滋腎涼血調(diào)周法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕腹腔鏡術(shù)后患者TNF—α、IL—8水平影響的臨床研究

林晶　　趙珊瓊

[摘要] 目的 探討中藥滋腎涼血調(diào)周法對(duì)提高子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡術(shù)后宮腔內(nèi)膜容受性效果的作用機(jī)制。 方法 選取符合標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者共120例，隨機(jī)單盲分為西藥組60例、中藥組60例。西藥組輕度患者觀察6個(gè)月經(jīng)周期；中重度患者：術(shù)后第1次月經(jīng)第1天皮下注射GnRH-a，每28天1針，共3針。中藥組輕度患者術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天開始口服中藥，中重度患者術(shù)后第1次月經(jīng)的第1天皮下注射GnRH-a，每28天1針，共3針，第3針后第30天開始口服中藥。采用放射免疫法檢測(cè)患者術(shù)后第2天及術(shù)后第7個(gè)月經(jīng)周期月經(jīng)第10天的血清TNF-α、IL-8水平。 結(jié)果 治療后第7個(gè)月中藥組的血清TNF-α、IL-8水平表達(dá)低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。 結(jié)論 中藥滋腎涼血調(diào)周法可以明顯降低子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的血清TNF-α、IL-8水平，提高子宮內(nèi)膜容受性。

[關(guān)鍵詞] 滋腎涼血；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；TNF-α；IL-8

[中圖分類號(hào)] R271.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）05-0105-03

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是一種激素依賴性疾病，好發(fā)于育齡期婦女，其不孕的發(fā)病率高達(dá)30%～50%[1]，遠(yuǎn)高于同期未患病婦女。EMS雖是良性病變，但具有惡性疾病的血管生成能力及組織侵襲性[2]，能刺激機(jī)體內(nèi)免疫機(jī)制發(fā)生改變，從而打破免疫平衡。胚胎對(duì)母體而言，有一部分來(lái)自父系，為異體蛋白，當(dāng)體內(nèi)免疫機(jī)制失衡時(shí)，子宮內(nèi)膜環(huán)境改變，胚胎著床率明顯下降[3]。研究表明，中醫(yī)藥能改善EMS合并不孕患者的臨床癥狀，提高其妊娠率[4，5]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中未專篇論述本病，散見于“痛經(jīng)”、“不孕”、“癥瘕”等論述中。女子多思多慮，極易耗傷陰血，陰虛血熱，情志不暢，氣血運(yùn)行失調(diào)，氣滯血瘀，治宜滋腎涼血，結(jié)合女子月經(jīng)周期行周期性治療。本研究旨在研究子宮內(nèi)膜異位癥患者通過(guò)滋腎涼血、活血調(diào)經(jīng)中藥治療前后血清中TNF-α、IL-8水平變化，探討其可能提高子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者妊娠率的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究由寧波市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意并自愿簽署知情同意書。嚴(yán)格按照病例的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取120例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，每組各60例。根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥評(píng)分，西藥組輕度（內(nèi)異評(píng)分Ⅰ～Ⅱ期）26例，中重度（內(nèi)異評(píng)分Ⅲ～Ⅳ期）34例；中藥組輕度27例，中重度33例；西藥組患者平均年齡（30.41±7.05）歲，中藥組患者平均年齡（31.39±6.43）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）因下丘腦-垂體-卵巢軸異常所致月經(jīng)失調(diào)而致的不孕；（2）合并其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病、腎上腺皮質(zhì)相關(guān)疾病、庫(kù)欣綜合征等；（3）生殖系統(tǒng)畸形；（4）合并腫瘤或結(jié)核或其他重大內(nèi)科疾病，如血液系統(tǒng)疾病、肝腎相關(guān)疾病、心臟病等；（5）依從性差。凡符合上述一項(xiàng)者即排除。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦科內(nèi)鏡學(xué)》、《婦產(chǎn)科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)醫(yī)婦科學(xué)》，擬：（1）診斷符合不孕癥；（2）經(jīng)腹腔鏡確診[6]為子宮內(nèi)膜異位癥；（3）年齡22～40歲；（4）辨證屬于中醫(yī)腎陰虛血熱夾瘀型；（5）治療前1個(gè)月內(nèi)未行同類中藥或其他藥物治療；（6）簽署知情同意書。術(shù)后按子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)進(jìn)行評(píng)分[7]，并根據(jù)術(shù)中情況行R-APS分類法評(píng)估內(nèi)異癥分期。兩組患者分期、生育指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

