精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)計(jì)量分析

許麗，徐萍，蘇燕，李禎祺

中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)計(jì)量分析

許麗，徐萍，蘇燕，李禎祺

中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和生物技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系逐漸形成并快速發(fā)展。自首次提出以來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的科技內(nèi)涵和研究?jī)?nèi)容不斷豐富，相關(guān)論文快速增長(zhǎng)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究涉及諸多學(xué)科與技術(shù)交叉，通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量對(duì)其涉及的主要技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢(shì)進(jìn)行分析，并討論了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組測(cè)序技術(shù)；藥物基因組學(xué)；免疫療法；文獻(xiàn)計(jì)量

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”也稱“精確醫(yī)學(xué)”或“精準(zhǔn)醫(yī)療”（precision medicine），指在大樣本研究獲得疾病發(fā)病的分子機(jī)制的知識(shí)體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)特別是組學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)“患者個(gè)體”在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法與手段，制定個(gè)性化精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案。

通過(guò)對(duì)Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)核心合集（SCI-E）收錄的論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（檢索日期為2017年1月17日，文獻(xiàn)類型為article和review），分析精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及其主要技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀。其中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的整體發(fā)展態(tài)勢(shì)研判中，對(duì)明確提及“precision medicine”一詞的論文進(jìn)行分析，以期在一定程度上反映精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展

2011年，美國(guó)國(guó)家研究理事會(huì)（NRC）發(fā)布了題為“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系”的報(bào)告[1]，這標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的首次提出。同期，The Lancet也發(fā)文對(duì)其進(jìn)行評(píng)述[2]。此后，討論精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的論文逐漸增加（圖1）。

2015年初，美國(guó)提出精準(zhǔn)醫(yī) 學(xué) 計(jì) 劃（Precision Medicine Initiative），核心目標(biāo)是要實(shí)現(xiàn)“在正確的時(shí)間，給正確的患者，以正確的療法”[3]。目前，各國(guó)爭(zhēng)相布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，相關(guān)論文也呈指數(shù)增加，僅2015年就有近500篇論文在其題目、摘要和關(guān)鍵詞中明確提到“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，到2016年這一數(shù)字已經(jīng)上升到1144篇，比2015年增加了1.29倍（圖1）。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為國(guó)際競(jìng)相布局的科技戰(zhàn)略制高點(diǎn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為新一輪國(guó)家科技競(jìng)爭(zhēng)和引領(lǐng)國(guó)際發(fā)展潮流的戰(zhàn)略制高點(diǎn)，歐美主要國(guó)家與日本、韓國(guó)等國(guó)家已分別提出了相關(guān)發(fā)展計(jì)劃，多個(gè)發(fā)展中國(guó)家也積極參與布局。我國(guó)推出了中國(guó)特色的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。

圖1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)論文量年度發(fā)展趨勢(shì)

作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的領(lǐng)跑國(guó)家，美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃已全面實(shí)施，其在上述文獻(xiàn)檢索范圍內(nèi)，發(fā)表論文數(shù)量在全球具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；英國(guó)很早就開始開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)研究，長(zhǎng)期關(guān)注分層醫(yī)學(xué)和個(gè)體化藥物開發(fā)，并啟動(dòng)了“十萬(wàn)人測(cè)序計(jì)劃”，其精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論文數(shù)量?jī)H次于美國(guó)，位居全球第二位；法國(guó)將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提高到戰(zhàn)略高度進(jìn)行關(guān)注，并斥巨資支持相關(guān)項(xiàng)目，其論文數(shù)量也進(jìn)入全球前四。作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論文量排名進(jìn)入全球前十位的唯一一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)在該領(lǐng)域的論文量位居全球第三（圖2）。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心技術(shù)趨勢(shì)分析

生命科學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)和技術(shù)的快速發(fā)展催生了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系的形成。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開展需要大規(guī)模人群隊(duì)列研究和特定疾病專病隊(duì)列研究、基因組測(cè)序等各類測(cè)序技術(shù)、生物大數(shù)據(jù)分析及其整合技術(shù)、分子影像等相關(guān)技術(shù)研發(fā)；需要生物標(biāo)志物開發(fā)、藥物基因組學(xué)研究、檢測(cè)與診斷技術(shù)研發(fā)、個(gè)體化治療技術(shù)開發(fā)等應(yīng)用方面的開發(fā)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究高效整合這些學(xué)科和技術(shù)，并促進(jìn)其快速發(fā)展，形成整體解決方案，最終將大幅提高疾病的預(yù)防水平和診治效率。

3.1 大規(guī)模人群隊(duì)列研究——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系建立的基礎(chǔ)

