病毒性肺炎的診治進(jìn)展

林秀慧　　張根生　　崔巍

[摘要] 病毒性肺炎是一類(lèi)病毒感染引起肺實(shí)質(zhì)炎癥，導(dǎo)致肺換氣功能障礙的疾病。近幾年因?yàn)閲?yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和禽流感病毒的爆發(fā)流行，病毒性肺炎引起人們重視。隨著診斷技術(shù)的提高，特別是核酸擴(kuò)增技術(shù)，提高了在臨床樣本中檢測(cè)出病毒的能力，有利于研究病毒性肺炎的流行病學(xué)特征。這篇綜述旨在介紹常見(jiàn)的呼吸道病毒的特點(diǎn)、比較常用的病毒檢查方法、總結(jié)臨床表現(xiàn)及治療方法，讓臨床醫(yī)生在工作中提高對(duì)病毒性肺炎的認(rèn)識(shí)，及時(shí)作出診斷，早期啟動(dòng)治療，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 病毒；肺炎；抗病毒藥物；感染

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）05-0163-06

病毒性肺炎是一類(lèi)病毒感染引起肺實(shí)質(zhì)炎癥，導(dǎo)致肺換氣肺功能障礙的疾病。肺實(shí)質(zhì)炎癥可以通過(guò)胸部X線檢查，肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)。病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，不同的呼吸道病毒、不同年齡，和宿主的免疫狀態(tài)均會(huì)導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的改變。近幾年，嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）冠狀病毒，H5N1禽流感病毒和北美漢坦病毒因?yàn)閷?dǎo)致呼吸衰竭和嚴(yán)重的死亡，病毒作為肺炎病原體得到重新認(rèn)識(shí)。特別是近幾年，隨著病毒檢測(cè)手段的改善，尤其是核酸擴(kuò)增技術(shù)的應(yīng)用，呼吸道病毒的檢出率提高，呼吸道病毒正逐漸成為住院肺炎的主要病原體[1，2]。目前發(fā)現(xiàn)的至少有26種呼吸道病毒可以引起肺炎，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、甲、乙、丙型流感病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、人博卡病毒、冠狀病毒、腺病毒、腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、漢坦病毒、副腸孤病毒、EB病毒、人類(lèi)皰疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、迷你病毒。

在住院患者中病毒性肺炎的死亡率較高[3]，同時(shí)多種微生物的混合感染，包括細(xì)菌和病毒混合感染，或者多種呼吸道病毒混合感染，在成人肺炎中非常常見(jiàn)，也是導(dǎo)致肺炎加重的原因[4]。所以呼吸道病毒作為肺炎病原體值得我們關(guān)注。現(xiàn)就常見(jiàn)的呼吸道病毒特點(diǎn)、診斷方法和相關(guān)的治療等方面進(jìn)行概述。

1 常見(jiàn)的呼吸道病毒

流感病毒（influenza viruses）是一種包膜病毒，含有8條RNA單鏈，屬于正粘液病毒科。分為甲、乙、丙三型。血清凝集素（hemagglutinin）和神經(jīng)氨酸苷酶（neuraminidase）是導(dǎo)致流感病毒致病的兩種病毒蛋白。目前至少已經(jīng)有16種抗原特異性的血清凝集素（H1-H16）和9種神經(jīng)氨酸苷酶（N1-N9）。含有H1-H3的甲型流感病毒主要引起人類(lèi)感染。其他血清凝集素則與水鳥(niǎo)和其他哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的流感病毒有關(guān)。甲型流感病毒通常在每年冬季流行，有地域性，持續(xù)6～8周，引起不同程度的感染。病毒通過(guò)感染患者咳嗽和打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的飛沫傳播，通常有2～3 d 的潛伏期。恰是這種有效的傳播途徑和相對(duì)較短的潛伏期，易導(dǎo)致流感病毒的爆發(fā)性流行[5]。近10年來(lái)禽流感病毒H5N1引起了嚴(yán)重的大流行。這種病毒來(lái)源于亞洲，通過(guò)遷徙的水鳥(niǎo)傳播，引起全世界不同地域的數(shù)百人感染，導(dǎo)致嚴(yán)重的致死性的肺炎。然而幸運(yùn)的是目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)通過(guò)感染者呼吸道分泌物引起的人與人之間的傳播[6]。

