BMP和IL-6信號分子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究進(jìn)展①

徐 鵬 鄒任玲 張冬青

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海200093)

·專題綜述·

BMP和IL-6信號分子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究進(jìn)展①

徐 鵬 鄒任玲 張冬青②

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海200093)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一類以關(guān)節(jié)滑膜炎為主的慢性自身免疫性疾病,在疾病早期階段，關(guān)節(jié)損傷通過影像學(xué)觀察并不明顯，但不斷的全身性及關(guān)節(jié)性炎癥將導(dǎo)致骨和軟骨的侵蝕破壞，造成關(guān)節(jié)畸形，導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，甚至死亡。目前的治療策略及藥物還是以臨床緩解和低疾病活動度為主[1，2]。正常生理?xiàng)l件下，由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收是緊密聯(lián)系并能保持平衡的作用，這兩者主要發(fā)生在骨表面的更新被稱為骨重建(Bone remodeling)。骨重建為維護(hù)骨質(zhì)量和強(qiáng)度以及礦物質(zhì)平衡起重要作用，而骨重建的失衡往往與各種骨疾病有關(guān)，打破破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞在骨微環(huán)境的平衡[3]。無法及時骨重建造成關(guān)節(jié)骨丟失正是慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要特征。RA患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子表達(dá)在炎癥滑膜組織誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，并抑制成骨細(xì)胞分化，結(jié)果造成關(guān)節(jié)病灶的骨侵蝕[4]。因而本文主要綜述與骨重建密切相關(guān)的兩個指標(biāo)：BMP和IL-6，以及他們兩者之間聯(lián)系，為解決RA患者臨床緩解骨侵蝕提供新的思路以及新的認(rèn)識。

1 BMP與RA

1.1 成骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞來源于間充質(zhì)前體細(xì)胞，是表達(dá)骨生成的特征，轉(zhuǎn)錄因子Runx2和Osterix是成骨細(xì)胞分化所必須。成骨細(xì)胞能夠產(chǎn)生和礦化骨基質(zhì)，最初表達(dá)堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原，其次是骨鈣素(Osteocalcin)、骨橋蛋白(Osteopontin)等，且一些成骨細(xì)胞最終鑲嵌在骨基質(zhì)成為骨細(xì)胞，并充當(dāng)感受器，再發(fā)送信號至破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收，或至成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成[4]。其中BMP信號是成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵信號通路，此外Wnt信號及miRNAs和細(xì)胞因子也有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化功能。

1.2 BMP分類及作用 1965年首次報道,Urist成功應(yīng)用牛脫鈣骨基質(zhì)植入肌肉內(nèi)誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化成新的軟骨和骨,并發(fā)現(xiàn)脫鈣骨基質(zhì)中含有一種特殊蛋白質(zhì)稱骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenetic Protein,BMP)[5]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)超家族成員，已知發(fā)現(xiàn)超過20多種，屬于具有類似結(jié)構(gòu)的高度保守功能蛋白，可在體內(nèi)誘導(dǎo)骨，軟骨，甚至肌腱組織形成與修復(fù)[6]。在間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，成骨細(xì)胞分化起關(guān)鍵作用，BMP信號中斷可造成骨質(zhì)量失調(diào)。BMPs主要分泌細(xì)胞有成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，主要配體包括BMP-2、BMP-4、BMP-6和BMP-7等。同時并非所有BMP配體都是成骨的，獨(dú)特的家族成員BMP-3可抑制BMP信號，作為成骨的負(fù)調(diào)節(jié)因子。此外BMP配體抑制劑包括細(xì)胞外的Noggin和Chordin可直接競爭性結(jié)合配體，細(xì)胞內(nèi)抑制型受體(Smad-6和Smad-7)，可阻止BMP受體結(jié)合和信號傳導(dǎo)[7,8]。BMP信號由 Ⅰ 型和 Ⅱ 型絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體(BMPRIA、BMPRIB和BMPRⅡ)介導(dǎo)。這些受體在不同的組織中表達(dá)在不同的水平，這些BMPs與相應(yīng)膜結(jié)合型BMP受體結(jié)合，導(dǎo)致SMADs 1/5/8磷酸化，再異質(zhì)寡聚化Smad 4，其復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，激活BMP應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄[6]。通過靠上調(diào)Runx2和Osterix的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。對于BMP對骨重建影響， 通過研究大鼠骨折模型，已證實(shí)BMP-2和BMP-6均能對其骨折愈合產(chǎn)生積極影響[9，10]。而在BMP家族眾多成員中，BMP-2是研究最多的生長因子，并已臨床應(yīng)用于誘導(dǎo)骨形成，2007年FDA批準(zhǔn)了應(yīng)用BMP-2與可吸收膠原海綿載體的臨床使用[11]。 BMPs除了確定為成骨細(xì)胞的生長和分化因子，現(xiàn)在也被認(rèn)為是多功能性蛋白，參與幾乎所有的器官的發(fā)展和不同的組織更新和維護(hù)[6]。異常的BMP信號可以導(dǎo)致多種發(fā)育缺陷和不同的人類疾病，包括癌癥，慢性腎臟疾病、內(nèi)分泌改變、血管疾病、關(guān)節(jié)和肌肉骨骼疾病等[12]。

