功能磁共振和ApoE及MTHFR基因在皮質(zhì)下缺血性小血管病患者早期認(rèn)知障礙中的相關(guān)性研究

鄒小冬+張震中+程有根+李中春+王海+胡智偉

[摘要] 目的 分析功能磁共振和ApoE、MTHFR基因在皮質(zhì)下缺血性小血管病（subcortical ischemic small vessel disease，SSVD）患者早期認(rèn)知障礙中的相關(guān)性，為臨床診斷提供參考依據(jù)。方法 收集我院收治的120例SSVD患者，根據(jù)有無認(rèn)知功能損害分為認(rèn)知正常組（normal cognitive-SSVD group，NC-SSVD，n=52）和非癡呆認(rèn)知障礙組（vascular cognitive impairment no dementia-SSVD group，VCIND-SSVD，n=68），均行磁共振血流量掃描（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）檢查，并行蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）調(diào)查，通過PCR擴(kuò)增-限制性片段長度多態(tài)性法（PCR-RFLP）測定ApoE及MTHFR基因多態(tài)性，分析MRS、DTI參數(shù)與MoCA評分的相關(guān)性。結(jié)果 VCIND-SSVD組回憶力、注意力與計(jì)算力、延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能力及MoCA總分均明顯低于NC-SSVD組（P<0.05）；VCIND-SSVD組胼胝體壓部及雙側(cè)海馬、額葉FA值低于NC-SSVD組，胼胝體壓部及雙側(cè)海馬MD值明顯高于NC-SSVD組（P<0.05）；VCIND-SSVD組ε3/4+ε4/4、TT基因型和ε4、T等位基因的頻率均明顯高于NC-SSVD組（P<0.05）；VCIND-SSVD組右側(cè)額葉NAA/Cr值明顯低于NC-SSVD組，左側(cè)顳葉mI/Cr值明顯高于NC-SSVD組（P<0.05）；雙側(cè)海馬、額葉及胼胝體壓部FA值、胼胝體壓部及雙側(cè)海馬MD值、右側(cè)額葉NAA/Cr值、左側(cè)顳葉mI/Cr值與MoCA評分呈顯著相關(guān)性（P<0.05）。結(jié)論 MRS、DTI及ApoE、MTHFR基因多態(tài)性與SSVD患者早期認(rèn)知障礙有密切關(guān)系，在SSVD患者認(rèn)知障礙診斷及評估中具有一定的臨床價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 認(rèn)知功能障礙；皮質(zhì)下缺血性小血管病；功能磁共振；ApoE；MTHFR基因多態(tài)性；相關(guān)性

[中圖分類號] R749.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）07-0019-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation between functional magnetic resonance （MR） and ApoE and MTHFR genes in early cognitive impairment in the patients with subcortical ischemic small vessel disease（SSVD）， and to provide reference for clinical diagnosis. Methods A total of 120 patients with SSVD were collected and divided into the normal cognitive-SSVD group（NC-SSVD， n=52） and vascular cognitive impairment no dementia-SSVD group （VCIND-SSVD， n=68） according to whether there was cognitive impairment or not. Magnetic resonance spectroscopy（MRS） and diffusion tensor imaging（DTI） were performed in all patients. At the same time， Montreal cognitive assessment （MoCA） was performed. Polymorphisms of ApoE and MTHFR genes were determined by PCR-RFLP. The correlation between MRS， DTI parameters and MoCA score was analyzed. Results The ability of recall， attention and calculation， delayed recall， visual space and executive function and the total score of MoCA in VCIND-SSVD group were significantly lower than those in NC-SSVD group（P<0.05）； the FA values of splenium of corpus callosum and bilateral hippocampus and frontal lobe in VCIND-SSVD group were lower than those in NC-SSVD group. The MD value of splenium of corpus callosum and bilateral hippocampus were significantly higher than those in the NC-SSVD group （P<0.05）； the frequencies of ε3/4+ε4/4， TT genotype and ε4， T alleles in VCIND-SSVD group were significantly higher than those in NC-SSVD group（P<0.05）； the NAA/Cr value of the right frontal lobe in VCIND-SSVD group was significantly lower than that in NC-SSVD group， and the value of mI/Cr in the left temporal lobe was significantly higher than that in the NC-SSVD group（P<0.05）； there were significant correlations between the FA values of bilateral hippocampus， frontal lobe and splenium of corpus callosum， the MD values of splenium of corpus callosum and bilateral hippocampal， NAA/Cr value of the right frontal lobe， mI/Cr value of the left temporal lobe and MoCA scores（P<0.05）. Conclusion MRS， DTI and ApoE， MTHFR gene polymorphisms are closely related to early cognitive impairment in SSVD patients， which plays a certain clinical value in the patients with SSVD in the diagnosis and assessment of cognitive impairment.