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種有包膜的單鏈RNA病毒，屬于副黏液病毒科。分為甲型和乙型，兩者均可引起暴發(fā)流行，是小于1歲幼兒的細(xì)支氣管炎和肺炎的最常見(jiàn)呼吸道病毒。在美國(guó)幾乎所有兒童在2～3歲前均會(huì)感染一次RSV。與流感病毒相比，呼吸道合胞病毒感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病癥狀相對(duì)較輕。但是隨著年齡的增長(zhǎng)，RSV引起肺炎和更嚴(yán)重疾病的可能性增大。10%的長(zhǎng)期居住在養(yǎng)老院的老年人每年會(huì)感染一次呼吸道合胞病毒，在這些感染的人群中又有10%可能會(huì)發(fā)展為肺炎[7]。

副流感病毒（parainfluenza viruses）與RSV一樣也屬于副粘液病毒科，也是引起哺乳期嬰兒支氣管炎和肺炎的主要病原體。目前已知的有1、2、3型，導(dǎo)致4%～14%的呼吸道感染。這些病毒通常引起反復(fù)感染，包括在成年人中，引起青年人和老年人的肺炎和支氣管肺炎[8]。

人偏肺病毒（human metapneumoviruses）和副流感病毒、RSV同屬于副黏液病毒科。人偏肺病毒最早是在2001年報(bào)道的，分布全球，也被認(rèn)為與哺乳期嬰兒的支氣管炎和肺炎有關(guān)[9]。在青少年中，人偏肺病毒可引起感冒，流感，甚至哮喘的急性發(fā)作。偏肺病毒也可以引起伴有心肺疾病的老年人的呼吸系統(tǒng)感染。

冠狀病毒（coronaviruses）屬于冠狀病毒科，通常引起感冒。因?yàn)楣跔畈《镜膶?shí)驗(yàn)室分離比較困難，目前OC43和229E是最常見(jiàn)的毒株，在各年齡段均有發(fā)現(xiàn)。2002年發(fā)生在我國(guó)的SARS是由一種新的冠狀病毒引起。SARS通過(guò)來(lái)自中國(guó)的游客在世界范圍內(nèi)迅速傳播，引起重型肺炎，呼吸衰竭，高死亡率，在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是對(duì)世界公共衛(wèi)生的一個(gè)重大威脅。然而，可能是因?yàn)檫@種冠狀病毒不容易轉(zhuǎn)移，SARS在流行數(shù)月后逐漸減少[10]。

鼻病毒（rhinoviruses）屬于小RNA病毒科，是引起感冒的最常見(jiàn)病原體?？梢詫?dǎo)致所有年齡段人群的發(fā)病。關(guān)于鼻病毒是否可以引起肺炎仍然存在爭(zhēng)議。但是已經(jīng)有學(xué)者從發(fā)生肺炎的新生兒和免疫缺陷患者的下呼吸道中分離到鼻病毒[11]。同時(shí)鼻病毒感染也與哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺囊性纖維化等疾病的加重有關(guān)。

漢坦病毒（hantaviruses）屬于布尼亞病毒科。人類(lèi)感染漢坦病毒表現(xiàn)為漢坦病毒肺炎綜合征（HCPS），是美國(guó)人的急診疾病，通過(guò)吸入野生嚙齒類(lèi)動(dòng)物的氣溶膠顆粒而感染。在巴西，從1993年發(fā)生第一例以來(lái)直到2008年，大概有1100例HCPS患者。HCPS患者通常有2～30 d 不等的潛伏感染期，然后可以表現(xiàn)為持續(xù)3～6 d的呼吸困難，發(fā)熱，咳嗽，和頭痛，伴有心動(dòng)過(guò)速，低血壓，氧飽和度下降，代謝性酸中毒，淋巴細(xì)胞減少，紅細(xì)胞比容大于45%，核左移，血肌酐、尿素氮升高等特點(diǎn)。在上述癥狀出現(xiàn)后的24～48 h 患者就會(huì)進(jìn)展為呼吸衰竭和休克。起病后的第4天是死亡的高危期，死亡率達(dá)到54.3%[10]。

腺病毒（adenoviruses）是一種DNA病毒，屬于腺病毒科，全世界范圍均有發(fā)現(xiàn)。血清型為52型的腺病毒可以引起無(wú)癥狀的感染、咽喉炎、角膜結(jié)膜炎、胃腸炎、出血性膀胱炎、腦膜炎、肝炎、心肌炎和嚴(yán)重的傳染性疾病。血清型為14型的腺病毒可以導(dǎo)致輕中度的慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生重癥肺炎[12]。

