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    烏龍丹對類風濕關節(jié)炎患者血清中NF-κB、IL-1、TNF-α的影響

    2017-04-25 07:12:28陳鑫黃吉峰閆起李澤光張樂陳思思劉艷敏
    中醫(yī)藥學報 2017年2期
    關鍵詞:烏龍滑膜炎類風濕

    陳鑫,黃吉峰,閆起,李澤光*,張樂,陳思思,劉艷敏

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040)

    烏龍丹對類風濕關節(jié)炎患者血清中NF-κB、IL-1、TNF-α的影響

    陳鑫1,黃吉峰2,閆起1,李澤光2*,張樂1,陳思思1,劉艷敏1

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040)

    目的:探討烏龍丹治療痰瘀痹阻型類風濕關節(jié)炎的作用機制。方法:將60例RA患者用隨機法分為治療組和對照組各30例。治療組烏龍丹聯(lián)合來氟米特片治療,對照組予來氟米特片治療。記錄兩組患者中醫(yī)證候積分、DAS28-3評分的改善情況,血清中NF-κB、IL-1、TNF-α的數(shù)值變化。結(jié)果:治療組患者中醫(yī)證候積分、DAS28-3評分改善情況均優(yōu)于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療組患者的NF-κB/p65、IL-1、TNF-α水平顯著低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論:烏龍丹聯(lián)合來氟米特片治療痰瘀痹阻型類風濕關節(jié)炎具有一定的臨床效果,可改善患者的臨床癥狀,降低致炎因子。

    烏龍丹;類風濕關節(jié)炎;NF-κB;IL-1;TNF-α

    類風濕關節(jié)炎(RA)是一種有以“滑膜炎”為病理特征的全身性自身免疫病。可破壞關節(jié)軟骨和骨組織,最終造成關節(jié)功能障礙。現(xiàn)代醫(yī)學對其病因及發(fā)病機理尚不明確,但多數(shù)認為,在RA的發(fā)病過程中信號轉(zhuǎn)導途徑及細胞因子的異常發(fā)揮著重要的作用[1]。有研究證實,在RA患者滑膜組織中有高表達的NF-κB/p65,而NF-κB信號通路是RA關節(jié)炎癥的重要信號傳導通路,當轉(zhuǎn)導途徑被異常激活后,能增加IL-1、TNF-α等細胞因子的分泌[2],而這些細胞因子已被公認為是 RA 滑膜炎和關節(jié)骨破壞的重要介質(zhì)[3]。本課題通過對兩組患者治療前后血清中NF-κB、IL-1、TNF-α下降水平的檢測,提示烏龍丹能不同程度地影響RA患者血清中NF-κB、IL-1、TNF-α的表達,進而探討烏龍丹對NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路的作用機制。

    1 資料

    1.1 一般資料

    選取 2015年1月—2015年10月在本院就診的門診RA患者60例,隨機分為治療組和對照組,每組30例。治療組男9例,女21例;年齡18~65歲,平均(43.97±12.75)歲;病程5~53個月,平均(37.97±14.94)個月。對照組男6例,女24例;年齡18~64歲,平均(45.87±12.34)歲;病程3~60個月,平均(36.43±15.62)個月。兩組資料具有可比性(P>0.05)。

    1.2 診斷標準

    西醫(yī)診斷標準采用2010年類風濕關節(jié)炎的ACR/EULAR分類標準[4];中醫(yī)診斷標準符合《實用中醫(yī)風濕病學》第2版類風濕關節(jié)炎痰瘀痹阻型證候特點[5];RA的病情活動標準:采用歐洲抗風濕聯(lián)盟制定的改良疾病活動性標準(DAS28-3)[6]。

    1.3 納入標準

    ①符合RA西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)診斷標準者;②年齡在18~65歲;③病程在6月以上, 性別不限;④在本單位能夠配合完成治療療程者;⑤自愿并簽署知情同意書。

