射頻消融在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

吳壘　孟弘婧　董勝利

[摘要] 我國(guó)原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）每年新發(fā)約70萬(wàn)例，為惡性腫瘤死因第二位，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占其90% 以上，故本文中的“肝癌”主要是指HCC。HCC早期癥狀隱匿，70%～90%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已到無(wú)法手術(shù)的中晚期，而射頻消融（radio frequency ablation，RFA）目前做為肝癌的一種微創(chuàng)性非手術(shù)方法，在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣。本文將從射頻消融的原理、途徑與方法、適應(yīng)證與禁忌證、并發(fā)癥、應(yīng)用及展望等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 射頻消融；原發(fā)性肝癌；肝細(xì)胞癌；應(yīng)用

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）06-0160-03

[Abstract] There are about 700，000 new cases of primary hepatic carcinoma（PHC） in China each year， listed the second in the causes of death among malignant tumors， hepatocellular carcinoma（HCC） accounts more than 90%， so the "liver cancer" in this article mainly refers to HCC. The early symptoms of HCC are hidden， and 70%-90% of patients found to have reached the middle to advanced stage of tumor and thus cannot receive surgery. Radiofrequency ablation （RFA） is currently a minimally invasive noninvasive method for HCC， which is becoming more and more widely used in clinical practice. This article will review on the principles， approaches and methods， indications and contraindications， complications， applications and prospects of radiofrequency ablation.

[Key words] Radio frequency ablation；Primary hepatic cancer；Hepatocellular carcinoma （HCC）； Application

肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，在我國(guó)，由于乙肝攜帶者多、發(fā)病率高，以致肝癌很常見(jiàn)。目前外科手術(shù)切除仍是其應(yīng)用最廣泛、最有效的治療方法，但因肝癌起病隱匿、早期癥狀不明顯，而當(dāng)大多數(shù)患者就診時(shí)，已經(jīng)進(jìn)展為中晚期，導(dǎo)致多數(shù)患者失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，使患者有較高的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)興起的射頻消融（RFA）作為目前治療肝癌的一種非手術(shù)方法，具有微創(chuàng)、療效佳、簡(jiǎn)便、安全、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，為不耐受或不能手術(shù)治療的患者提供了新的治療方法[1]。

1射頻消融的基本原理

完整的射頻消融治療系統(tǒng)一般由射頻發(fā)生器、電極針、中性電極板以及患者共同組成一閉合回路。經(jīng)影像技術(shù)導(dǎo)引將射頻電極準(zhǔn)確定位、插入腫瘤組織，并輸出射頻波，隨著電流方向的改變引起局部組織中離子振動(dòng)， 相互碰撞摩擦產(chǎn)熱，局部溫度增高（中心溫度可達(dá)100℃左右），致使待消融腫瘤組織迅速發(fā)生蛋白質(zhì)變性，組織細(xì)胞不可逆的凝固性壞死。高溫還能影響細(xì)胞膜和骨架結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性增加，內(nèi)環(huán)境紊亂，細(xì)胞代謝障礙，同時(shí)還影響了蛋白質(zhì)和DNA合成。同時(shí)腫瘤消融后因其周?chē)嚓P(guān)血管組織凝固后可形成一個(gè)反應(yīng)帶，能起到阻斷腫瘤的血供和防止腫瘤轉(zhuǎn)移作用[2-4]。在消融范圍上，應(yīng)使整個(gè)腫瘤包括其周?chē)睆?.5～1.0 cm的正常肝組織作為消融界限。

2射頻消融治療的途徑與方法

RFA的途徑主要是在相關(guān)影像技術(shù)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺、腹腔鏡、開(kāi)腹射頻消融，目前最常用的影像引導(dǎo)方法依次是B超、CT[5-7]。經(jīng)皮穿刺RFA的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短及恢復(fù)快、操作簡(jiǎn)單、可反復(fù)應(yīng)用。當(dāng)病灶較大，或其鄰近肝內(nèi)主要血管、膽管及腹腔相關(guān)臟器，經(jīng)皮穿刺RFA有較大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)選擇經(jīng)腹腔鏡或開(kāi)腹途徑。此外，隨著超聲造影技術(shù)（CEUS）的發(fā)展，有文獻(xiàn)報(bào)道CEUS能更精確、更清楚地顯示腫瘤的實(shí)際大小、浸潤(rùn)范圍，明確周?chē)M織與其關(guān)系，加之CEUS對(duì)RFA后的殘余腫瘤組織有良好的顯示，因而RFA術(shù)中應(yīng)用CEUS可使腫瘤殘余的發(fā)生率顯著降低[8，9]。

