多療程不同方案地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化急性白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張冬霞　　云雁

[摘要] 在各種血液腫瘤疾病中由于DNA的過度甲基化影響一些基因，從而調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和凋亡。一些抑癌基因如P15、P16、P53的過度甲基化可能成為骨髓增生異常綜合征（MDS）發(fā)病的重要原因，而其中DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶則具有關(guān)鍵作用。地西他濱作為一種新型的甲基化抑制劑，為MDS的治療提供了新的思路，其作用靶點(diǎn)在于可以通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性而起到去甲基化的作用。本例患者為老年MDS轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML）的病例，應(yīng)用地西他濱化療后取得良好效果，不良反應(yīng)可控，有效延長生存期，改善生活質(zhì)量。臨床規(guī)范合理地應(yīng)用地西他濱給MDS、AML患者帶來新生的希望。

[關(guān)鍵詞] 地西他濱；老年；骨髓增生異常綜合征；白血病

[中圖分類號(hào)] R733.71；R551.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）05-0124-03

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組后天性異質(zhì)性克隆性惡性血液疾病?；静∽兲攸c(diǎn)是由于造血干、祖細(xì)胞克隆性發(fā)育異常，而導(dǎo)致骨髓無效造血及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高。尤其演變?yōu)榧毙运柘蛋籽。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)更高，主要發(fā)生于老年人群，超過80%的MDS患者年齡超過60歲，具有骨髓脆弱、化療耐受性差、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，是臨床治療的難點(diǎn)。若其一旦轉(zhuǎn)化為AML，預(yù)后更差，目前缺乏有效的治療手段，病死率極高。地西他濱作為一種新型的去甲基化藥物，2009年國內(nèi)批準(zhǔn)上市后，對(duì)于本病的治療顯示出良好的療效。我們嘗試給予本病例多種給藥方案多個(gè)療程地西他濱的臨床應(yīng)用，有效改善了患者的預(yù)后，延長生存期，不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥均可控制，是1例較成功的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

