非艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染預(yù)后分析

朱紀(jì)婷， 李麗華， 李智文， 林艾羽

非艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染預(yù)后分析

朱紀(jì)婷1， 李麗華2， 李智文1， 林艾羽1

目的 探討影響非艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染預(yù)后的相關(guān)因素，建立有效合理的預(yù)測(cè)模型。 方法 回顧性分析100例非艾滋病相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染患者的臨床資料，利用多元Logistic回歸對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)建模分析。 結(jié)果 基礎(chǔ)疾病(x10)、腦實(shí)質(zhì)受累(x4)、腦脊液糖與血糖比值(x7)、首次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性率(x13)、首次腦脊液隱球菌墨汁染色涂片陽(yáng)性率(x12)與預(yù)后影響(y)有緊密聯(lián)系，線性回歸方程為：y=1/[1+exp(-z)]，其中，z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420。通過(guò)Hosmer-Lemeshow等混合檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所得模型是合理的，通過(guò)樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)平均準(zhǔn)確率高達(dá)84%。 結(jié)論 非艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染的預(yù)后與宿主存在的基礎(chǔ)疾病、腦實(shí)質(zhì)有無(wú)受累、腦脊液糖與血糖比值、首次腦脊液隱球菌墨汁染色圖片陽(yáng)性率、首次腦脊液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率相關(guān)程度較大。

隱球菌屬； 腦膜炎，隱球菌性； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染； 預(yù)后； 回歸分析

新型隱球菌性腦膜炎和腦炎是臨床常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性病變，是由新型隱球菌感染腦膜和腦實(shí)質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性或慢性炎癥性改變。新型隱球菌臨床表現(xiàn)復(fù)雜，發(fā)病早期易誤診或漏診，晚期缺乏有效的藥物治療，故病殘率和病死率較高。隱球菌感染的預(yù)后是多因素共同作用的結(jié)果，與受累部位、自身免疫狀態(tài)、確診時(shí)間、抗真菌藥物治療方案、隱球菌類型、新型隱球菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性等因素有關(guān)[1]。本研究旨在探討21個(gè)指標(biāo),即性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等對(duì)非艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染的預(yù)后的影響程度。筆者回顧性分析2010年1月-2014年8月非AIDS相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌性感染確診患者100例的臨床資料，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件建立多元Logistic回歸分析模型，Hosmer-Lemeshow等檢驗(yàn)驗(yàn)證模型的精準(zhǔn)率，以期更好地為隱球菌感染提供更好的預(yù)后預(yù)測(cè)，指導(dǎo)診斷及早期治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 100例中，男性61例，女性39例，年齡中位數(shù)41.5歲(6～73歲)，隨訪期限為開(kāi)始治療后2年。新型隱球菌性腦膜炎和腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[2]：(1)亞急性或慢性起病，患者頭痛，伴有低熱、惡心、嘔吐和腦膜刺激征表現(xiàn);(2)腰椎穿刺檢查提示顱內(nèi)壓增高；腦脊液常規(guī)生化檢查呈現(xiàn)明顯的“三高一低”，即壓力、細(xì)胞數(shù)及蛋白高，糖低;(3)病原學(xué)檢查提示腦脊液涂片找隱球菌(+)或培養(yǎng)見(jiàn)隱球菌生長(zhǎng);(4)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有腦膜增強(qiáng)反應(yīng)和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的局限性炎癥病灶。入選標(biāo)準(zhǔn)：病例符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常包括前2項(xiàng)，在同時(shí)滿足第3項(xiàng)時(shí)入選。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅臨床疑診，未行腰椎穿刺檢查或腰椎穿刺檢查未見(jiàn)隱球菌者。

1.2 方法 收集患者的一般資料、基礎(chǔ)疾病、入院時(shí)病程、癥狀體征、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查、肝腎功能、治療方案、轉(zhuǎn)歸等臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，疾病預(yù)后為因變量，因變量呈二項(xiàng)分布，好轉(zhuǎn)為0，無(wú)好轉(zhuǎn)為1?？赡苡绊戭A(yù)后的因素共21個(gè)，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、病程、發(fā)熱、腦實(shí)質(zhì)受累、基礎(chǔ)腎功能、基礎(chǔ)肝功能、藥物使用(皮質(zhì)激素、伏立康唑、兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑)、首次腦脊液致病菌檢出率(真菌培養(yǎng)、墨汁涂片)、顱內(nèi)壓(治療前)、腦脊液改變[白細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、氯、糖(腦脊液糖與血糖比值)]為自變量。根據(jù)SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件，將數(shù)據(jù)代入進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。自變量指標(biāo)說(shuō)明及賦值見(jiàn)表1。選擇75例進(jìn)行建模分析，對(duì)自變量和因變量進(jìn)行必要的分類編碼，并對(duì)自變量進(jìn)行自動(dòng)篩選，在Logisitc回歸參數(shù)中采用“向后LR法”(backward LR，表示向后篩選變量且變量剔除出模型的依據(jù)是極大似然估計(jì)原則下的似然比卡方，剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)是0.1)逐步回歸得到對(duì)因變量影響最大的自變量，最終得到僅含有5個(gè)自變量的方程，這5個(gè)自變量分別為x10、x4、x7、x13、x12。

表1 指標(biāo)變量賦值表

1 mmH2O=9.78 Pa.

