氫化可的松對(duì)慢性功能性內(nèi)臟痛的抑制作用

唐 影， 崔子芝， 丁 運(yùn)， 林宇斌， 林自力， 林 春

氫化可的松對(duì)慢性功能性內(nèi)臟痛的抑制作用

唐 影1， 崔子芝1， 丁 運(yùn)2， 林宇斌2， 林自力2， 林 春1

目的 探究氫化可的松(HYD)對(duì)新生期結(jié)直腸擴(kuò)張所致的慢性功能性內(nèi)臟痛大鼠的痛敏反應(yīng)的影響及其可能的作用途徑。 方法 SD大鼠出生后第8～14天行結(jié)直腸擴(kuò)張，8周齡后采用腹壁撤退反射評(píng)分(AWR)和痛閾測(cè)定篩選出具有慢性內(nèi)臟痛的腸易激綜合征(IBS)大鼠，并隨機(jī)分為4組：生理鹽水組、低劑量、中劑量和高劑量HYD組；未經(jīng)結(jié)直腸擴(kuò)張?zhí)幚淼拇笫鬄閷?duì)照組。通過(guò)AWR和痛閾測(cè)定尾靜脈注射HYD前后大鼠痛敏反應(yīng)程度變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定大鼠血清中皮質(zhì)醇的含量及脊髓胸腰段和腰骶段內(nèi)啡肽、腦啡肽的含量；行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定大鼠心理焦慮程度。 結(jié)果 (1)IBS組大鼠血清中皮質(zhì)醇的含量顯著低于對(duì)照組大鼠(P<0.05)；(2)IBS組大鼠注射中劑量和低劑量HYD后痛閾均值比注射前顯著升高(P<0.05)；(3)與生理鹽水組比較，低劑量HYD組大鼠脊髓胸腰段內(nèi)啡肽、腦啡肽含量顯著升高(P<0.05)；(4)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)顯示,IBS組大鼠注射低劑量HYD后大鼠運(yùn)動(dòng)總路程增加，平均速度加快(P<0.05)。 結(jié)論 一定劑量的HYD能減輕大鼠的痛敏反應(yīng)和焦慮抑郁行為，其機(jī)制可能與脊髓胸腰段內(nèi)啡肽、腦啡肽含量變化有關(guān)。

腸易激綜合征； 氫化可的松； 內(nèi)啡肽； 腦啡肽； 抑郁； 焦慮

以腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)為代表的慢性功能性內(nèi)臟痛以腹痛、腹脹、糞便性狀改變?yōu)榈湫捅憩F(xiàn)[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確。最新的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，IBS的發(fā)生與心理精神疾病(包括抑郁、焦慮等)的高發(fā)病率相關(guān)[2-3]。也有研究表明，慢性疼痛與抑郁焦慮障礙大多有共病的現(xiàn)象[4]。臨床上使用抗抑郁的藥物緩解疼痛，而針對(duì)IBS的治療尚缺乏有效藥物。以氫化可的松(hydrocortisone, HYD)為代表的糖皮質(zhì)激素主要用于解熱鎮(zhèn)痛。研究表明，糖皮質(zhì)激素能提高由慢性應(yīng)激誘導(dǎo)所致疼痛大鼠的痛閾值[5]。對(duì)于慢性疼痛患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加糖皮質(zhì)激素類藥物治療可以提高治療的效果，有效緩解患者的疼痛[6]。

本研究擬通過(guò)對(duì)新生幼鼠給予結(jié)直腸擴(kuò)張(colorectal distension，CRD)建造慢性功能性內(nèi)臟痛的IBS大鼠模型[7]，觀察IBS大鼠血清皮質(zhì)醇(cortisol, CORT)的含量變化，探討靜脈注射HYD是否對(duì)IBS大鼠的痛覺(jué)敏化具有抑制作用及其與脊髓內(nèi)腦啡肽(enkephalin, ENK)、內(nèi)啡肽(endorphin, EP)等鎮(zhèn)痛物質(zhì)濃度變化的關(guān)系，同時(shí)觀察HYD對(duì)大鼠抑郁焦慮行為的影響，為臨床開(kāi)發(fā)新型IBS治療藥物提供思路。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 新生期SD雄性大鼠[福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK(閩)2012-0001]，隨其母置于福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心飼養(yǎng)，飼養(yǎng)溫度(22±1)℃，相對(duì)濕度60%～70%，房間壓力10～50 Pa。