3 射頻消融的適應(yīng)證與禁忌證

3.1 適應(yīng)證

（1）最大直徑≤5 cm的單個(gè)病灶；（2）肝內(nèi)病灶數(shù)目≤3個(gè)，其中最大直徑≤3 cm[10]；（3）原發(fā)腫瘤已切除的且轉(zhuǎn)移性肝癌數(shù)目小于3個(gè)，轉(zhuǎn)移灶直徑<5 cm；（4）無(wú)肝外轉(zhuǎn)移及主要相關(guān)脈管侵犯；（5）肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)，或經(jīng)內(nèi)科保肝治療后達(dá)到上述分級(jí)；（6）當(dāng)單個(gè)病灶直徑>5 cm 或者多發(fā)病灶其最大直徑>3 cm 而不能行手術(shù)切除時(shí)，RFA可作為姑息性治療或聯(lián)合治療的一部分[11]。

3.2 禁忌證

（1）彌漫性肝癌或外裸、巨大型肝癌；（2）合并門(mén)靜脈或肝靜脈等主要相關(guān)血管癌栓、毗鄰器官侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）肝功能分級(jí)Child-Pugh C級(jí)，積極保肝治療無(wú)好轉(zhuǎn)；（4）合并活動(dòng)性感染，尤其是膽管系統(tǒng)炎癥等；（5）存在嚴(yán)重出血傾向者；（6）近1個(gè)月內(nèi)有食管-胃底靜脈曲張破裂出血；（7）主要臟器功能差或惡病質(zhì)者；（8）配合治療有困難者。以下情況為相對(duì)禁忌證：腫瘤鄰近周?chē)嚓P(guān)臟器如膽囊、膽管、胃腸、膈肌等部位；第一肝門(mén)區(qū)腫瘤[12]。

4 并發(fā)癥

常見(jiàn)的并發(fā)癥包括：（1）RFA術(shù)后出血；（2）臟器損傷：主要是經(jīng)皮穿刺RFA時(shí)穿刺針誤傷或直接燒灼造成鄰近腸管損傷、穿孔及膈肌損傷等；（3）感染：多于術(shù)后3～7 d發(fā)生，主要是消融病灶和（或）腹腔感染；（4）膽管損傷：可導(dǎo)致膽漏或膽道狹窄；（5）肝功能損害：一般損害較輕，多在2周內(nèi)恢復(fù)至治療前水平；其中肝功能衰竭為最嚴(yán)重的并發(fā)癥；（6）肺部并發(fā)癥：避免損傷導(dǎo)致血胸或氣胸；（7）心血管意外：因RFA所產(chǎn)生的高溫可刺激肝包膜及肝內(nèi)迷走神經(jīng)導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，從而出現(xiàn)心率減慢、心律不齊、血壓下降等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡；（8）電極板貼合不當(dāng)所致皮膚燒傷；（9）腫瘤種植：電極退出時(shí)燒灼針道，避免針道種植；（10）RFA后綜合征：是指患者經(jīng)RFA后所表現(xiàn)出的低熱、惡心、嘔吐、消融部位疼痛、全身不適等相關(guān)遲發(fā)性癥狀。

5應(yīng)用

經(jīng)過(guò)20余年的發(fā)展和RFA技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的肝癌患者接受了RFA治療，特別是在直徑≤3 cm小肝癌的治療中取得令人矚目的療效。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道RFA在小肝癌的應(yīng)用，其療效與手術(shù)切除相似，多國(guó)肝病學(xué)會(huì)已將其與手術(shù)切除、肝移植同列為直徑≤3 cm小肝癌的根治性治療方法。相關(guān)文獻(xiàn)[13，14]的研究表明：直徑≤2.0 cm的可切除小肝癌，RFA治療效果與手術(shù)切除相當(dāng)，并且RFA術(shù)后并發(fā)癥明顯低于手術(shù)切除組，從而認(rèn)為當(dāng)小肝癌的直徑小于2 cm 時(shí)，RFA可替代手術(shù)切除治療。Lau WY等[15]進(jìn)行的相關(guān)Meta分析顯示：對(duì)于直徑≤3 cm 肝癌，RFA的療效與手術(shù)切除相似，直徑≤3 cm 的中央型肝癌其甚至可以作為首選方法，但對(duì)于直徑≥5 cm的肝癌，仍首選手術(shù)切除，因而認(rèn)為RFA是最有效的局部治療手段。

近年來(lái)相關(guān)研究表明，通過(guò)RFA聯(lián)合其他治療方法（如RFA+TACE）可以延長(zhǎng)直徑>3.0 cm的肝癌患者的生存期[16]。大量研究證明RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）優(yōu)于單一的治療方法，RFA與 TACE聯(lián)合治療HCC可以顯著提高療效。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，RFA聯(lián)合TACE對(duì)大肝癌、衛(wèi)星灶及門(mén)脈癌栓的療效較好，同時(shí)能為肝癌Ⅱ期切除或肝移植起銜接搭橋作用。有關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示RFA聯(lián)合無(wú)水酒精注射（PEI）能夠增加腫瘤的消融范圍。另有學(xué)者將肝癌患者隨機(jī)分為單純RFA治療組和RFA聯(lián)合PEI治療兩組，結(jié)果提示了5年生存率單純射頻組（35.9%）明顯低于聯(lián)合治療組（49.3%）[17]。此外，靜脈全身化療為很多惡性腫瘤晚期的治療方案，但當(dāng)腫瘤對(duì)化療藥物不敏感或瘤體較大時(shí)，單純的化療效果往往不是很理想。Goldbeterg SN等[18]報(bào)道，RFA聯(lián)合靜脈注射阿霉素與單純RFA相比，腫瘤壞死范圍有所擴(kuò)大。相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為對(duì)于不能行手術(shù)切除的肝癌，RFA聯(lián)合全身靜脈化療是治療晚期肝癌安全而有效的手段。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下RFA聯(lián)合局部熱化療藥物治療可以使患者甲胎蛋白降低，腫瘤直徑縮小，認(rèn)為該治療方法也是肝癌微創(chuàng)的一種有效的新方法。