西藥組：輕度患者：術(shù)后不用藥，隨訪6個(gè)月經(jīng)周期；中重度患者：術(shù)后使用GnRH-a（諾雷得：3.6 mg 1支，AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100126）治療，第1次月經(jīng)第1天皮下注射1針，每28天1針，共3針，待月經(jīng)轉(zhuǎn)經(jīng)后，繼續(xù)隨訪3個(gè)月經(jīng)周期。

中藥組：輕度患者：術(shù)后開始服用滋腎涼血調(diào)周中藥，從月經(jīng)轉(zhuǎn)經(jīng)時(shí)開始。方藥組成：經(jīng)期：丹參30 g，桂枝、乳香、沒藥各5 g，生蒲黃、丹皮、桃仁各10 g，隨癥加減；經(jīng)后期：丹參30 g，紫草15 g，熟地12 g，山茱萸、枸杞、生蒲黃、丹皮各10 g，隨癥加減；經(jīng)前期：丹參30 g，紫草15 g，熟地12 g，川斷、公丁香、生蒲黃、丹皮各10 g，隨癥加減。經(jīng)中藥服用3個(gè)月經(jīng)周期后停藥，再繼續(xù)隨訪3個(gè)月經(jīng)周期。中重度患者：術(shù)后使用GnRH-a針劑皮下注射，月經(jīng)來(lái)潮第1天開始，每28天1針，共3針。第3針后第30天開始口服中藥治療。第3針后至月經(jīng)來(lái)潮前口服滋腎涼血基本方：丹參30 g，生蒲黃、鱉甲、丹皮各10 g，熟地12 g，隨癥加減。月經(jīng)轉(zhuǎn)經(jīng)后，根據(jù)月經(jīng)周期，按滋腎涼血調(diào)周法中藥治療，3個(gè)周期后停藥，再觀察3個(gè)月經(jīng)周期。

1.5觀察指標(biāo)

血清TNF-α及IL-8水平：腹腔鏡術(shù)后第2天及術(shù)后第6個(gè)月經(jīng)周期月經(jīng)第10天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，送檢驗(yàn)科，嚴(yán)格無(wú)菌操作，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室指定人員按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理研究所得數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。若方差齊性及服從正態(tài)分布，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若方差不齊，采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清IL-8水平比較

治療前，兩組血清IL-8水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組血清IL-8水平均明顯下降，且中藥組下降更明顯，說(shuō)明兩組治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且中藥組藥效更好。

2.2 治療前后兩組血清TNF-α水平比較

治療前，兩組血清TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組血清TNF-α水平均明顯下降，中藥組明顯低于西藥組，說(shuō)明治療前后，組內(nèi)血清TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且中藥組藥效比西藥組更好。見表2。

3 討論

近年來(lái)，不孕的發(fā)病率逐年增高，已成為臨床醫(yī)學(xué)亟待解決的問(wèn)題。子宮內(nèi)膜內(nèi)異癥由于其激素依賴性特征，在育齡期高發(fā)，由其所導(dǎo)致的不孕癥也日趨增多[8-9]。微創(chuàng)手術(shù)可以去除大部分內(nèi)異病灶，提高患者生育能力[10]，但與其他因素所致的不孕相比，如輸卵管因素，術(shù)后妊娠率仍偏低，隨著術(shù)后時(shí)間增長(zhǎng)，妊娠率呈負(fù)數(shù)增長(zhǎng)[11]。甚至與其他因素所致的輔助生育技術(shù)患者比較，成功率也明顯偏低。EMS的病因目前仍未明確，研究表明，免疫機(jī)制在內(nèi)異癥的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。當(dāng)機(jī)體內(nèi)免疫監(jiān)視功能下降，異位內(nèi)膜可在機(jī)體內(nèi)種植，促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)進(jìn)一步失控，促使免疫細(xì)胞分泌一系列細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)。