1.1.2 試劑 HYD(批號(hào)：1409201，天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司)；HYD試劑盒(SBJ-R0019)、EP試劑盒(SBJ-R0873)及ENK試劑盒(SBJ-R0874)[森貝伽(南京)生物科技有限公司]。

1.1.3 儀器 自發(fā)活動(dòng)曠場(chǎng)試驗(yàn)和自主活動(dòng)視頻分析系統(tǒng)(RD1413型，上海移數(shù)/鼠博士公司)；酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(ELX800，USA Bio Tek Instruments Inc)。

1.2 方法

1.2.1 慢性功能性內(nèi)臟痛大鼠模型建立 SD大鼠在出生后第8～14天每天接受1次壓力為60 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)的CRD刺激1 min，待其長(zhǎng)至8周齡(體質(zhì)量約230 g)開(kāi)始進(jìn)行AWR評(píng)分和痛閾測(cè)定，篩選出建模成功的大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。造模成功的大鼠進(jìn)入IBS組(n=24)并隨機(jī)分為4組：生理鹽水組，低劑量HYD組(2.5 mg/kg)，中劑量HYD組(5 mg/kg)，高劑量HYD組(10 mg/kg)。新生期未經(jīng)CRD處理的大鼠為對(duì)照組。

1.2.2 AWR評(píng)分 待測(cè)大鼠禁食不禁水24 h后，用乙醚氣麻，將氣囊(長(zhǎng)徑5 cm)從肛門(mén)插入大鼠的直腸中，并將大鼠放于20 cm×8 cm×8 cm的透明塑料盒內(nèi)，待大鼠清醒并適應(yīng)15～20 min后通過(guò)三通管連接擴(kuò)張球囊和血壓計(jì)給予CRD，并調(diào)節(jié)壓力。CRD分為20，40，60，80 mmHg 4個(gè)等級(jí)，每次CRD刺激持續(xù)20 s，每2次刺激間隔5 min，每個(gè)刺激強(qiáng)度重復(fù)3次，取3次評(píng)分的平均值為最后的評(píng)分值。評(píng)分參考如下：大鼠無(wú)明顯行為改變?yōu)?分；大鼠抬頭但腹部肌肉未收縮為1分；大鼠腹部肌肉收縮無(wú)拱起為2分；大鼠腹部拱起但骨盆未抬離為3分；腹部與骨盆均抬離桌面為4分。

1.2.3 痛閾測(cè)定 測(cè)定前準(zhǔn)備工作與AWR評(píng)分相同。CRD刺激由15 mmHg開(kāi)始，以5 mmHg的梯度逐漸增加，每次刺激持續(xù)20 s，每?jī)纱未碳らg隔5 min。當(dāng)大鼠腹壁收縮拱起時(shí)(即AWR評(píng)分為3分時(shí))的壓力值計(jì)為痛閾值，重復(fù)3次，取3次平均痛閾值作為最后的評(píng)分值。

1.2.4 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 在明亮且安靜的環(huán)境中將大鼠放置在50 cm×50 cm×50 cm的敞箱中，讓大鼠自由活動(dòng)，用紅外跟蹤儀開(kāi)始記錄，時(shí)間為5 min。結(jié)束后將大鼠取出。系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)檢測(cè)出總路程和平均速度。每次測(cè)試結(jié)束后用75%的酒精擦拭實(shí)驗(yàn)設(shè)備，消除氣味后再進(jìn)行下一次測(cè)試。