[Key words] Cognitive impairment； Subcortical ischemic small vessel disease （SSVD）； Magnetic resonance （MR）； ApoE； Gene polymorphism； Correlation

近幾年，隨著我國人口老齡化的加速，血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）患病率逐年上升，但VCI具有顯著的異質(zhì)性，臨床中尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，成為其研究的主要難點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，部分VCI為皮質(zhì)下缺血性小血管病（SSVD）所致，SSVD為VCI發(fā)展的早期階段，且具有較好的均質(zhì)性。因此，對SSVD進(jìn)行早期診斷和早期干預(yù)被認(rèn)為是延緩認(rèn)知損害發(fā)展、阻止其進(jìn)展成為血管性癡呆的關(guān)鍵所在。功能磁共振在診斷SSVD所致認(rèn)知功能障礙方面已顯示了良好的應(yīng)用前景，對機(jī)體白質(zhì)纖維束損害有較高的敏感性。相關(guān)臨床研究指出，基因多態(tài)性與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，其中ApoE基因是目前公認(rèn)的遲發(fā)性阿爾茨海默病的易感基因，也被認(rèn)為是血管性癡呆的危險(xiǎn)因素[2]；亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是血漿同型半胱氨酸的限速酶，是VCI發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[3]?；诖耍狙芯糠治隽斯δ艽殴舱窈虯poE、MTHFR基因在SSVD患者早期認(rèn)知障礙中的相關(guān)性，旨在為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2016年12月我院收治的120例SSVD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～65歲；（2）漢族，且均為右利手；（3）文化程度在小學(xué)及以上；（4）存在中重度腦白質(zhì)病變（Fazekas量表≥3）伴多發(fā)腔隙性梗死（幕上≥2個(gè)，病灶直徑2～15 mm），無皮質(zhì)或分水嶺部位梗死，無出血性腦血管病或腦微出血，無其他腦部病變?nèi)缒[瘤、多發(fā)性硬化、腦積水等[4]；（5）小學(xué)學(xué)歷患者簡易智能狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）≥20分，初中及以上患者≥24分；（6）能夠配合神經(jīng)心理學(xué)檢查；（7）距最近1次卒中發(fā)病至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）漢密爾頓抑郁量表評分≥18分，漢密爾頓焦慮量表>21分；（2）嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病或未經(jīng)藥物控制的精神疾病者；（3）非腦血管病原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙者；（4）嚴(yán)重癱瘓者；（5）意識障礙或譫妄等影響認(rèn)知檢查者。根據(jù)SSVD患者有無認(rèn)知功能障礙分為認(rèn)知正常組（NC-SSVD，n=52）和非癡呆認(rèn)知障礙組（VCIND-SSVD，n=68），其中非癡呆認(rèn)知障礙組入選標(biāo)準(zhǔn)：參照Wentzel提出的VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）有腦血管病史或危險(xiǎn)因素；（2）蒙特利爾量表MoCA<26分（受教育年限小于12年加1分），臨床癡呆評定量表（CDR）=0.5；（3）排除非皮質(zhì)下小血管病引起的認(rèn)知功能損害；（4）未達(dá)到美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第四版（DSM-IV）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。認(rèn)知正常組入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SSVD納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）無認(rèn)知障礙，MoCA≥26，CDR=0。NC-SSVD組男34例，女18例；年齡46～63歲，平均（55.71±3.62）歲；學(xué)歷分布：小學(xué)及初中13例，高中及以上39例。VCIND-SSVD組男47例，女21例；年齡46～64歲，平均（55.89±3.24）歲；學(xué)歷分布：小學(xué)及初中16例，高中及以上52例。兩組受試者年齡、性別、學(xué)歷分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者均無MRI檢查禁忌證，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會研究同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表調(diào)查 患者入院后行MoCA測評，主要包括定向力（地點(diǎn)、時(shí)間定向力）、抽象思維、延遲回憶、注意力與計(jì)算力（計(jì)算力、警覺性和順背倒背）、語言能力（語言流暢性、重復(fù)句子和命名）、視空間執(zhí)行功能（畫鐘、復(fù)制立方體和交替連線測驗(yàn)），滿分為30分，MoCA總分≥26分表示患者認(rèn)知功能正常。