患者，男性，73歲。11年前因左下肢深靜脈血栓栓塞常規(guī)化驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少3.2×109/L，后監(jiān)測(cè)白細(xì)胞波動(dòng)于（2～3）×109/L，未診治。6年前出現(xiàn)血小板減少，波動(dòng)于（50～70）×109/L，患者逐漸出現(xiàn)乏力、氣短癥狀。2012年5月就診于我院化驗(yàn)血常規(guī)：WBC：1.8×109/L，HB：125 g/L，PLT：41×109/L。骨穿：增生減低，粒系比例減低，原粒易見，紅系可見淚滴樣紅細(xì)胞，建議胸骨穿刺。胸骨穿刺：三系增生減低伴原始粒細(xì)胞比例增高。骨髓活檢：增生極度低下，脂肪細(xì)胞增生，少量偏成熟的粒紅系細(xì)胞散在分布，淋巴細(xì)胞散在分布，未見巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維染色（+）。流式：髓系原始細(xì)胞比例增高，粒紅二系比例均減低，粒系以成熟粒細(xì)胞為主。融合基因：JAK2/617F陰性。PNH克隆及大顆粒淋巴細(xì)胞檢查未見異常。染色體核型正常。診斷：骨髓增生異常綜合征MDS-RAEB-Ⅰ。兩年期間未行化療及特殊治療，口服中藥，乏力、氣短癥狀逐漸加重，間斷輸血支持。2014年4月就診我院化驗(yàn)：血常規(guī)：WBC：1.06×109/L，HB：70 g/L，PLT：10×109/L。骨穿（髂骨）：增生活躍，原始粒細(xì)胞37%，考慮急性髓系白血病AML-M2a。免疫分型：異常細(xì)胞占有核細(xì)胞8.96%，強(qiáng)表達(dá)CD13，表達(dá)CD34、CD117、CD38、CD33、HLA-DR。染色體核型：46，XY（16）。于2014年4月給予化療方案地西他濱（達(dá)珂，西安楊森公司）41.2 mg（20 mg/m2），d1-10靜點(diǎn)?；熀蟪霈F(xiàn)近1個(gè)月的Ⅳ°骨髓抑制，合并感染，給予抗感染、輸血等支持治療。于化療后第43天復(fù)查胸骨穿刺提示完全緩解。血常規(guī)恢復(fù)正常。之后給予地西他濱（達(dá)珂，西安楊森公司）41.2 mg（20 mg/m2），d1-5靜點(diǎn)方案4個(gè)周期及CAG 3個(gè)周期交替化療。期間多次復(fù)查骨穿均為緩解狀態(tài)。骨髓活檢提示：造血組織增生減退，脂肪細(xì)胞明顯增多，巨核細(xì)胞未見。因考慮患者造血能力漸衰竭，于2015年10月更改為地西他濱（昕美，江蘇豪森公司）10 mg，d1-10，皮下注射，10次分3周，第1周1-4，第2周1-3，第3周1-3。2016年1月全面復(fù)查：血常規(guī)：WBC：3.89×109/L，HB：162 g/L，PLT：105×109/L。骨穿：增生活躍，原粒占0.5%。流式：髓系原始細(xì)胞占有核細(xì)胞0.41%。染色體：未見克隆性異常?？紤]病情穩(wěn)定，于2016年2月進(jìn)一步減量化療方案為地西他濱（昕美，江蘇豪森公司）10 mg，d1-5，皮下注射。之后3個(gè)月血小板逐漸呈下降趨勢(shì)，波動(dòng)于30×109/L。于2016年5月復(fù)查胸骨穿刺提示：增生減低，原始粒細(xì)胞比例增高，達(dá)2.5%。流式：異常髓系原始細(xì)胞占有核細(xì)胞2.11%。給予CAG方案化療后復(fù)查胸骨穿刺提示：增生減低，急性髓系白血病M2a伴MDS相關(guān)改變治療后三系增生減低骨髓象。流式：異常髓系原始細(xì)胞占有核細(xì)胞0.73%。繼續(xù)給予單藥地西他濱（達(dá)珂，西安楊森公司）41.2 mg（20 mg/m2）每周1次靜點(diǎn)化療，每3周為1個(gè)療程。由于骨髓抑制明顯，只應(yīng)用了2周，第3周停用?；颊吣壳安∏殚g斷出現(xiàn)口腔、呼吸道及肛周感染，自覺乏力、氣短、耳鳴伴發(fā)熱。血常規(guī)：WBC：0.8×109/L，HB：80 g/L，PLT：16×109/L。拒絕骨穿。給予抗感染，間斷輸壓積紅、血小板支持治療。

2討論

地西他濱作為一種新型的去甲基化藥物，于1964年首次合成。經(jīng)研究證實(shí)地西他濱在高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒殺傷作用，而低濃度時(shí)具有去甲基化調(diào)控作用。正是這種劑量相關(guān)的雙重抗腫瘤活性機(jī)制，為血液腫瘤的治療提供了新的思路。最早于1993年首先發(fā)現(xiàn)小劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）有效，而之后的大量研究進(jìn)一步肯定了地西他濱治療MDS的臨床療效[1]。在各種血液腫瘤疾病中由于DNA的過度甲基化影響一些基因，從而調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和凋亡。一些抑癌基因如P15、P16、P53的過度甲基化可能成為骨髓增生異常綜合征（MDS）發(fā)病的重要原因，而其中DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶則具有關(guān)鍵作用。地西他濱作為一種新型的甲基化抑制劑，為MDS的治療提供了新的思路，它的作用靶點(diǎn)在于可以通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性起到去甲基化的作用[2，3]。多個(gè)多中心試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)地西他濱治療MDS安全有效，患者的生存期延長，轉(zhuǎn)白率下降，生存質(zhì)量得到明顯改善[4]。除單藥應(yīng)用地西他濱，國內(nèi)外許多研究中心還嘗試應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG預(yù)激方案治療中高危MDS及復(fù)發(fā)難治的急性白血病，同樣取得了良好的臨床療效[5]。隨著對(duì)MDS臨床研究的逐漸深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)的G島異常高甲基化是骨髓增生異常綜合征及白血病的重要發(fā)病機(jī)制[6]，因而對(duì)此疾病的治療靶點(diǎn)也已逐步轉(zhuǎn)移到促使相關(guān)抑癌基因甲基化狀態(tài)恢復(fù)正常為臨床重點(diǎn)。地西他濱為MDS的治療提供了新的思路和方向[7]。