1.2.5 ELISA實(shí)驗(yàn) HYD的檢測(cè)：眼內(nèi)眥靜脈叢取血，室溫自然凝固后離心20 min(2 000～3 000 r/min)，仔細(xì)收集上清液并加樣，將標(biāo)準(zhǔn)品稀釋加樣做標(biāo)準(zhǔn)曲線，經(jīng)溫育、配液、洗滌、加酶、再溫育、再洗滌、顯色和終止后，將試劑盒置于酶標(biāo)儀測(cè)定。

ENK及EP的檢測(cè)：取脊髓胸腰段和腰骶段，將組織研磨后離心20 min(2 000～3 000 r/min)。仔細(xì)收集上清液，將標(biāo)準(zhǔn)品稀釋加樣做標(biāo)準(zhǔn)曲線，經(jīng)溫育、配液、洗滌、加酶、再溫育、再洗滌、顯色和終止后，將試劑盒置于酶標(biāo)儀測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 慢性內(nèi)臟痛大鼠血清CORT含量的變化 IBS組大鼠血液中的CORT含量[(64.340±7.627)μg/L]較對(duì)照組[(109.610±20.521)μg/L]低28.75%，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)，提示慢性內(nèi)臟痛大鼠血清CORT含量顯著降低。

n=10. CORT：皮質(zhì)醇; IBS:腸易激綜合征. 與對(duì)照組比較，☆: P<0.05.圖1 對(duì)照組及IBS組大鼠血清CORT水平Fig 1 CORT level of serum in control and IBS rats

2.2 HYD對(duì)內(nèi)臟痛大鼠痛敏行為的影響 IBS組大鼠內(nèi)臟痛閾值顯著低于對(duì)照組大鼠(P<0.05,圖2)。對(duì)IBS組大鼠注射相應(yīng)量的生理鹽水和HYD后，生理鹽水組大鼠給藥前后測(cè)量的平均痛閾值比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；低劑量HYD組大鼠平均痛閾(35.28±3.00)較給藥前(29.44±2.80)提高18.6%(P<0.05)，中劑量組平均痛閾(33.59±3.2)較給藥前(30.00±2.80)提高了33.9%(P<0.05)，高劑量組平均痛閾(27.51±3.10)較給藥前(33.46±2.90)降低了27%，加劇了痛敏反應(yīng)(P<0.05，圖3)。

n=10. IBS:腸易激綜合征. 與對(duì)照組比較，☆: P<0.05.圖2 對(duì)照組及IBS組大鼠痛閾水平Fig 2 Pain threshold in control and IBS rats

2.3 HYD對(duì)內(nèi)臟痛大鼠的抑郁焦慮行為的影響 礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，IBS組注射低劑量HYD后大鼠活動(dòng)總路程較注射前顯著增加(P<0.05,圖4A)，平均速度顯著增加(P<0.05，圖4B)，生理鹽水組、中劑量及高劑量HYD組注射前后總路程和平均速度比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示低劑量HYD可能有助于改善內(nèi)臟痛大鼠的抑郁焦慮行為。

n=6. HYD：氫化可的松; IBS:腸易激綜合征.NS：生理鹽水組； Low：低劑量組； Mid：中劑量組； Hig:高劑量組. 與給藥前比較，☆: P<0.05.圖3 IBS組大鼠給予HYD前、后的痛閾水平Fig 3 Pain threshold before and after administration of HYD in IBS rats

n=6. HYD：氫化可的松； IBS:腸易激綜合征.NS：生理鹽水組； Low：低劑量組； Mid：中劑量組； Hig:高劑量組. A：注射不同濃度HYD對(duì)IBS組大鼠運(yùn)動(dòng)總路程的影響； B：注射不同濃度HYD對(duì)IBS組大鼠運(yùn)動(dòng)平均速度的影響. 與給藥前比較，☆:P<0.05.圖4 IBS組大鼠給予HYD前、后運(yùn)動(dòng)總路程和平均速度Fig 4 Total distance and average speeds before and after administration of HYD in IBS rats