1.2.2 功能磁共振檢查 （1）彌散張量成像（DTI）采用Siemens Verio 3.0T磁共振成像儀進(jìn)行顱腦掃描，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師操作；采用單次激發(fā)自旋回波EPI脈沖序列，行軸位掃描，TR 10000 ms，TE 90 ms，矩陣128×128，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚2 mm，層距0，擴(kuò)散加權(quán)系數(shù)b1=0，b2=1000 s/mm2，擴(kuò)散敏感梯度方向30個(gè)，掃描結(jié)束后使用SIEMENS公司提供的軟件包進(jìn)行DTI圖像及數(shù)據(jù)資料處理，重建FA和MD圖像，分別于雙側(cè)枕葉、額葉、顳葉、頂葉的形似正常白質(zhì)，雙側(cè)丘腦、扣帶回及胼胝體壓部置感興趣區(qū)（ROI），測量各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）。每個(gè)ROI均定位于解剖結(jié)構(gòu)的最大顯示層面，除胼胝體壓部以外，雙側(cè)大腦半球同一解剖結(jié)構(gòu)盡量采用鏡面對稱方式進(jìn)行選取，連續(xù)測量3個(gè)相鄰層面、取平均值后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有感興趣區(qū)均避開病灶、腦脊液區(qū)域。（2）磁共振血流量掃描（MRS）采用單體素1H-MRS掃描進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，TR=2000 ms，TE=135 ms，選取右側(cè)額葉、左側(cè)顳葉，測定膽堿化合物（choline，Cho）、肌酸復(fù)合物（creatin，Cr）、肌醇（myo-inositol，mI）以及N-乙?；扉T冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）峰值，然后分別計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的比值。

1.2.3 ApoE及MTHFR基因多態(tài)性檢測 于入院當(dāng)天抽取受試者的外周靜脈血3 mL，存儲在枸櫞酸鈉抗凝管中，-80℃冰箱中保存；基因組DNA試劑盒提取外周血白細(xì)胞DNA；ApoE、MTHFR基因（C677T）PCR擴(kuò)增；PCR產(chǎn)物酶切；酶切片段電泳鑒定基因型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間基因型及等位基因的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)oCA評分比較

VCIND-SSVD組回憶力、注意力與計(jì)算力、延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能力及MoCA總分均明顯低于NC-SSVD組（P<0.05）；兩組患者抽象能力、語言能力、定向力評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者不同部位MD、FA值比較

VCIND-SSVD組胼胝體壓部及雙側(cè)海馬、額葉FA值低于NC-SSVD組，胼胝體壓部及雙側(cè)海馬MD值明顯高于NC-SSVD組（P<0.05）；兩組患者雙側(cè)顳葉、頂葉、枕葉、扣帶回后部FA、MD值無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者體素部位NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr比較

VCIND-SSVD組右側(cè)額葉NAA/Cr值明顯低于NC-SSVD組，左側(cè)顳葉mI/Cr值明顯高于NC-SSVD組（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者ApoE及MTHFR基因多態(tài)性檢測結(jié)果比較

VCIND-SSVD組ε3/4+ε4/4、TT基因型和ε4、T等位基因的頻率均明顯高于NC-SSVD組，C等位基因的頻率明顯低于NC-SSVD組（P<0.05）；兩組患者ε2/2+ε2/3、ε3/3、CT、CC基因型和ε2、ε3等位基因的頻率比較無明顯差異（P>0.05），見表4。

