微生態(tài)制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

段小慧，覃樹林，崔艷，肖林，王新明，徐弘君

1.秸稈生物精煉技術(shù)重點實驗室，禹城 251200 2.山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200 3.山東省秸稈生物煉制技術(shù)重點實驗室，禹城 251200 4.山東禹城市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，禹城 251200

微生態(tài)制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

段小慧1，2，3，覃樹林1，2，3，崔艷1，2，3，肖林1，2，3，王新明1，2，3，徐弘君4

1.秸稈生物精煉技術(shù)重點實驗室，禹城 251200 2.山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200 3.山東省秸稈生物煉制技術(shù)重點實驗室，禹城 251200 4.山東禹城市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，禹城 251200

微生態(tài)制劑無殘留、無副作用、不產(chǎn)生抗性，是理想的抗生素替代品，有著廣泛的應(yīng)用前景。介紹了微生態(tài)制劑的分類，綜述了國內(nèi)外近幾年微生態(tài)制劑在保健食品、普通食品、醫(yī)藥、動物飼料中的應(yīng)用現(xiàn)狀和開發(fā)情況，分析了微生態(tài)制劑研究存在的問題，并探討了微生態(tài)制劑的發(fā)展前景。

微生態(tài)制劑；益生菌；保健食品；應(yīng)用

20世紀(jì)中期以來，為預(yù)防動物疾病、改善動物體質(zhì)和提高產(chǎn)量，在飼料中大量添加抗生素成為一種常見手段?？股赜址Q抗菌素，是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。這主要是由于抗生素可以抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)的合成以及抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，可以很好地抑制和殺滅細(xì)菌、霉菌、衣原體等其他致病微生物。然而，長期服用抗生素會導(dǎo)致錯殺體內(nèi)正常的益生菌群，造成腸道菌群失調(diào)，從而引起各種腸道疾病及不良反應(yīng)；易引起毒性反應(yīng)；并可能致畸、致突變、致癌等?？股仉m然高效，但存在多種弊端，越來越多的學(xué)者和專家正在尋求其他預(yù)防控制疾病的方法，而微生態(tài)制劑應(yīng)運而生，憑借其無耐藥性、無殘留、無毒副作用等優(yōu)勢吸引了各方關(guān)注，成為良好的抗生素替代者。

微生態(tài)制劑是指在微生態(tài)理論指導(dǎo)下，運用微生態(tài)學(xué)原理，調(diào)理微生態(tài)菌群失調(diào)，保持微生態(tài)系統(tǒng)平衡，對宿主有益且活的正常微生物及其代謝產(chǎn)物或正常微生物的促生長物質(zhì)，經(jīng)特殊工藝制成的制劑[1]。目前微生態(tài)制劑已經(jīng)大量使用在保健食品、普通食品、醫(yī)藥、動物飼料等領(lǐng)域，雖然其益生特性已得到廣泛認(rèn)可，但產(chǎn)品種類尚少，功效作用較為單一，亟需開發(fā)相關(guān)微生態(tài)制劑新產(chǎn)品。

1 微生態(tài)制劑的分類

微生態(tài)制劑依據(jù)產(chǎn)品種類可劃分為三大類：益生菌，益生元，合生元。這三種作用機(jī)制相似，均是促進(jìn)有益菌群在腸道內(nèi)大量定植和生長，形成有利于腸道的保護(hù)屏障，抑制有害菌群在腸道黏膜上定植和生長，調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)恢復(fù)正?；蛱幱诟褷顟B(tài)，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)修復(fù)。

1.1 益生菌

益生菌又稱活菌制劑、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、益生素等，是一類能夠促進(jìn)宿主腸道內(nèi)微生物菌群的生態(tài)平衡，對宿主健康和/或生理功能產(chǎn)生有益作用的活性微生物[2]。益生菌主要是動物腸道正常生理性菌和非腸道菌，旨在改善黏膜表面酶或微生物的系統(tǒng)平衡，或者刺激（非）特異性免疫機(jī)制。

根據(jù)國家衛(wèi)計委（包括原衛(wèi)生部）發(fā)布的《新食品原料安全性審查管理規(guī)程》[3]、《可用于食品的菌種名單》[4]、真菌類和益生菌類保健食品評審規(guī)定[5]和《可用于嬰幼兒食品的菌種名單》[6]等公告，可用于食品的微生物菌種包括10個菌屬，33個菌種，其中含7個亞種；可用于保健食品的微生物菌種主要含兩大類，真菌類和益生菌類，共21個菌種，含2個亞種；可用于嬰幼兒食品的微生物菌種包括7種乳酸菌（表1）。篩選出來的這些菌種大多數(shù)是從食品原料或人體腸道中正常菌群分離篩選出來的，有少數(shù)菌種來源于土壤、木材或哺乳動物腸道等，已有大量臨床數(shù)據(jù)證明菌種的安全性，并且菌株對人體是有益的，已在世界各國長期廣泛使用，可放心食用。