2.4 HYD對(duì)內(nèi)臟痛大鼠脊髓胸腰段和腰骶段中ENK及EP含量的影響 注射低劑量和高劑量HYD的IBS大鼠脊髓胸腰段中ENK含量與注射生理鹽水組大鼠比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖5A)；注射低劑量HYD的IBS大鼠脊髓胸腰段中EP含量顯著高于生理鹽水組大鼠(P<0.05，圖5B)；注射高、中和低劑量HYD后IBS大鼠脊髓腰骶段中的ENK含量[分別為(424.66±49.50)，(368.75±73.33)，(271.97±37.42)]與生理鹽水組(341.15±62.48)比較,差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。注射高、中和低劑量HYD后IBS大鼠脊髓腰骶段中的EP含量[分別為(3 083.5±809.44)，(4 443.5±655.15)，(2 576.83±793.83)]與生理鹽水組(3 125.17±416.74)比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

n=6. ENK：腦啡肽； EP：內(nèi)啡肽; HYD：氫化可的松； IBS:腸易激綜合征. A：注射不同濃度HYD后 IBS組大鼠脊髓胸腰段ENK的表達(dá)水平；B：注射不同濃度HYD后 IBS組大鼠脊髓胸腰段EP的表達(dá)水平. 與生理鹽水組比較，☆: P<0.05.圖5 給予不同濃度HYD后IBS組大鼠脊髓胸腰段ENK和EP表達(dá)水平Fig 5 ENK and EP level in the thoracolumbar segments of the spinal cord in IBS rats

3 討 論

IBS的發(fā)病與神經(jīng)內(nèi)分泌因素有關(guān)[8]。有研究報(bào)道，來(lái)源于垂體分泌的內(nèi)源性阿片物質(zhì)如β-內(nèi)啡肽等，受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的調(diào)節(jié)，并受腎上腺的負(fù)反饋控制，與其相應(yīng)特異性受體結(jié)合后，參與應(yīng)激反應(yīng)并調(diào)控疼痛。同時(shí)，CORT也在一系列負(fù)反饋調(diào)節(jié)下釋放，共同參與應(yīng)激引起的內(nèi)臟痛傳出調(diào)節(jié)和行為反應(yīng)等[9-11]。但關(guān)于IBS患者或大鼠體液中CORT含量變化的研究結(jié)果不盡一致[12-14]。本研究采用新生期CRD的方法建立IBS慢性內(nèi)臟痛模型，發(fā)現(xiàn)IBS大鼠痛閾及CORT含量均顯著低于對(duì)照組；低、中劑量HYD可使IBS大鼠痛閾顯著升高，而高劑量HYD卻使其痛閾顯著降低。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)顯示,低劑量HYD可使IBS大鼠運(yùn)動(dòng)總路程增加，平均速度加快；不同劑量HYD使IBS大鼠脊髓胸腰段EP及ENK含量有不同程度升高。

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)記錄的動(dòng)物行程、平均速度能反映其運(yùn)動(dòng)能力以及焦慮抑郁狀態(tài)[15]。本研究中，IBS大鼠注射低劑量HYD后運(yùn)動(dòng)總路程及平均速度明顯增加，提示注射適量HYD可緩解IBS大鼠的焦慮抑郁狀態(tài)，可能與其影響多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺水平有關(guān)[16-17]。本研究中，低、中劑量的HYD對(duì)慢性功能性內(nèi)臟痛IBS大鼠能產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用，而高劑量HYD卻使IBS大鼠痛閾較注射前更低，考慮可能是因?yàn)檠褐懈邼舛葎┝康腍YD對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制了內(nèi)源性CORT的釋放，從而提高了IBS大鼠的痛覺(jué)敏感性。