TNF-α是一種血管活性因子，具有多種生物活性[12]。它是激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，能刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增生，從而促進(jìn)異位內(nèi)膜的增殖、生長(zhǎng)。異位的子宮內(nèi)膜又可作為抗原，刺激機(jī)體的免疫機(jī)制，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，從而使子宮內(nèi)膜對(duì)孕囊的接受能力降低，進(jìn)而影響胚胎著床。

IL-8主要是由單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能刺激形成有效的新生血管，同時(shí)刺激間質(zhì)細(xì)胞增生，加強(qiáng)炎癥防護(hù)，促進(jìn)T細(xì)胞趨化游走，加強(qiáng)免疫反應(yīng)。炎性因子的增加使子宮內(nèi)膜處于炎性狀態(tài)，降低容受性，在子宮內(nèi)膜的窗口期，胚胎種植率下降，受孕率明顯減少。由此推斷，內(nèi)異癥合并不孕患者，其子宮內(nèi)膜容受性下降是可能的重要原因之一。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)本病無(wú)專篇論述，散見于“不孕”、“癥瘕”、“痛經(jīng)”等疾病中?！夺t(yī)宗金鑒·婦科心法要訣·婦人不孕之故》“女子不孕之故……或因宿血積于胞中，新血不能成膜壅塞胞中而不孕”；《針灸甲乙經(jīng)·婦人雜病》“女子絕子，衃血在內(nèi)不下”；均提示內(nèi)異癥與瘀血內(nèi)阻不孕相關(guān)。腎藏精，主生殖，腎陰虧虛，陰虛血熱，迫血妄行，離經(jīng)之血即為瘀，瘀血阻滯胞宮，而發(fā)不孕。瘀血阻滯胞宮日久，氣血運(yùn)行不暢，日久耗傷腎精，又加重本病。因此，腎陰虛血熱夾瘀是不孕的重要病因病機(jī)，故采用滋腎涼血、活血化瘀法治療?！堆C論》“月有盈虧，海有潮汐。女子之血，除舊生新，是滿則溢、盈比虧之道。女子每月則行徑一度”，指出女子月經(jīng)具有周期性。從經(jīng)期開始，根據(jù)氣血精液變化及陰陽(yáng)消長(zhǎng)，分期論治。經(jīng)期為重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的生理狀態(tài)，子宮瀉而不藏，以活血化瘀、引血下行為主，促進(jìn)瘀血的排出。經(jīng)后期屬陰長(zhǎng)期，此時(shí)血?？仗摑u復(fù)，子宮藏而不瀉，治療上應(yīng)注重滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)腎填精，促使陰血恢復(fù)，血海逐漸漫溢以達(dá)重陰[13]。經(jīng)間期為氤氳之時(shí)，又為真機(jī)之候，是由重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的轉(zhuǎn)化期，為種子之時(shí)。而經(jīng)前期稱陽(yáng)長(zhǎng)期，此時(shí)陰盛陽(yáng)生漸至重陽(yáng)，治療應(yīng)以益腎氣為主，輔以活血通經(jīng)，為經(jīng)期準(zhǔn)備。中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥能調(diào)整“腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸”[14]，降低促卵泡生成素及促黃體生成素，增高雌二醇水平，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜對(duì)激素的反應(yīng)，在窗口期有利于受精卵著床[15]；涼血活血中藥能加快血液流速、擴(kuò)張周圍血管、減輕局部炎癥反應(yīng)，從而改血液流變學(xué)，使局部微循環(huán)增加，凝血功能得到抑制；降低異位內(nèi)膜種植，且不良反應(yīng)少[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異合并不孕患者腹腔鏡術(shù)后通過(guò)滋腎涼血調(diào)周中藥治療后，其血清IL-8水平、TNF-α均明顯降低，推測(cè)其可能從降低局部炎癥因子、改善微循環(huán)等方面來(lái)調(diào)整機(jī)體免疫，改善盆腔及宮腔的內(nèi)環(huán)境，提高受精卵在子宮內(nèi)膜的種植率，從而提高內(nèi)異合并不孕患者的妊娠率，為其術(shù)后提供另一種治療方法。

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（收稿日期：2016-11-20）