大型隊(duì)列研究持續(xù)對(duì)數(shù)十萬(wàn)人群健康狀況和疾病特征進(jìn)行追蹤、隨訪調(diào)查和相關(guān)研究，以了解人群健康狀況和疾病發(fā)生情況隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)改變而發(fā)生的變化和相關(guān)影響因素。近年來(lái)，隨著對(duì)健康與環(huán)境、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、文化的復(fù)雜關(guān)系認(rèn)識(shí)的加深，綜合性、前瞻性的大型隊(duì)列研究的意義進(jìn)一步凸顯，開展隊(duì)列研究的論文量持續(xù)增長(zhǎng)，近10年增加了1.19倍（圖3）。

歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家一直非常重視大型隊(duì)列的建立和研究，數(shù)十年前開始建立本國(guó)隊(duì)列，美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的首個(gè)任務(wù)即是開展百萬(wàn)人群的隊(duì)列研究。目前國(guó)際上著名的大型隊(duì)列已經(jīng)有數(shù)十個(gè)，總?cè)巳簲?shù)達(dá)數(shù)百萬(wàn)[4]。從研究論文來(lái)看，2007～2016年美國(guó)隊(duì)列研究相關(guān)論文量遙遙領(lǐng)先，且進(jìn)入全球前十位的國(guó)家除中國(guó)外，均為發(fā)達(dá)國(guó)家（圖 4）。

圖 2 精 準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論文量前十國(guó)家分布

圖3 隊(duì)列研 究相關(guān)論文量年度發(fā)展趨勢(shì)

圖4 200 7～2016年隊(duì)列研究相關(guān)論文量前十的國(guó)家分布

3.2 測(cè)序技術(shù)和生物大數(shù)據(jù)技術(shù)——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)

2016年9月，《自然》雜志推出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展望”?？?，指出測(cè)序技術(shù)和生物大數(shù)據(jù)技術(shù)推動(dòng)個(gè)性化的基因組分析快速應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域[5]。目前，基因組測(cè)序技術(shù)正在向高效率、低成本、高通量和高精確度的方向發(fā)展，以454系統(tǒng)、Solexa系統(tǒng)、HiSeq系統(tǒng)及SOLiD系統(tǒng)為代表產(chǎn)品的第二代測(cè)序關(guān)鍵技術(shù)日趨成熟，第三代基于納米孔的單分子實(shí)時(shí)DNA測(cè)序已經(jīng)進(jìn)入應(yīng)用階段（圖5）。Illumina公司的HiSeq X Ten系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了千元測(cè)基因組目標(biāo)，該公司MiSeqDx系統(tǒng)測(cè)序儀獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，這說(shuō)明更快、更好的測(cè)序技術(shù)推動(dòng)基因組學(xué)走向臨床應(yīng)用；美國(guó)FDA批準(zhǔn)分子診斷公司Foundation Medicine上市的FoundationFocus CDxBRCA產(chǎn)品，是首個(gè)基于二代測(cè)序的伴隨診斷試劑盒。第三代測(cè)序結(jié)構(gòu)變異自動(dòng)化分析工具NextSV，可快速開展結(jié)構(gòu)變異研究；目前，基于第三代測(cè)序技術(shù)的MinION測(cè)序儀，已完成了首個(gè)人類全基因組測(cè)序。同時(shí)，單細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了在單個(gè)細(xì)胞層面進(jìn)行生命組學(xué)精確測(cè)量和高通量分析，推動(dòng)人類對(duì)生命本質(zhì)和核心過(guò)程特征的深刻理解，目前已可以針對(duì)單細(xì)胞開展基因組、轉(zhuǎn)錄組等的測(cè)序分析。

統(tǒng)計(jì)分析SCI-E數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的24 318篇測(cè)序技術(shù)相關(guān)論文，發(fā)現(xiàn)其發(fā)展分為萌芽期、發(fā)展期、快速增長(zhǎng)期，形成階段化的穩(wěn)步增長(zhǎng)。1974～1990年，該領(lǐng)域的論文量相對(duì)較少，尚停留在基礎(chǔ)研究積累階段；進(jìn)入1990年后，國(guó)際人類基因組計(jì)劃、國(guó)際人類基因組 單體型圖計(jì)劃（HapMap計(jì)劃）、千人基因組計(jì)劃、人類腫瘤基因組計(jì)劃等大型國(guó)際計(jì)劃的提出，促進(jìn)了DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，因此相關(guān)論文量穩(wěn)步攀升；自2005年羅氏公司推出了新一代測(cè)序技術(shù)時(shí)代的里程碑式測(cè)序革新技術(shù)后，該領(lǐng)域的科研進(jìn)展與學(xué)術(shù)研究進(jìn)入快速增長(zhǎng)期（圖 6）。