2.5 MD、FA、NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr值與MoCA評分相關(guān)性分析

雙側(cè)海馬、額葉及胼胝體壓部FA值與MoCA評分均呈明顯負(fù)相關(guān)性（r=-0.419、-0.623、-0.582，P<0.05），雙側(cè)頂葉、顳葉、枕葉及扣帶回與MoCA評分無明顯相關(guān)性（r=-0.104、-0.097、-0.187、-0.116，P>0.05）；胼胝體壓部及雙側(cè)海馬MD值與MoCA評分均呈明顯正相關(guān)性（r=0.613、0.447，P<0.05），雙側(cè)頂葉、顳葉、額葉、枕葉及扣帶回MD值與MoCA評分無明顯相關(guān)性（r=0.069、0.212、0.175、0.096、0.168，P>0.05）；右側(cè)額葉NAA/Cr值與MoCA評分呈明顯負(fù)相關(guān)性（r=-0.527，P<0.05），左側(cè)顳葉mI/Cr值與MoCA評分呈明顯正相關(guān)性（r=0.619，P<0.05）；右側(cè)額葉Cho/Cr、mI/Cr值及左側(cè)顳葉NAA/Cr、Cho/Cr值與MoCA評分呈無明顯相關(guān)性（r=0.207、0.153、-0.238、0.149，P>0.05）。

3 討論

SSVD是一組以多發(fā)腔隙性梗死和白質(zhì)病變?yōu)橹饕X部損害的缺血性腦血管病，因其隱匿性起病及臨床表現(xiàn)不明顯的特點(diǎn)導(dǎo)致疾病早期容易被忽視，隨病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)血管性癡呆，發(fā)生不可逆性損害。

神經(jīng)影像學(xué)作為一種無創(chuàng)性的檢查手段，是輔助SSVD診斷和鑒別診斷的重要工具之一，主要包括DTI和MRS，其中DTI兩個(gè)主要指標(biāo)為FA與MD，F(xiàn)A反映了機(jī)體組織各向異性彌散程度的變化情況，F(xiàn)A值越大則說明機(jī)體神經(jīng)纖維的排列越加緊密，且微細(xì)結(jié)構(gòu)更好，纖維較完整，反之則提示神經(jīng)纖維可能存在功能或者結(jié)構(gòu)異常[7]；MD反映了水分子彌散運(yùn)動快慢情況，包括髓鞘脫失、神經(jīng)退變或者神經(jīng)元丟失等病變均可造成水分子的運(yùn)動空間明顯增加，彌散加快[8]。

本研究中，VCIND-SSVD組FA值均不同程度降低，提示在長期疾病狀態(tài)下VCIND-SSVD患者存在明顯皮層下神經(jīng)纖維束受損；而胼胝體壓部及雙側(cè)海馬、額葉FA值低于NC-SSVD組，提示VCIND-SSVD患者神經(jīng)纖維束損害主要集中在胼胝體壓部及雙側(cè)海馬、額葉部。同時(shí)，VCIND-SSVD組患者的MD值在胼胝體壓部及雙側(cè)海馬明顯升高，提示部分患者認(rèn)知障礙可能是由老年、血管等因素所引起的。Xu Q等[9]應(yīng)用DTI柱狀圖定量研究發(fā)現(xiàn)SIVD患者全腦組織結(jié)構(gòu)異常的數(shù)目和程度與臨床認(rèn)知功能下降的嚴(yán)重性存在密切的相關(guān)。Seo SW等[10]研究顯示，通過結(jié)構(gòu)影像學(xué)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)前額葉皮層的變薄與輕度VCI患者執(zhí)行功能的下降有關(guān)。李朋等[11]的研究顯示，終末期腎病患者視覺空間與執(zhí)行能力、語言、延遲記憶能力受損，提示患者額葉、枕葉連接纖維可能存在結(jié)構(gòu)及功能異常。本研究中，VCIND-SSVD組回憶力、注意力與計(jì)算力、延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能力及MoCA總分均明顯低于NC-SSVD組，提示SSVD患者認(rèn)知障礙主要集中在回憶力功能、注意力和執(zhí)行功能，這與患者影像學(xué)檢查結(jié)果基本一致，提示VCIND-SSVD患者雙側(cè)海馬、額葉神經(jīng)纖維束受損更加明顯?？傊琕CIND-SSVD患者腦白質(zhì)廣泛微結(jié)構(gòu)異常，在一定程度上提供了其認(rèn)知損傷的影像學(xué)診斷標(biāo)記。