2 實(shí)驗(yàn)室診斷

CAP患者的很多標(biāo)本都可以用來(lái)檢測(cè)呼吸道病毒，如支氣管肺泡灌洗液、鼻咽拭子、鼻腔沖洗等。支氣管肺泡灌洗液，是下呼吸道標(biāo)本，較為準(zhǔn)確，但是取材困難。鼻腔沖洗往往用于兒童，不適宜用于重癥成人患者及無(wú)法配合的老年患者。鼻咽拭子目前是被人們普遍使用的采樣方法[13]?，F(xiàn)在有四種呼吸道病毒檢測(cè)方法：病毒培養(yǎng)、快速抗原檢測(cè)、血清學(xué)檢查和核算擴(kuò)增技術(shù)。

2.1 病毒培養(yǎng)

雖然病毒培養(yǎng)是金標(biāo)準(zhǔn)，但是敏感性較血清學(xué)檢查或者核算擴(kuò)增技術(shù)低[13，14]，因?yàn)槌扇瞬《拘苑窝谆颊叩牟《镜味容^低，不易培養(yǎng)。而且病毒不耐熱，故在從體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到培養(yǎng)基的過(guò)程中很容易死亡。病毒的培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，不同的病毒的培養(yǎng)周期在3～14 d 不等，因此費(fèi)力費(fèi)時(shí)。有些病毒的培養(yǎng)陽(yáng)性率極低，如鼻病毒、NL63血清型冠狀病毒、博卡病毒等在培養(yǎng)皿上幾乎不生長(zhǎng)。

2.2 病毒抗原檢測(cè)

通過(guò)免疫熒光或者酶聯(lián)免疫法檢測(cè)呼吸道分泌物中的病毒抗原。但是只有當(dāng)病毒載量很高時(shí)才可以檢測(cè)到，故與病毒培養(yǎng)一樣，因?yàn)槌扇瞬《拘苑窝椎牟《镜味炔桓?，故敏感性很低[15]。近年來(lái)，免疫色譜技術(shù)以其快速簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)被用來(lái)檢測(cè)呼吸道合胞病毒、腺病毒和流感病毒，但是低敏感性限制了其在成人患者中的使用。因此，病毒抗原檢測(cè)結(jié)果陰性不能除外呼吸道病毒感染[16-18]。

2.3 血清學(xué)檢查

所有成人都有一定的抗體滴度，所以僅根據(jù)血清IgG抗體滴度升高診斷病毒感染是不可靠的，血清學(xué)檢查較為可靠的檢測(cè)結(jié)果是病毒特異性IgG抗體至少升高4倍。盡管血清學(xué)檢查在流行病學(xué)調(diào)查和爆發(fā)感染時(shí)使用，但是因?yàn)樗鼘儆诨仡櫺缘脑\斷方法，具有延遲性，限制了其臨床價(jià)值[19]。

2.4 核算擴(kuò)增技術(shù)

核算擴(kuò)增技術(shù)，主要是聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR），與傳統(tǒng)檢測(cè)方法相比，不僅敏感性和特異性高，而且快速。實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-time PCR）還可以同時(shí)檢測(cè)病毒載量，為以后研究病毒載量與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性提供技術(shù)支持，同時(shí)根據(jù)病毒載量，還可鑒別是病毒定植或是病毒感染[20]。隨著多重檢測(cè)的發(fā)展，可以同時(shí)檢測(cè)15種不同的病毒。這些檢測(cè)手段的應(yīng)用已經(jīng)成為檢測(cè)呼吸道病毒的金標(biāo)準(zhǔn)。所以條件允許的醫(yī)院應(yīng)該開(kāi)展，有利于病毒感染的快速診斷，從而盡早開(kāi)始有效的抗病毒治療。

3 臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

盡管PCR等實(shí)驗(yàn)室檢查提高了病毒的檢出率，但是仍然有一部分病毒性肺炎患者的病原體無(wú)法通過(guò)目前技術(shù)檢測(cè)出[21]。所以臨床表現(xiàn)也常用來(lái)鑒別細(xì)菌性肺炎和病毒性肺炎。但沒(méi)有確切的臨床界限能完全區(qū)分病毒感染和細(xì)菌感染。因?yàn)榉窝椎陌l(fā)生常是細(xì)菌和病毒的相互作用。

呼吸道病毒通常遵循季節(jié)性活動(dòng)模式，故通常在流行季節(jié)引起感染。如呼吸道合胞病毒通常在每年或每?jī)赡甑耐砬锪餍?，鼻病毒流行季?jié)為秋季和春季，而流感病毒的暴發(fā)流行通常在晚秋和初冬。