我國(guó)參與了國(guó)際人類基因組計(jì)劃，并先后參與了國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃、DNA元件百科全書計(jì)劃、千人基因組計(jì)劃等多項(xiàng)國(guó)際重大基因組研究項(xiàng)目，這大大推動(dòng)了我國(guó)基因組學(xué)的發(fā)展（圖7）。目前我國(guó)基因組測(cè)序能力全球第一，在疾病發(fā)病機(jī)制與藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)等方面取得諸多進(jìn)展，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在國(guó)際處于領(lǐng)先地位，形成了有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的研究團(tuán)隊(duì)，為我國(guó)開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用奠定了人才和技術(shù)基礎(chǔ)。

3.3 生物標(biāo)志物和藥物基因組學(xué)——推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)走向臨床實(shí)踐的關(guān)鍵

圖 5 基因組測(cè) 序技術(shù)發(fā)展歷程

測(cè)序技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，推動(dòng)了生物標(biāo)志物（biomarkers）的發(fā)展，也催生了解析基因-藥物關(guān)系的藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）的發(fā)展，兩者成為推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)走向臨床的關(guān)鍵。

圖6 測(cè)序技術(shù)相 關(guān)論文量年度發(fā)展趨勢(shì)

圖 7 測(cè)序技術(shù)相關(guān) 論文量前十的國(guó)家分布

圖 8 生物標(biāo)志物研究 相關(guān)論文量年度發(fā)展趨勢(shì)

3.3.1 生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物現(xiàn)已成為疾病研究、診斷、治療和藥物開發(fā)不可或缺的工具，相關(guān)研究快速增長(zhǎng)，10年間論文量增加了3.49倍（圖8）。2016年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、美國(guó)國(guó)家工程院、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院發(fā)布報(bào)告《實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 的關(guān)鍵：分子靶向療法相關(guān)生物標(biāo)志物的開發(fā)》，提出生物標(biāo)志物及相關(guān)療法的開發(fā)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵。

我國(guó)近年來(lái)重視生物標(biāo)志物研究，相關(guān)論文量?jī)H次于美國(guó)，位居全球第二位（圖9）。

3.3.2 藥物基因組學(xué)

藥物基因組學(xué)目前已 成為將基因組信息整合到臨床實(shí)踐、提供臨床決策支持的首選手段，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的巨大革新。《自然》推出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展望”?？?，對(duì)藥物基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)中的重要作用進(jìn)行了討論[6]。

基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物反應(yīng)的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應(yīng)的個(gè)體差異奠定了基礎(chǔ)，藥物基因組學(xué)隨之從遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)上脫穎而出[7]。藥物基因組學(xué)的概念于1997年被正式提出后，大量研究圍繞該領(lǐng)域開展，論文量快速增長(zhǎng)，近幾年逐漸趨于平穩(wěn)（圖10）。

近十年來(lái)，藥物基因組學(xué)在藥物研發(fā)及個(gè)體化用藥中越來(lái)越受重視。2007年，美國(guó)FDA、美國(guó)藥物基因組學(xué)工作組（PWG）、美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）、美國(guó)生物技術(shù)工業(yè)組織（BIO）和美國(guó)藥品信息協(xié)會(huì)（DIA）等組織聯(lián)合發(fā)起以“藥物基因組學(xué)/生物標(biāo)志物與新藥開發(fā)的管理決策”為主題的研討會(huì)，旨在將藥物基因組學(xué)與生物標(biāo)志物全面應(yīng)用于新藥開發(fā)的管理決策[8]。同時(shí)，各發(fā)達(dá)國(guó)家及地區(qū)紛紛出臺(tái)相關(guān)規(guī)范，以加快藥物基因組學(xué)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。作為藥物基因組學(xué)的先行者，美國(guó)發(fā)表的相關(guān)論文在數(shù)量上具有顯著優(yōu)勢(shì)，英國(guó)、德國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家也在該領(lǐng)域獲得發(fā)展，中國(guó)是唯一進(jìn)入相關(guān)論文量前十的發(fā)展中國(guó)家（圖11）。藥物基因組學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了新藥發(fā)現(xiàn)的速度，自1998年首個(gè)個(gè)體化藥物——曲妥珠單抗（赫賽汀?）上市以來(lái)，目前已有多個(gè)基于藥物基因組學(xué)研發(fā)的新藥上市。截至2016年年底，美 國(guó)FDA藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物網(wǎng)站上列出了205種藥物，其說(shuō)明書中明確注明了該藥物相關(guān)的生物標(biāo)志物信息，以指示不同藥物對(duì)不同患者的療效和毒性[9]。

