)育亨賓的毒性反應(yīng)［20］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SCH對(duì)育亨賓閾致死劑量的毒性反應(yīng)無(wú)增強(qiáng)作用，進(jìn)一步證實(shí)SCH對(duì)NE系統(tǒng)功能無(wú)增強(qiáng)作用。抗抑郁陽(yáng)性藥DLX是5-HT/NE雙重重?cái)z取抑制劑，本研究結(jié)果顯示，DLX除對(duì)中樞5-HT和NE神經(jīng)功能具有增強(qiáng)作用外，對(duì)DA神經(jīng)系統(tǒng)亦有增強(qiáng)作用，與Kihara等［27］研究一致。該研究發(fā)現(xiàn)，雖然DLX對(duì)DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白親和力較低，但在整體動(dòng)物水平可同時(shí)增加大鼠前額葉皮質(zhì)5-HT，NE和DA的含量，并認(rèn)為DLX能夠升高DA含量并非通過(guò)阻斷DA轉(zhuǎn)運(yùn)，而可能是通過(guò)阻斷DA與NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合而發(fā)揮作用的。

綜上所述，本研究采用行為藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，五味子的木脂素類單體SCH具有潛在的抗抑郁作用，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)5-HT和DA神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。

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Antidepressant-like effect of schisandrin in mice

XU Fang-min1,2,XUE Rui2,YE Hong-tao2,SU Rui-bin2,ZHANG You-zhi2
(1.Pharmaceutical College,Guangxi Medical University,Nanning 530021,China;2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

OBJECTIVETo explore the antidepressant effect and the underlying mechanisms of schisandrin(SCH),a component of the fruits of Schizandra chinesis.METHODSThe forced swimming test(FST)and tail suspension test(TST)in mice were used to evaluate the antidepressant activity of SCH(5,10,and 30 mg·kg-1)following single administration intragastrically,and the locomotor activity was investigated to exclude its neural excitatory effects.Effects of SCH on neural monoamine systems were studied in two pharmacological models,including reserpine induced monoamine depletion test and yohimbine toxicity potentiation test.RESULTSIn behavioral despair models,SCH(30 mg·kg-1)signif?icantly decreased the immobility time in the TST and FST(P＜0.05)compared with normal control group. Results of the locomotor activity experiment showed that SCH had no excitatory or inhibitory actions on the central nervous system.In the reserpine reversal experiment,SCH(30 mg·kg-1)antagonized thepalpebral ptosis and akinesia symptoms caused by reserpine(2.5 mg·kg-1)treatment(P＜0.05)compared with model group,but had little effect on the drop of the anal temperature.Moreover,SCH did not increase the lethality caused by subcutaneous injection of yohimbine（30 mg·kg-1）at the threshold lethal dosage.CONCLUSIONSCH exerts potential antidepressant-like effect in mice.

depression;Schisandra chinensis;schisandrin

SU Rui-bin,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;ZHANG You-zhi,E-mail:bcczyz@ 163.com,Tel:(010)66874620

R964

：A

：1000-3002-（2017）03-0244-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.03.007

Foundation item:The project supported by National Natural Science Foundation of China(81274117);and National Natural Science Foundation of China(81302761)

2016-12-09接受日期：2017-03-16）

（本文編輯：趙楠）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81274117）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81302761）

許方敏，女，碩士研究生，主要從事精神藥理學(xué)研究；蘇瑞斌，男，研究員，主要從事新藥評(píng)價(jià)及神經(jīng)精神藥理學(xué)研究；張有志，男，研究員，主要從事精神藥理學(xué)研究。

蘇瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；張有志，E-mail：bcczyz@163.com，Tel：（010）66874620