1.3 BMP與RA RA是最常見的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎，其特征是持續(xù)性的滑膜炎癥、關(guān)節(jié)損傷和免疫反應(yīng)改變[1]。幾個BMP配體，包括BMP2、BMP6和BMP7，已被證實(shí)在RA患者的滑膜組織以及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中均有上調(diào)[13，14]。高水平的BMP7也已經(jīng)在RA患者的滑液中得到證實(shí)，并且水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。相比之下，BMP4和BMP5配體在RA滑膜中下調(diào)[16]。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，一個動態(tài)的BMP信號通路被激活，呈現(xiàn)出隨時間的增加而上升的磷酸化的BR-Smad和Smad 1/5/8陽性細(xì)胞數(shù)[13]。此外，來自RA患者的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞已經(jīng)被證明表達(dá)BMP受體，并且在用促炎細(xì)胞因子例如TNF-α，IL-1β和IL-17刺激后上調(diào)BMP-2和BMP-6的表達(dá)[14]。近期通過構(gòu)建RA小鼠模型，發(fā)現(xiàn)BMP信號的拮抗劑BMP3在關(guān)節(jié)炎病程中后期高表達(dá)，可能是骨侵蝕過程的重要因素[17]。另也有研究表明TGF-β1和BMP-2能通過ALK5和ALK1 通路抑制RA患者滑膜成纖維細(xì)胞的IL-34表達(dá)，從而可能有助于對抗炎癥和RA骨侵蝕[18]。Alberto等[19]研究顯示在滑膜細(xì)胞功能活動存在BMP信號通路。人RA滑膜細(xì)胞表達(dá)三種Ⅰ型BMP受體：BMPRIA，BMPRIB和ACTRIA，以及BMP-特異性Ⅱ型受體BMPR Ⅱ。RA滑膜細(xì)胞也表達(dá)BR-Smads以及共同配偶體Smad-4。并發(fā)現(xiàn)所有這些組分在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面是有效的，因?yàn)榛ぜ?xì)胞響應(yīng)于外源性BMP刺激而調(diào)節(jié)一些BMP靶基因(包括一些Runx因子和Id蛋白家族的成員)的表達(dá)的能力。此外，RA滑膜細(xì)胞表達(dá)BMP配體，這與上述論述一致[14]，由此表明，滑膜細(xì)胞的一些功能活性可以通過BMP以自分泌方式調(diào)節(jié)。然而，RA滑膜細(xì)胞的刺激不僅誘導(dǎo)BMP配體的表達(dá)，而且還誘導(dǎo)BMP拮抗劑的表達(dá)，主要在單獨(dú)用TNF-α或與IL-17組合處理后。 Smad-7和BAMBI是主要上調(diào)的BMP拮抗劑，分別作用于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜水平，表明BMP信號抑制必須發(fā)生在滑膜細(xì)胞本身中。這一發(fā)現(xiàn)表明，在RA的晚期，BMP信號通路可能不再能夠控制和維持低水平的促炎因子，其將升高并持續(xù)在長期高水平促成RA發(fā)病機(jī)制，見圖1。

在穩(wěn)定條件下，自分泌BMP產(chǎn)生可下調(diào)促炎細(xì)胞因子和趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，并有助于在滑膜細(xì)胞使它們保持處于較低水平。隨著TNF-α和IL-17的水平增加，滑膜細(xì)胞變得活化并增強(qiáng)BMP的產(chǎn)生，然而，BMP因?yàn)橥瑫r上調(diào)了BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的表達(dá),不再能夠控制促炎細(xì)胞因子和趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶的水平。然后，增加的BMP水平可能參與免疫細(xì)胞的募集和活化，反而增加促炎細(xì)胞因子，趨化因子和金屬蛋白酶水平，從而加重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

2 IL-6與RA

2.1 破骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞來源于單核/巨噬細(xì)胞系，是表達(dá)骨侵蝕的特征，單核前體細(xì)胞分化并融合成多核破骨細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)抗酒石酸磷酸酶(Tartrate resisitant acid phosphatase,TRAP)。破骨細(xì)胞利用質(zhì)子泵酸化環(huán)境，深化皺褶緣，溶解骨礦物質(zhì)，并分泌組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinase,MMPs)降解骨有機(jī)基質(zhì)。核因子κB受體活化配體(Receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)是破骨細(xì)胞分化重要因子，其結(jié)合破骨前體細(xì)胞的RANK受體，有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的功能，促進(jìn)關(guān)節(jié)骨吸收。由成骨細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌的骨保護(hù)素(Osteoprotegerin,OPG)作為誘捕RANKL受體可抑制破骨細(xì)胞分化，因此破骨細(xì)胞產(chǎn)生也很大程度取決于RANKL和OPG的平衡[4]。