2 結(jié) 果

2.1 模型結(jié)果 模型最終的表達(dá)式為y=1/[1+exp(-z)]，其中，z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420。當(dāng)y≥0.5時(shí)，結(jié)果為預(yù)后死亡；當(dāng)y<0.5時(shí)，結(jié)果為正常(表2)。本研究顯示，非AIDS相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染的預(yù)后影響與腦實(shí)質(zhì)有無(wú)受累、腦脊液血糖下降程度、首程真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率、首次隱球菌墨汁染色圖片陽(yáng)性率相關(guān)程度較大。

表2 多元Logistic回歸

2.2 模型結(jié)果檢驗(yàn) 對(duì)模型系數(shù)進(jìn)行混合檢驗(yàn)，df(自由度)為5時(shí)，取顯著性水平為0.05，卡方取值為26.891，超過(guò)臨界值11.07。在模型摘要中，最大似然平方的對(duì)數(shù)值(-2loglikelihood=46.525)用于檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷恼w性擬合效果，該值在理論上服從卡方分布，上面給出的卡方臨界值11.07，因此，最大似然對(duì)數(shù)值檢驗(yàn)通過(guò)。似然比函數(shù)的自然對(duì)數(shù)值對(duì)樣品數(shù)目很敏感，作為補(bǔ)充和參照，需要Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)依然以卡方分布為標(biāo)準(zhǔn)，但檢驗(yàn)的方向與常規(guī)檢驗(yàn)不同：要求其卡方值低于臨界值而不是高于臨界值。取顯著性水平0.05，考慮到自由度數(shù)目df=8，卡方臨界值為15.507。作為Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)的卡方值4.784，<15.507，檢驗(yàn)通過(guò)。后面的Sig值為0.780，據(jù)此也可以判知Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)可以通過(guò)。另外，Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)的列聯(lián)表中觀測(cè)值(observed)與期望值(expected)也是逐漸趨于接近的。模型的回顧性考核準(zhǔn)確率是88.5%。取剩下的25例病例(未參加建模的病例)進(jìn)行測(cè)試，正確率是21/25，計(jì)算出預(yù)測(cè)正確率是84%。

3 討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染在臨床中病情嚴(yán)重，過(guò)程復(fù)雜，即使進(jìn)行3月的抗真菌處理，死于隱球菌病的患者仍有15%～20%[3]。本研究利用多元Logistic回歸方法對(duì)非AIDS相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌預(yù)后的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)建模分析。研究結(jié)果表明，本病的預(yù)后與有無(wú)基礎(chǔ)疾病、腦實(shí)質(zhì)受累、腦脊液糖下降程度、首次腦脊液墨汁涂片陽(yáng)性率、首次腦脊液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率相關(guān)程度較大。

基礎(chǔ)疾病的Sig置信度為0.206(>0.05)，表明宿主存在基礎(chǔ)疾病對(duì)預(yù)后可能存在影響。新型隱球菌性腦膜炎和腦炎好發(fā)于免疫力低下的人群，如AIDS患者、應(yīng)用免疫抑制劑及抗腫瘤化療藥物的患者等。宿主的基礎(chǔ)情況可直接影響到患者的預(yù)后，基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重的患者預(yù)后可能較差[4-5]。此次研究將糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療、器官移植、惡性腫瘤、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性消耗性疾病(如糖尿病、高血壓病、肺結(jié)核、重大手術(shù)或外傷后)、慢性肝炎等9種常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病列入研究范疇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。在本研究中，將宿主的基本情況粗略的以患有基礎(chǔ)疾病的個(gè)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，有一定的限制性，但也提供了一定的臨床意義。

臨床表現(xiàn)中，腦實(shí)質(zhì)受累勝算比值Exp(B)9.846，其勝算比值大于其他影響因素，代表其對(duì)預(yù)后的影響權(quán)重最大，作用最為明顯。因此認(rèn)為腦實(shí)質(zhì)是否受累，是預(yù)后中影響最大的因子，這與臨床吻合，重癥腦炎更易發(fā)生死亡或遺留嚴(yán)重后遺癥。文獻(xiàn)報(bào)道，腦脊液壓力增高反映了患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的嚴(yán)重程度，直接影響預(yù)后[6]。但在本研究中，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓的改變是影響預(yù)后的因子，考慮可能與本實(shí)驗(yàn)中顱壓高的患者多數(shù)已于早期安裝了儲(chǔ)液囊有關(guān)。當(dāng)然，也有可能是樣本量偏少的原因，有待加大樣本量進(jìn)一步研究。