分子靶向藥物與免疫治療也是近年來(lái)肝臟腫瘤研究的熱點(diǎn)。相關(guān)研究表明，索拉菲尼聯(lián)合RFA能增強(qiáng)RFA對(duì)目標(biāo)腫瘤的消融效應(yīng)，同時(shí)潛在增加索拉菲尼對(duì)沒(méi)有行RFA的腫瘤組織的殺傷作用。與對(duì)照組相比，兩者聯(lián)合能顯著增加消融面積、降低復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存時(shí)間[19，20]。另有RFA聯(lián)合貝伐單抗的研究顯示，在RFA后使用貝伐單抗有助于防止殘留肝癌的快速進(jìn)展，兩者聯(lián)合使用還能減少腫瘤血流量及增加消融面積。此外，有研究還構(gòu)建了RFA與免疫療法聯(lián)合的兔與鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表明RFA聯(lián)合免疫療法比單純RFA更能提高治療效果；最近一項(xiàng)臨床研究表明，RFA聯(lián)合免疫療法能顯著降低腫瘤的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)[21]。

有研究人員進(jìn)行的回顧性研究證實(shí)[22]，RFA聯(lián)合手術(shù)切除的方法對(duì)于腫瘤多發(fā)的治療是安全、有效的，其聯(lián)合治療的5年累積生存率可達(dá)到55%。另有學(xué)者相關(guān)研究顯示[23]可以手術(shù)切除大肝癌，RFA治療散在子病灶，其3、5年累積生存率達(dá)到35.7%、7.7%。隨著RFA聯(lián)合手術(shù)切除的廣泛應(yīng)用，其擴(kuò)大了肝癌探查的指征，使腫瘤的根治有了更多的選擇，肝癌的綜合治療提供了新的方式。

因肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且多為肝內(nèi)復(fù)發(fā)及多個(gè)復(fù)發(fā)病灶，再行手術(shù)切除的危險(xiǎn)大。Zhang Z等[24]用RFA治療術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌，其結(jié)果顯示：1、2、3年的總體生存率分別為82%、72%、54%。另有研究人員[25]分別采用RFA與再次手術(shù)切除治療復(fù)發(fā)性小肝癌，其結(jié)果顯示1、3、5年總體生存率RFA組與再次手術(shù)切除組分別為76.6%、48.6%、39.9%與78.6%、44.5%、27.6%，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究結(jié)果表明RFA與再次手術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝癌效果相似，但RFA創(chuàng)傷更小、更有優(yōu)勢(shì)。有關(guān)HCC合并肝硬化的研究顯示，在總生存率和無(wú)瘤生存率方面，手術(shù)切除比RFA效果更優(yōu)，當(dāng)肝功能較差、腫瘤多發(fā)或腫瘤直徑≤3 cm時(shí)，手術(shù)切除和RFA無(wú)顯著差異。所以，對(duì)于伴有肝硬化、肝功能較差的小肝癌患者，RFA可能替代手術(shù)切除。

綜上所述，目前RFA對(duì)于直徑≤3 cm小肝癌的根治性治療地位已經(jīng)獲得認(rèn)可，但是如何增加RFA對(duì)大肝癌的消融范圍及減少其術(shù)后并發(fā)癥的同時(shí)而又達(dá)到微創(chuàng)的效果，將是我們需進(jìn)一步探索并解決的問(wèn)題。目前腫瘤的綜合治療是其趨勢(shì)所在，系統(tǒng)個(gè)體化治療在臨床上也越來(lái)越受到重視，RFA作為根治性、姑息性或聯(lián)合治療的一種方式，在腫瘤的綜合治療中占據(jù)重要地位，我們深信聯(lián)合多種方法進(jìn)一步提高RFA的消融范圍是今后研究的熱點(diǎn)。相信隨著醫(yī)療工作者對(duì)RFA治療的不斷規(guī)范與發(fā)展的追求，其對(duì)肝癌的療效將不斷提高，臨床應(yīng)用會(huì)更加廣泛，最終將給患者帶來(lái)更好的治療效果。

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（收稿日期：2016-11-20）