圖1 BMP參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的示意圖Fig.1 Schematic representation of BMP involvement in rheumatoid arthritis pathogenesis

2.2 IL-6和IL-6受體 IL-6表達(dá)通過多因素調(diào)解，諸如NF-κb、Lin28、IL-6陽性反饋環(huán)等，gp130是IL-6家族成員(包括IL-6、IL-11、IL-27等)共有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體[20]。IL-6主要通過兩種途徑傳導(dǎo)信號，一種是傳統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即IL-6與膜連接的IL-6Rα結(jié)合，隨后與膜連接的gp130結(jié)合；另一種是反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即IL-6與sIL-6Rα結(jié)合，進(jìn)而與gp130連接。之后gp130同源二聚化，二聚化的gp130使Jak家族的非受體酪氨酸激酶磷酸化并激活，Jak使gp130胞漿側(cè)6個酪氨酸殘基磷酸化，C端的4個酪氨酸殘基磷酸化后招募stat3并使其磷酸化，磷酸化的stat3轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，激活基因的轉(zhuǎn)錄[21]。通過多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃脱芯勘砻?，IL-6也是一種高度多效性的細(xì)胞因子，其作為一個典型的促炎性細(xì)胞因子，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制。gp130也可觸發(fā)YAP和Notch激活，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，控制組織的生長和再生。獨(dú)立的gp130效應(yīng)STAT3，可刺激細(xì)胞增殖、分化和抵抗糜爛，促進(jìn)愈合和維持屏障功能[22]。IL-6也可作為一種抗炎細(xì)胞因子介導(dǎo)抑制腫瘤壞死因子和IL-1作用，并激活I(lǐng)L-1受體拮抗劑和IL-10。在過去的十年里，大量的研究已經(jīng)證明只有IL-6信號通過可溶性受體反式信號(sIL-6R)屬于IL-6的有害影響，而經(jīng)典的IL-6信號通過膜結(jié)合受體是IL-6參與組織再生和抗菌作用的關(guān)鍵[23]。

2.3 IL-6/IL-6R與RA IL-6及其受體對促B細(xì)胞增殖，下調(diào)T細(xì)胞提高免疫效率，起到一定保護(hù)作用。但細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生也可使自身免疫疾病發(fā)病概率增加，如RA患者血清及關(guān)節(jié)滑液中IL-6/IL-6R升高，且濃度升高與患者臨床表現(xiàn)輕重相關(guān)[21,24]。托珠單抗(Tocilizumab)是第一類批準(zhǔn)上市直接以IL-6R為靶向，抑制IL-6信號通路的抗風(fēng)濕類藥物[25]。IL-6對骨的多效性作用是其參與RA的發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，盡管IL-6上調(diào)RANKL表達(dá)，但它也抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，通過擾亂RANKL信號通路，阻斷IL-6亦能降低在TNF-α轉(zhuǎn)基因小鼠的破骨細(xì)胞數(shù)，減少小鼠關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷。亦有證明RA患者關(guān)節(jié)周圍骨丟失與局部IL-6過量表達(dá)有關(guān)，但與TNF-α及IL-1表達(dá)過量無關(guān)[24,25]。IL-6參與Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，由此提高IL-17的表達(dá)水平。而IL-17亦是RA炎癥和骨破壞的關(guān)鍵，通過上調(diào)RANKL表達(dá)及誘導(dǎo)PGE2分泌，增加破骨細(xì)胞數(shù)量[26]。但也有研究表明IL-17和IL-6和協(xié)同效應(yīng)顯著促進(jìn)MC3T3-E1小鼠成骨細(xì)胞礦化和分化[27]。

IL-6和可能的IL-11，通過gp130在破骨細(xì)胞中起作用，以限制破骨細(xì)胞在骨表面上的擴(kuò)散。此外，IL-11作用于松質(zhì)骨的破骨細(xì)胞，促進(jìn)了一種或多種作用于間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cell,MSC)或成骨細(xì)胞的祖細(xì)胞由破骨細(xì)胞衍生的偶聯(lián)因子，以使成骨細(xì)胞分化的釋放。 IL-6還在破骨細(xì)胞中發(fā)出信號，以使骨傳遞素(Osteotransmitters)的釋放，使骨膜表面上的骨形成。這些信號從骨膜內(nèi)空間到骨膜表面的傳輸可通過骨細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)發(fā)生，因?yàn)樵诠切纬砂l(fā)生的骨膜表面附近沒有發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞。在Ctsk.gp130f/f小鼠中，因減少這種偶聯(lián)因子和骨傳遞素釋放的刺激導(dǎo)致松質(zhì)骨和骨膜表面的骨形成受損[28],見圖2。