圖 9 2007～201 6年生物標(biāo)志物研究相關(guān)論文量前十的國(guó)家分布

圖 10 藥物基因組學(xué)相關(guān)論 文量的年度發(fā)展趨勢(shì)

圖11 2007～2016年藥物基因組學(xué)相關(guān)論文量前十的國(guó)家分布

3.4 靶向治療與免疫治療——推動(dòng)腫瘤治療進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代

靶向致癌位點(diǎn)的靶向治療及激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體自身免疫的免疫治療的興起使腫瘤治療取得重大進(jìn)步，腫瘤治療已逐漸進(jìn)入個(gè)體化的精準(zhǔn)治療時(shí)代。

3.4.1 靶向治療藥物

目前，越來(lái)越多的藥物公司將新藥開發(fā)集中在靶向藥物上，已有數(shù)十種靶向治療藥物獲批上市（表1）。2012年，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了34種新藥，其中11種是抗腫瘤藥物，且大部分是靶向治療藥物。近幾年，靶向藥物獲批的速度大幅提高，根據(jù)美國(guó)FDA的數(shù)據(jù)，2013～2016年，獲批的靶向藥物達(dá)19種，包括2種自身免疫性疾病藥物和17種抗腫瘤靶向藥物。

3.4.2 免疫治療

腫瘤免疫治療通過(guò)激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。2013年，《科學(xué)》將腫瘤免疫療法評(píng)為“十大年度突破”之一，2015年，聯(lián)合免疫療法再次入選。腫瘤的免疫治療成為繼外科手術(shù)、放療、化療之后被證明具有顯著臨床治療效果及優(yōu)勢(shì)的抗腫瘤療法。腫瘤免疫治療藥物應(yīng)用現(xiàn)狀見(jiàn)表2。

表1 部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段 的靶向治療藥物（數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)公開資料整理）

表 2 腫瘤免疫治療相關(guān)藥物應(yīng)用現(xiàn)狀[10]

利用 Clarivate Analytics Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，目前，全球已有多個(gè)過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法藥物，主要為樹突狀細(xì)胞，全球已上市的針對(duì)腫瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品如表3所示（檢索日期為2017年1月20日）。2010年，美國(guó)Dendreon公司生產(chǎn)的Sipuleucel-T細(xì)胞（Provenge）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌，成為全球首個(gè)腫瘤的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，同時(shí)Provenge也是全球首個(gè)治療性腫瘤疫苗。除Sipuleucel-T細(xì)胞獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床外，還有一些相關(guān)的腫瘤疫苗產(chǎn)品在某些國(guó)家獲得批準(zhǔn)得到應(yīng)用或被許可酌情使用，如韓國(guó)的CreaVaxRCC、巴西的Hybricell等。

此外，CAR-T細(xì)胞治療成為腫瘤免疫療法的新興研究熱點(diǎn)，目前 CAR-T細(xì)胞治療在全球范圍內(nèi)都還僅限于臨床研究階段，但全球已有多項(xiàng)臨床實(shí)踐證明了其安全性和有效性。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要發(fā)展趨勢(shì)與挑戰(zhàn)

全球競(jìng)相布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，相關(guān)技術(shù)快速發(fā)展。但目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)尚處于初期發(fā)展階段，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的疾病類型還非常少。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)、分析技術(shù)，以及疾病分子分型、分子診斷、分子影像等個(gè)體化診療技術(shù)等需要進(jìn)一步突破；醫(yī)生、患者對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)了解不足，臨床示范和推廣存在一定困難；需要建立生物醫(yī)學(xué)倫理與監(jiān)管體系，保護(hù)患者數(shù)據(jù)安全與隱私等。因此，需要進(jìn)行全方位的布局，從相關(guān)技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用到個(gè)體化藥物知識(shí)的傳播與普及，從管理制度的制定和執(zhí)行到臨床診療標(biāo)準(zhǔn)的建立與完善，以推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最終實(shí)現(xiàn)。

表 3 全球已上市的針對(duì)腫瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品

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Bibliometrics analysis of precision medicine

XU Li，XU Ping，SU Yan，LI Zhenqi
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

With the rapid development of medical technology and biotechnology, especially the progress of DNA sequencing technology, precision medicine gradually formed a new medical mode. Precision medicine is constantly enriched since put forward for the f rst time and the number of related papers is growing rapidly. Precision medicine integrated a lot of medical knowledge and technologies. In this paper, the development of technologies based on the bibliometrics is analyzed.

precision medicine; DNA sequencing technology; pharmacogenomics; immunotherapy; bibliometrics

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.002

許麗，碩士，館員。主要從事生命科學(xué)領(lǐng)域的戰(zhàn)略情報(bào)和學(xué)科情報(bào)研究。E-mail：xuli@sibs.ac.cn

上海市軟科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（16692107700）