雖然病毒在成人肺炎中發(fā)現(xiàn)的比例逐漸提高，但病毒性肺炎通常在兒童患者的表現(xiàn)更為典型，尤其是小于2歲的嬰幼兒[22]。根據(jù)英國(guó)胸科協(xié)會(huì)報(bào)道，體溫大于38.5℃、呼吸頻率大于50次/min、胸悶這些癥狀提示細(xì)菌性肺炎。相比之下，青年人，氣喘、體溫小于38.5℃、顯著胸悶都提示病毒性肺炎[23]。最近一項(xiàng)研究表明，成人病毒性肺炎表現(xiàn)為流鼻涕、高淋巴細(xì)胞百分比、血肌酐降低和肺部磨玻璃影，并認(rèn)為流鼻涕和磨玻璃影對(duì)診斷病毒感染有提示意義[24]。但是這些臨床表現(xiàn)是多變的，在病毒和細(xì)菌感染的患者中有重疊，因此單獨(dú)依靠這些來(lái)鑒別診斷是不可靠的。比如典型的肺炎鏈球菌性肺炎（表現(xiàn)為突然起病、寒顫、高熱、胸膜疼痛、大葉性肺炎、白細(xì)胞增多）僅僅是眾多細(xì)菌性肺炎的一部分[25]。白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原是兒童和成人社區(qū)獲得性肺炎常檢測(cè)的指標(biāo)。通常來(lái)說(shuō)，這些指標(biāo)在細(xì)菌性肺炎中明顯升高[26，27]，但是區(qū)分細(xì)菌和病毒的特異性和敏感性均較低。如何根據(jù)降鈣素原來(lái)確診細(xì)菌感染，并指導(dǎo)抗生素治療仍是許多研究的焦點(diǎn)。降鈣素原在細(xì)菌感染后6～12 h 顯著上升，當(dāng)感染控制后，每天下降一半[28]。在肺炎患者中，降鈣素原大于0.5 μg/L 支持細(xì)菌感染，然而多次重復(fù)檢測(cè)濃度較低則細(xì)菌感染的可能性很小。但是降鈣素原在肺炎管理中的確切作用還在進(jìn)一步研究。

美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議肺炎的診斷必須依賴于肺部影像學(xué)檢查[29]。肺間質(zhì)浸潤(rùn)提示病毒性肺炎，肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)提示細(xì)菌性肺炎。因?yàn)榧?xì)菌或者病毒單獨(dú)感染，或者兩者合并感染，都會(huì)引起肺部影像學(xué)較大的改變，所以肺部影像學(xué)特征也僅用來(lái)輔助性診斷。一項(xiàng)研究顯示，在137位肺部影像學(xué)表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)炎癥的兒童中，有97例（71%）患兒為細(xì)菌性肺炎，而在134例細(xì)菌性肺炎患者中，97例（72%）兒童表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)炎癥。病毒性肺炎患者中，40（49%）位有肺泡炎癥改變[30]。在成人病毒性肺炎中，胸部CT有兩個(gè)特征：結(jié)節(jié)狀和磨玻璃陰影或者支氣管壁變厚和樹(shù)芽征[31]。社區(qū)獲得性肺炎是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，生物學(xué)指標(biāo)，如CRP、PCT和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，和影像學(xué)改變僅僅是這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的一個(gè)時(shí)態(tài)的狀態(tài)。所以病毒性肺炎的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷及時(shí)作出診斷。

4 治療與預(yù)防

4.1 對(duì)癥支持治療

如及時(shí)有效的呼吸支持治療，對(duì)伴有低氧血癥患者生存十分關(guān)鍵。

4.2 抗細(xì)菌治療

病毒性肺炎的患者容易合并細(xì)菌感染，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌。所以合適的抗生素，如頭孢噻肟、頭孢曲松和呼吸喹諾酮類(lèi)抗生素需要聯(lián)合抗病毒藥物使用。但是對(duì)于未合并細(xì)菌感染的病毒性肺炎患者是否經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素還存在爭(zhēng)議。一個(gè)單中心的回顧性研究顯示[32]，病毒性肺炎患者長(zhǎng)療程（3～10 d）經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素發(fā)生多重耐藥菌感染與定植的比例大于短療程（小于3 d）使用的患者（53.2% vs 21.1%，P=0.027）。但是兩組患者的生存率沒(méi)有顯著性差異。另一個(gè)研究顯示[33]，診斷為病毒性肺炎后繼續(xù)使用抗生素易導(dǎo)致呼吸道艱難梭菌的感染，導(dǎo)致較高的死亡率。但是單純性病毒性肺炎的診斷較難，因臨床上細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性不能完全排除細(xì)菌感染，故是否當(dāng)PCR技術(shù)分離到呼吸道病毒后就停止抗生素使用仍具有不確定性。未來(lái)需要大樣本病例對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