    1.4 排除標準

    ①不符合上述納入標準者;②合并其他風濕免疫疾??;③合并有其他嚴重系統(tǒng)性慢性疾病;④妊娠或哺乳期婦女、精神病患者;⑤在1個月內(nèi)應用激素或免疫抑制劑者;⑥過敏性體質(zhì)或?qū)σ阎囼炈幬锘蚪M成成分過敏者;⑦近1月內(nèi)曾參加過或正在參加其他臨床試驗者。

    1.5 剔除標準

    ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的病例應予剔除;②治療過程中接受其他方法治療者。

    2 方法

    2.1 治療方法

    對照組: 給予來氟米特片(規(guī)格:10 mg/片,批號:H20000550,生產(chǎn)廠家:蘇州長征一欣凱制藥),每日1次,1次20 mg,口服。

    治療組:在對照組的基礎上加烏龍丹(烏骨藤、穿山龍、杜仲、續(xù)斷、威靈仙、秦艽、白芍、木瓜、粉萆薢和元胡等組成,由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院制藥廠加工,制成水丸,每丸6 g),每日3次,1次20粒。兩組均治療12周。

    2.2 觀察指標

    觀察對比兩組患者的中醫(yī)證候積分、DAS28-3評分的改善情況。實驗室觀測指標:ELISA 法檢測治療前后兩組患者血清細胞因子NF-κB/p65、IL-1、TNF-α指標的變化情況。嚴格按照試劑盒操作。安全性檢測:血、尿、大便常規(guī),肝腎功能、心電圖等。

    2.3 療效判定標準

    按《中藥新藥臨床研究指導原則》,證候療效標準:臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%;無效:臨床癥狀、體征均惡明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%。(注:計算公式(尼莫地平法):[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%)。

    2.4 統(tǒng)計學方法

    3 結(jié)果

    3.1 兩組中醫(yī)癥候療效積分比較

    治療組較對照組下降明顯(△P<0.05);較治療前明顯降低,有統(tǒng)計學意義(▲P<0.05)。見表1。

    表1兩組中醫(yī)癥候療效積分比較±s,分)

    注:與對照組比較,△P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

    3.2 兩組DAS28-3評分比較

    治療組較對照組評分顯著減少(△P<0.05);較治療前明顯降低,均有統(tǒng)計學意義(▲P<0.05)。見表2。

    表2 兩組DAS28-3評分比較,分)

    注:與對照組比較,△P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

    3.3 兩組血清中細胞因子水平的比較

    治療組中IL-1較治療前水平明顯降低 (▲P<0.05);較對照組下降比較 (△P<0.05);治療組中TNF-α較治療前水平明顯降低 (▲P<0.05);較對照組下降比較(△P<0.05);治療組中NF-κB/p65較治療前水平明顯降低 (▲P<0.05);較對照組下降比較(△P<0.05)。見表3。