腦脊液檢查中，腦脊液糖降低一直是隱球菌腦膜炎或腦炎的特征表現(xiàn)之一，而多個(gè)文獻(xiàn)都提出，腦脊液糖與血糖比值的降低程度預(yù)示著更不良的結(jié)局[4,7]，本研究結(jié)果也與之相符。本研究首次腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這與Phillips等在2015年的研究一致[8]。本研究中腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性率并不高，因此首次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性往往提示早期感染更嚴(yán)重，預(yù)后更差。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)，首次腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性卻提示預(yù)后可能較好，這在其他文獻(xiàn)中并未提及，考慮可能與疾病得到早期診治從而改善預(yù)后有關(guān)。

在新型隱球菌感染的治療中，激素的使用對(duì)預(yù)后的影響一直存在爭(zhēng)議，在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)激素的使用是不滿意療效的預(yù)測(cè)因子(OR=4.5，P=0.031)[9]；但另一個(gè)研究顯示，2組患者激素的使用有差異，在治療成功組有更多的患者使用了激素，且Logisic回歸分析顯示，未使用激素是“90 d治療失敗”的預(yù)測(cè)因子(OR=7.905，P=0.024)[10]。2項(xiàng)研究的結(jié)果是相反的，所以激素的使用對(duì)預(yù)后的影響暫不清楚，指南也未推薦。在本研究中，也并未發(fā)現(xiàn)使用激素對(duì)預(yù)后的影響?？拐婢幬镏委煼矫?，兩性霉素B或兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶常被作為急性期(誘導(dǎo)期)治療的一線用藥，而氟康唑因其較低的毒性常作為鞏固和維持期治療的首選用藥[11]。而近年來(lái)新型三唑類藥物伊曲康唑和伏立康唑?qū)π律[球菌顯示了較好的敏感性。很多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在隱球菌治療成功組發(fā)現(xiàn)有更多的患者選擇含有兩性霉素B的治療方案。但是上述研究多是回顧性研究，患者的治療方案不是隨機(jī)分配，入院時(shí)一般情況良好或耐受性較好的患者可能更容易選擇兩性霉素B治療。在本研究中，試圖將是否使用各種藥物與預(yù)后進(jìn)行分析，但未得到與預(yù)后相關(guān)的結(jié)果。由于新型隱球菌性腦膜炎的療程較長(zhǎng)，單一用藥易產(chǎn)生耐藥性，效果欠佳，且上述藥物藥理學(xué)作用機(jī)制各不相同，宜聯(lián)合用藥提高療效，并減少不良反應(yīng)。

本研究模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為84%，且最終構(gòu)建的模型中僅包含5個(gè)自變量，模型較為直觀、精煉。然而，由于本研究中用于構(gòu)建模型的原數(shù)據(jù)偏少，預(yù)測(cè)精度降低，因而需對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的擴(kuò)充。

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(編輯：何佳鳳)

The Prognostic Analysis of Cryptococcal Infections of Central Nervous System in Non-Acquired Immune Deficiency Syndrome Patients

ZHU Jiting1, LI Lihua2, LI Zhiwen1, LIN Aiyu1

1. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China; 2. Department of Neurology, The Third Hospital of Xiamen, Xiamen 361011, China

Objective To discuss the relevant factors affecting the prognosis of cryptococcal infections of central nervous systeminnon-acquired immune deficiency syndrome (AIDS) patients and to establish effective and reasonable forecast models. Methods With retrospective analysis of 100 cases with cryptococcal infections of the central nervous system in non-AIDS patients, multivariate logical regression analysis was used to conduct statistical analyses of the data. Results The underlying diseases (x10), parenchymal involvement(x4), the glucose ratio of cerebrospinal fluid (CSF) to the blood(x7), CSF cryptococcus cultivate positive rate(x13), and the cryptococcus ink staining smear positive rate(x12)on the initially collected CSF, were closely correlated with the outcome (y). And thelinear regression equation was: y=1/[1+exp(-z)], of which z=0.781x10+2.287x4+0.707x7+1.134x13-1.837x12-4.420. By means of the hybrid tests, e.g. the Hosmer-Lemeshow test, it was found that the model was reasonable and that the average accuracy was as high as 84% based on sample tests. Conclusion This study shows that the prognosis of the cryptococcal infections of the central nervous system innon-AIDS patients is largely correlated with the host underlying conditions, parenchymal involvement, cerebrospinal fluid glucose drops, positive rate of cryptococcus culture, and ink staining smear on the initially collected CSF.

Cryptococcus; meningitis, cryptococcal; central nervous system infections; prognosis; regression analysis

2016-08-24

福建省衛(wèi)生廳青年科研課題B類項(xiàng)目(2013-2-42)

1.福建醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350005； 2. 廈門市第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廈門 361011

朱紀(jì)婷，女，主治醫(yī)師. Email:zjtzjt11@yeah.net

R379.5； R515.2； R519.4

A

1672-4194(2017)01-0040-04