4.3 抗病毒治療

及時(shí)開(kāi)始抗病毒治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。最佳時(shí)間是在癥狀出現(xiàn)的 48 h 內(nèi)使用抗病毒治療。這樣可以抑制病毒復(fù)制，抑制炎癥反應(yīng)系統(tǒng)激活，減少組織損傷，使癥狀消失的中位時(shí)間減少 0.5～2.5 d[34]。

目前有兩類(lèi)抗病毒藥物金剛烷類(lèi)，包括金剛烷胺和金剛烷乙胺，還有一類(lèi)是神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，包括扎納米韋和奧司他韋。這兩類(lèi)都是抗流感病毒藥物，臨床上的大部分呼吸道病毒目前還沒(méi)有批準(zhǔn)使用的抗病毒藥物。雖然利巴韋林被批準(zhǔn)用于呼吸道合胞病毒的治療，但是因?yàn)槠渚哂忻黠@副作用及臨床效果不明顯，在臨床上較少使用[13]。

金剛烷胺和其類(lèi)似物金剛烷乙胺，對(duì)于甲型流感病毒有較好的效果[35]，但是不能預(yù)防甲型流感病毒的并發(fā)癥[36]，而且對(duì)乙型流感病毒無(wú)效[37]。金剛烷類(lèi)抗病毒藥物在僅使用幾天后，就會(huì)出現(xiàn)耐藥，耐藥率在30%～80% 之間。因此金剛烷類(lèi)不再作為抗病毒的一線治療藥物。

許多臨床研究和系統(tǒng)性綜述提示扎納米韋和奧司他韋對(duì)于甲型和乙型流感病毒有治療和預(yù)防效果[37]。對(duì)免疫功能健全的成年人和兒童，神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑預(yù)防流感的有效率為70%～93%[38]。一般抗病毒治療推薦用于有病情加重的危險(xiǎn)因素或者已經(jīng)是重癥和合并并發(fā)癥的患者。無(wú)論是扎納米韋或是奧司他韋都可以減少癥狀的持續(xù)時(shí)間，降低下呼吸道并發(fā)癥的發(fā)生率，減少住院時(shí)間或抗生素治療時(shí)間。流感病毒對(duì)神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的耐藥非常罕見(jiàn)，在成人中耐藥率約為0.4%～1%[39]。

新型抗病毒藥物正在研發(fā)，如小干擾RNA。一些病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)在免疫抑制患者中，西多福韋治療重癥腺病毒性肺炎有一定療效[40]。因此西多福韋可能可以治療新型14型腺病毒性肺炎。研究者還發(fā)現(xiàn)靜脈滴注利巴韋林聯(lián)合免疫球蛋白成功治療人偏肺病毒性肺炎[41]。而水痘病毒引起的肺炎則應(yīng)該使用阿昔洛韋激素治療[42]。

病毒性肺炎的激素治療仍然存在爭(zhēng)議。因不同的病毒而不同。激素對(duì)呼吸道合胞病毒無(wú)效[43]。在 SARS暴發(fā)流行時(shí)，激素曾經(jīng)廣泛用于抗病毒治療，但是激素的副作用相當(dāng)明顯，不容忽視。2009 年 H1NI 禽流感暴發(fā)流行時(shí)，雖然1/3的患者使用了大劑量激素[44]，但是因?yàn)榧に卦黾恿?H5N1 禽流感死亡率，所以并不推薦大劑量使用激素。水痘帶狀皰疹病毒和漢坦病毒性肺炎，使用激素反而會(huì)加重病情[45]，所以是否使用激素及激素使用的劑量、療程都有待進(jìn)一步研究。

4.4 預(yù)防

接種滅活疫苗仍然是減少流感病毒相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的重要措施。但是除了流感病毒，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的其他病毒的疫苗。免疫治療和免疫預(yù)防仍然是未來(lái)研究的重要方向。有報(bào)道稱(chēng)，免疫球蛋白接種，如 RSV-1G1V、帕利珠單抗（palivizumab）可以預(yù)防呼吸道合胞病毒感染[46]。

5 小結(jié)和展望

呼吸道病毒是成人肺炎的重要病原體，與細(xì)菌感染常同時(shí)存在，加重疾病的進(jìn)展，所以臨床醫(yī)生必須提高對(duì)呼吸道病毒的認(rèn)識(shí)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，早期診斷、早期治療，達(dá)到較好的預(yù)后。未來(lái)需要科學(xué)家與臨床醫(yī)生共同努力，更好的治療和預(yù)防病毒性肺炎。

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（收稿日期：2016-11-01）