盡管地西他濱的規(guī)律應(yīng)用大大改觀了MDS患者的預(yù)后，但目前仍有許多問題懸而未決，包括地西他濱治療MDS的最佳劑量、療程安排及給藥方式，仍需大量的臨床研究證實(shí)[8]。本例患者使用多種地西他濱給藥方法：（1）地西他濱20 mg/m2，靜點(diǎn)，10 d。（2）地西他濱20 mg/m2，靜點(diǎn)，5 d。（3）地西他濱10 mg，10 d，分3周，皮下注射。（4）地西他濱10 mg，5 d，連續(xù)，皮下注射。（5）地西他濱20 mg/m2，靜點(diǎn)，每周1次。已有臨床實(shí)驗(yàn)證明：對(duì)于MDS患者地西他濱20 mg/m2，靜點(diǎn)，5 d方案——血漿濃度最高，患者甲基化降低更明顯，相對(duì)于其他給藥方案治療反應(yīng)更高。對(duì)于急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，地西他濱20 mg/m2，靜點(diǎn)，連用10 d較連用5 d療效要好。本例患者應(yīng)用上述方案后獲得完全緩解，療效顯著。文獻(xiàn)報(bào)道[9]地西他濱去甲基化治療反應(yīng)極少發(fā)生在1個(gè)療程內(nèi)，療效是逐漸顯現(xiàn)的。至少4～6個(gè)療程，實(shí)現(xiàn)首次緩解。首次緩解后仍需后續(xù)治療，獲得最佳緩解，持續(xù)治療，才能長期獲益。

由于骨髓衰竭是較高危MDS患者固有的病理生理特征，即骨髓殘存的正常造血干細(xì)胞數(shù)量減少，造血功能低下。對(duì)于老年AML 患者骨髓衰竭的問題更應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。這類人群在白血病發(fā)病前有前驅(qū)血液病史者很常見，主要為MDS病史，同時(shí)老年AML患者由于骨髓生理性衰竭導(dǎo)致正常造血干細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致化療后骨髓抑制期長，感染、出血等并發(fā)癥多，骨髓再生恢復(fù)能力減弱[10]。由于老年患者年齡大，合并基礎(chǔ)疾病多，肝腎、心肺功能均減退，治療風(fēng)險(xiǎn)極高。目前，絕大多數(shù)臨床研究中老年白血病的年齡界限劃分為≥60歲，這類人群包含有下列特殊的生物學(xué)共性：如多個(gè)細(xì)胞系受累及，起源于更早期更原始的造血干、祖細(xì)胞，有前驅(qū)骨髓增生異常綜合征（MDS）病史。通常老年AML患者常伴發(fā)不良核型的表達(dá)、FLT3 陽性比例較高，而這些都是獨(dú)立的不良預(yù)后因素[11-13]。對(duì)于有前驅(qū)MDS病史的AML患者來說，面臨著療效差、預(yù)后差、化療風(fēng)險(xiǎn)高等更嚴(yán)峻的考驗(yàn)，缺乏有效的治療藥物，一直是臨床治療上的難點(diǎn)[14]。本例老年患者M(jìn)DS病史4年余，AML-M2a病史2年余。地西他濱方案應(yīng)用8個(gè)療程，CAG類似方案4個(gè)療程，骨髓造血能力逐漸衰竭，化療出現(xiàn)不耐受。臨床觀察到皮下注射小劑量地西他濱的方案患者耐受性好，骨髓抑制輕，感染發(fā)生率低，輸血次數(shù)少。標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱應(yīng)用時(shí)，化療2周左右患者血細(xì)胞降至最低點(diǎn)，血小板下降明顯，需注意感染和出血的預(yù)防[15]。對(duì)于老年患者在化療的同時(shí)，也需考慮保護(hù)骨髓殘存的造血能力，可適當(dāng)應(yīng)用藥物改善骨髓造血微環(huán)境，以便能耐受進(jìn)一步的治療。

綜上所述，臨床規(guī)范合理地應(yīng)用地西他濱，能給MDS、AML患者帶來新生的希望。

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（收稿日期：2016-12-20）