不過DTI反映的是超微組織結(jié)構(gòu)的損害，代謝功能改變并不清楚，為了進(jìn)一步獲得有價(jià)值的病理生理學(xué)信息，本研究對SSVD患者的顳葉及額葉進(jìn)行了MRS檢查，從而盡可能地為患者結(jié)構(gòu)損害提供生物化學(xué)證據(jù)。NAA主要在神經(jīng)元線粒體內(nèi)合成代謝，可作為神經(jīng)元的標(biāo)記物，主要反映神經(jīng)元的密度及完整性，因此，NAA濃度降低可能是由于神經(jīng)元破壞或線粒體功能失調(diào)所致，可作為判斷神經(jīng)元丟失和損傷的可靠指標(biāo)[12]。既往研究指出[13]，Cho在神經(jīng)元和射精角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)均大量存在，不過星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的Cho濃度明顯高于神經(jīng)元，因此Cho濃度升高表示與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。mI是神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)主要標(biāo)志物，與神經(jīng)元纖維和淀粉樣斑塊呈明顯正相關(guān)性，mI升高表示神經(jīng)角質(zhì)增生[14]。

Nitkunan A等[15]對SIVD患者行MRS和DTI檢查，探討DTI參數(shù)異常的生物化學(xué)基礎(chǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半卵圓中心NAA與MD呈顯著負(fù)相關(guān)，與FA呈顯著正相關(guān)，且代謝異常與軸索喪失及認(rèn)知障礙有關(guān)。本研究中，VCIND-SSVD組右側(cè)額葉NAA/Cr值明顯低于NC-SSVD組，提示存在認(rèn)知障礙的SSVD患者出現(xiàn)了代謝功能異常變化，可能與白質(zhì)纖維束受損有關(guān)；同時(shí)，VCIND-SSVD組左側(cè)顳葉mI/Cr值明顯高于NC-SSVD組，可能與老年因素、血管因素在認(rèn)知障礙發(fā)展過程中的交互作用有關(guān)。因此，VCIND-SSVD患者的右側(cè)額葉、左側(cè)顳葉等神經(jīng)元代謝功能已經(jīng)出現(xiàn)異常。同時(shí)，進(jìn)一步分線發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬、額葉及胼胝體壓部FA值、胼胝體壓部及雙側(cè)海馬MD值、右側(cè)額葉NAA/Cr值、左側(cè)顳葉mI/Cr值與MoCA評分呈顯著相關(guān)性，提示雙側(cè)海馬、額葉及胼胝體壓部神經(jīng)纖維束受損越嚴(yán)重，代謝功能越差，患者的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

在臨床研究中，ApoEε4等位基因被認(rèn)為是遲發(fā)型阿爾茨海默病、血管性癡呆的一個(gè)重要相關(guān)危險(xiǎn)因素。早期相關(guān)項(xiàng)研究指出[16]，ApoEε4 等位基因同樣是MCI 的危險(xiǎn)因素。Barabash A等[17]分析ApoE基因型對認(rèn)知功能障礙或認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)度的影響，結(jié)果顯示ApoE ε4等位基因可增加MCI的危險(xiǎn)度，其OR值達(dá)到了6.04。何璐等[18]的研究亦指出，ε4等位基因與輕度認(rèn)知功能障礙存在顯著正相關(guān)性。Yoo JH等[19]的研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的C667T基因多態(tài)性和血管性癡呆有一定關(guān)系，Kim J等[20]認(rèn)為C667T基因多態(tài)性與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)。本研究中，VCIND-SSVD組ApoE及MTHFR基因的等位基因分布以ε4、T為主，且明顯高于NC-SSVD組。結(jié)合本研究及相關(guān)研究結(jié)果可以推測，ApoE及MTHFR基因多態(tài)性可能為SSVD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的潛在的遺傳性危險(xiǎn)因素，不過其具體作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，MRS、DTI及ApoE、MTHFR基因多態(tài)性與SSVD患者早期認(rèn)知障礙有密切關(guān)系，在SSVD患者認(rèn)知障礙診斷及評估中具有一定臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2016-12-02）