正常大鼠降結(jié)腸和直腸的內(nèi)臟傳入神經(jīng)多數(shù)由盆神經(jīng)投射至L6-S2脊髓節(jié)段；少量由腹下神經(jīng)投射至T13-L2脊髓節(jié)段[18-19]。但研究發(fā)現(xiàn)，急性結(jié)腸擴(kuò)張的信息是通過(guò)盆神經(jīng)傳入在脊髓腰骶節(jié)段進(jìn)行處理，而伴有炎癥或功能性腸紊亂的內(nèi)臟痛覺(jué)高敏感可能是源于胸腰背根傳入的敏化[20]。本研究中，注射不同濃度HYD后脊髓胸腰段EP和ENK出現(xiàn)不同程度的增高，而腰骶段EP和ENK水平均沒(méi)有顯著性改變，此結(jié)果與本課題組之前的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)脊髓胸腰段在慢性功能性內(nèi)臟痛中樞敏化中發(fā)揮了不可替代的作用。此外，適量注射HYD后脊髓胸腰段中鎮(zhèn)痛物質(zhì)EP及ENK的含量都明顯升高，提示HYD有可能通過(guò)EP及ENK在脊髓胸腰段參與慢性內(nèi)臟痛的調(diào)控，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上，一定劑量的HYD對(duì)IBS大鼠的慢性功能性內(nèi)臟痛有一定的鎮(zhèn)痛作用，可能與脊髓胸腰段內(nèi)EP及ENK的作用有關(guān)。但若一次給予過(guò)量HYD，反而提高IBS大鼠的痛覺(jué)敏感性，因此，在研制針對(duì)IBS患者疼痛的新型藥物中是否可嘗試加入適量的糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)療效值得探討。

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(編輯:張慧茹)

Inhibitory Effects of Hydrocortisone on Chronic Functional Visceral Pain

TANG Ying1, CUI Zizhi1, DING Yun2, LIN Yubin2,LIN Zili2, LIN Chun1

1. Fujian Medical University, Basic Medical College, Department of Physiology and Pathophysiology,Pain Laboratory, Fujian Provincial Key Laboratory of Neuroscience, Fuzhou 350122, China;2. Fujian Medical University, Basic Medical College, 2013 Seven-Year Clinical Medicine Program, Fuzhou 350122, China

Objective To explore the effects of different dosages of hydrocortisone (HYD) on the visceral hypersensitivity in rats with chronic functional visceral pain generated by neonatal colorectal distention(CRD) and their possible pathophysiological mechanisms. Methods The rat models with chronic functional visceral pain were established by CRD during post-natal days 8 to 14. Control rats did not received CRD. Abdominal withdrawal reflex(AWR)and pain threshold test were measured to evaluate the sensitivity of visceral pain in rats when they were adult (8 weeks); IBS rats were assigned to four groups at random: NS group, low-dose of HYD group, medium-dose group, and high-dose group. Effects of HYD on visceral hypersensitivity was examined by AWR and pain threshold test before and after the tail intravenous injection the drugs. ELISA was applied to test the content of serum cortisol and expression of endorphin(EP) and enkephalin(ENK) in the relevant parts of spinal cord in the rats after administration. Open field test was used to examine the psychological anxiety level of rats. Results (1)The content of serum cortisol was significantly reduced in rats with chronic functional visceral pain when compared with that in control rats (P<0.05); (2)The pain threshold of IBS rats was significantly increased after the injection of medium and low dose of HYD (P<0.05); (3)The content of EP and ENK were significantly increased in the spinal cord thoracolumbar segment after the injection of low-dose of HYD when compared with injection of saline(P<0.05); (4)Open field test showed that the total distance and average speeds significantly increased after low-dose injection of HYD when compared with before injection (P<0.05). Conclusion A certain concentration range of HYD may relieve the pain sensitization and the behavior reaction of anxiety and depression in rats with chronic functional visceral pain. The mechanism may be related to the dynamic expression of EP and ENK in the spinal cord thoracolumbar segment.

irritable bowel syndrome； hydrocortisone； endorphin； enkephalin； depression； anxiety

2016-06-27

國(guó)家自然科學(xué)基金(81471138)；福建省自然科學(xué)基金(2014J01124)；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201510392023)

福建醫(yī)科大學(xué)，福州 350122 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系，疼痛研究室，福建省神經(jīng)膠質(zhì)和疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)臨床七年制學(xué)生

唐 影,女,講師,醫(yī)學(xué)碩士

林 春. Email: chunlin77550@126.com

R332； R402； R965

A

1672-4194(2017)01-0001-05