3 BMP與IL-6/IL-6R及炎癥關(guān)聯(lián)

破骨細(xì)胞介導(dǎo)的局灶性關(guān)節(jié)骨侵蝕是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個標(biāo)志，是炎癥性骨丟失的一種疾病。骨微環(huán)境中的炎癥促進(jìn)破骨細(xì)胞分化導(dǎo)致骨侵蝕。同時，炎癥也抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，進(jìn)一步促進(jìn)骨的凈損失。對炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)骨形成相關(guān)BMP2評價作為一種手段，炎癥也可正向調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能。破骨細(xì)胞兩種功能：限定功能是其吸收骨的能力，但也同時刺激骨生成成骨細(xì)胞。

長期以來，IL-6/IL-6R對BMP作用尚存在一定爭議，至今沒有闡明BMP信號與IL-6信號之間的調(diào)節(jié)環(huán)路。有研究表明應(yīng)用IL-6R抗體能明顯抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞的活性,IL-6R抗體阻斷IL-6能升高BMP-2的表達(dá)[29]。而通過BMP-2/ACS誘導(dǎo)異-6/sIL-6R能促進(jìn)BMPRIA的細(xì)胞表面遷移，并導(dǎo)致放大BMP/Smad信號和增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化[30]。反之用DMH1阻斷BMP信號傳導(dǎo)可顯著增強(qiáng)IL-6、IL-8、MMPs等[19]。因此猜測BMP信號傳導(dǎo)可以在健康滑膜細(xì)胞中以及可能還在RA的早期階段中控制和維持低水平的促炎因子具有抗炎作用。在這方面，也提出過BMPs可以發(fā)揮作為聯(lián)合保護(hù)因子的疾病控制作用，因?yàn)锽MP2除了誘導(dǎo)成骨細(xì)胞促進(jìn)骨生成，還被描述為可促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡[31]。BMPs可能能夠抑制由RA患者的滑液所誘導(dǎo)的滑膜細(xì)胞的改變。同樣猜測IL-6也有類似作用，但可能由于IL-6過度表達(dá)，反式信號系統(tǒng)過度活化介導(dǎo)下游JAK/STAT3信號途徑異常，促自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞增殖分化而產(chǎn)生自身抗體及定向Ig類別轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)原始CD4 T向Th17細(xì)胞分化，并抑制Treg細(xì)胞生成，導(dǎo)致Th17/Treg細(xì)胞失衡[24]，從而誘發(fā)多種自身免疫性疾病，包括RA。

圖2 IL-6及gp130在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的破骨細(xì)胞的關(guān)鍵作用Fig.2 Key roles of IL-6 and gp130 in osteoclasts in trabecular and cortical bone

4 展望

綜上所述，細(xì)胞因子是炎癥誘導(dǎo)骨丟失發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，導(dǎo)致成骨細(xì)胞介導(dǎo)骨生成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收不平衡，由此擾亂正常骨重建，造成RA患者的關(guān)節(jié)骨侵蝕。其中BMPs及IL-6作為成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的重要參與細(xì)胞因子，通過正向促進(jìn)與反向抑制，同時對其他細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，在通過各自獨(dú)有的信號通路，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制起到了關(guān)鍵作用，本課題組在國家自然科學(xué)基金和上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目的資助下，積累和揭示了BMPs和IL-6通過各自信號通路及其互相串話，以及正反雙向調(diào)節(jié)在解析RA的免疫病理學(xué)發(fā)病機(jī)制和研制抗IL-6R的治療性抗體已初見成果，深入研究發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)RA發(fā)病的新靶點(diǎn)進(jìn)一步闡明BMPs及IL-6在調(diào)控患者骨代謝與免疫重建將為臨床醫(yī)生診斷和治療患者提供了一新的思路和手段。

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[收稿2016-12-22]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.028

①本文為國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31270963、31570903)、上海市科委生物醫(yī)藥處科技支撐重點(diǎn)項(xiàng)目(14431903700)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計(jì)劃項(xiàng)目(14441905100)。

徐 鵬(1983年-)，男，在讀碩士，主要從事生物醫(yī)學(xué)工程及免疫學(xué)研究，E-mail：paynexu@sina.com。

及指導(dǎo)教師：鄒任玲(1971年-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事生物醫(yī)學(xué)工程研究，E-mail：zourenling@163.com。 張冬青(1955年-)，男，碩士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)學(xué)免疫學(xué)研究，就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海市免疫學(xué)研究所，E-mail：dqzhang1333@163.com。

R392

A

1000-484X(2017)04-0611-05

②上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海市免疫學(xué)研究所，上海200025。