    表3 兩組血清中IL-1、TNF-α、NF-κB/p65水平的比較

    注:與對照組比較,△P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

    4 討論

    RA是一種侵蝕性、非特異性關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病,以持續(xù)性的慢性滑膜炎為主要病理表現(xiàn)。隨著對RA的病因及發(fā)病機制深入探索,發(fā)現(xiàn)信號通路的異常以及炎性細胞因子的異常產(chǎn)生和相互作用在RA患者的關節(jié)炎癥反應及軟骨破壞中起著重要作用。NF-κB信號通路能夠影響滑膜細胞炎癥反應,NF-κB是調(diào)節(jié)多種細胞因子和炎性介質(zhì)表達的關鍵轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控著許多參與免疫反應的早期和炎癥反應各階段的分子[7]。當NF-κB被激活后能誘導轉(zhuǎn)錄并促進靶蛋白IL-1、TNF-α等的合成,從而參與炎性反應的調(diào)控,反過來這些炎癥因子又可以增強NF-κB的活性,進一步產(chǎn)生 TNF-α、IL-1等炎癥因子加重RA 進展。已有證實活動期 RA 患者中NF-κB、IL-1、TNF-α較穩(wěn)定期 RA 或正常人偏高[8],免疫組化分析證實NF-κB/p65蛋白活性與RA活動性呈正相關。TNF-α是一種多效性的炎癥介質(zhì),能引起內(nèi)皮細胞、炎性因子合成與釋放,導致局部滑膜炎癥,促使骨破壞,抑制骨和軟骨修復,促進血管翳形成。IL-1可以激活滑膜細胞,進而增加并分泌多種炎性調(diào)控因子的表達,從而引發(fā)RA的滑膜炎癥反應[9],而且TNF-α和IL-1有協(xié)同作用,它們能誘導活化滑膜細胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì),從而降解關節(jié)軟骨、蛋白多糖以及膠原,可以進一步刺激滑膜巨噬細胞分化為破骨細胞而破壞邊緣骨質(zhì)[10]。已有研究顯示,烏龍丹能降低膠原誘導性類風濕關節(jié)炎模型大鼠關節(jié)滑液及血清中 IL-6、IL-1β的含量,從而抑制或延緩RA炎癥和關節(jié)破壞的作用[11]。

    RA在中醫(yī)學屬“尪痹”范疇[12-13]?!稘健吩?“皆因體虛,腠理空疏,受風寒濕氣而成痹也?!薄额愖C治裁·癖癥》指出“諸痹……由營衛(wèi)先虛,腠理不密,風寒濕乘虛而襲,正氣為邪氣所阻,不能宣行,因而留滯,氣血凝滯,久而成痹?!币陨侠碚撝赋鯮A發(fā)病的內(nèi)因是先天稟賦不足、氣血虛弱,外因為感受風寒濕熱之邪,留滯關節(jié),導致氣血不通,痹阻脈絡,造成局部或全身關節(jié)腫痛[14-15]。李澤光教授在以上理論基礎上并結(jié)合多年豐富臨床經(jīng)驗,以標本同治為原則,自制烏龍丹,取得較好療效。烏龍丹以重用烏骨藤和穿山龍二藥共為君藥,祛風除濕、活血化瘀通絡;臣以杜仲、川續(xù)斷、威靈仙和元胡,補肝腎,祛風濕止痛;佐使為白芍、木瓜、秦艽和粉萆薢組成,養(yǎng)血舒筋,袪風除濕,止痹痛。縱觀全方寒溫并用、散中有收、寓通于補,共奏祛風、散寒、除濕、補腎、通絡而止痹痛之功效。

    本研究結(jié)果顯示,烏龍丹聯(lián)合來氟米特片治療痰瘀痹阻型RA患者12周后,能明顯降低患者中醫(yī)癥候積分及DAS28-3評分,并且治療組RA患者血清IL-1、TNF-α、NF-κB/p65較治療前數(shù)值明顯下降,有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療組較對照組明顯降低,有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明烏龍丹聯(lián)合來氟米特片治療RA療效更顯著,烏龍丹可能通過降低NF-κB的異?;罨?,進而影響NF-κB通路,從而降低IL-1、TNF-α的表達,減輕RA滑膜炎癥反應,這可能是該方治療RA的機制之一。通過本課題研究,為臨床應用烏龍丹治療RA提供了實驗依據(jù),也為今后更加深入地研究烏龍丹奠定了基礎。

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    2016-11-10

    2017-01-20

    黑龍江省教育廳科學技術(shù)研究項目(12531Z011);黑龍江中醫(yī)藥大學新藥研究基金(X201201)

    陳鑫(1988-),女,碩士研究生,專業(yè):中西醫(yī)結(jié)合臨床。

    *通訊作者:李澤光(1964-),男,教授,碩士研究生導師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療風濕免疫。

    R285.6;R593.22

    A

    1002-2392(2017)02-0071-03

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