表1 我國可用于普通食品、保健食品、嬰幼兒食品微生物菌種名單

表1 我國可用于普通食品、保健食品、嬰幼兒食品微生物菌種名單 （續(xù)表）

我國農(nóng)業(yè)部于2014年2月1日起實施《飼料添加劑品種目錄（2013）》公告[7]，主要包含芽孢桿菌類、乳酸菌類及酵母類、霉菌類和其他細(xì)菌類等幾大類，共46種微生物菌種，其中細(xì)菌34種；酵母4種；霉菌8種（表2）。根據(jù)大量的動物實驗證明，飼料中添加以下菌種會影響動物的生產(chǎn)性能，并且安全無公害，可以大量推廣使用。

表1 我國可用于普通食品、保健食品、嬰幼兒食品微生物菌種名單 （續(xù)表）

表2 我國可用于飼料添加劑菌種名單

表2 我國可用于飼料添加劑菌種名單 （續(xù)表）

1.2 益生元

2007年9月聯(lián)合國糧農(nóng)組織召開專家會議，建議將益生元定義為可以提高宿主健康效益，同時可調(diào)節(jié)改善微生物菌群的一種無生命的食物組分[8]。益生元在小腸內(nèi)不被消化吸收直接進(jìn)入大腸，被大腸中的有益菌優(yōu)先選擇利用，而大多數(shù)有害菌則不能利用或難利用。

常見的益生元包括低聚木糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、低聚半乳糖、抗性糊精、菊粉、大豆低聚糖等。有益菌將益生元作為代謝原料，發(fā)酵后產(chǎn)生短鏈脂肪酸（乳酸、丙酸、丁酸和乙酸等）和維生素等產(chǎn)物，降低腸道內(nèi)pH值，調(diào)節(jié)滲透壓，抑制腐敗和有害細(xì)菌的生長，促進(jìn)營養(yǎng)成分的吸收，對提高腸道免疫力、減輕腸炎癥狀和抑制癌癥等方面有重要意義。

1.3 合生元

合生元即益生菌和益生元同時并用的制品。通過促進(jìn)外源性活菌在腸道中定植，既可發(fā)揮益生菌的生理性細(xì)菌活性，又可選擇性刺激一種或有限幾種有益菌生長和代謝，修復(fù)和維護(hù)腸道黏膜保護(hù)屏障，提高免疫力，促進(jìn)宿主機(jī)體健康，并且能夠達(dá)到1+1＞2的效果。據(jù)證實，合生元具有無毒害、無殘留和不會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性等特點，是一種綠色、安全環(huán)保且有效替代抗生素的微生態(tài)制品，是應(yīng)用發(fā)展趨勢。

合生元在調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡中的優(yōu)勢決定了其較好的應(yīng)用前景。常見的合生元產(chǎn)品有“合生元”沖劑、“益力多”益生菌飲品、麥弗遜的復(fù)合益生菌片、Ark Naturals的溫和消化益生元和益生菌膠囊等。目前，全球面臨人口老齡化，隨著年齡的增長，腸道益生菌的數(shù)量將急劇減少，合生元的飲食干預(yù)會在維護(hù)老年健康中起到舉足輕重的作用。

2 微生態(tài)制劑國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 在保健食品中的應(yīng)用

目前，微生態(tài)制劑作為一類新興的保健食品產(chǎn)業(yè)，已成為食品工業(yè)發(fā)展最快的行業(yè)之一。國外微生態(tài)制劑發(fā)展較早、規(guī)模較大的有日本、歐美國家。日本益生菌類特定保健食品發(fā)展主要定位在整理腸道、改善免疫功能及糖尿病、抗過敏、降膽固醇、防治高血壓等方面[8]。日本保健食品類型主要是酸奶、發(fā)酵乳、乳酸菌飲料和益生菌顆粒制劑等，例如，Yakult、Miru Miru、Mil Mil E、甜嗜酸雙歧乳、甜雙歧乳等益生菌制品。除了日本外，歐洲許多國家微生態(tài)保健食品發(fā)展也很迅速，主要以嗜酸乳、雙歧乳和雙歧酸奶為主，如德國的益生菌制品Bif ghurt和Biogarde，英國的BA live、酸奶風(fēng)味雙歧奶等產(chǎn)品。

我國營養(yǎng)與保健品市場年銷售額在2012年年底已接近2800億元，2015年突破6萬億元大關(guān)；中國內(nèi)地城鄉(xiāng)居民保健類消費支出正以15%～30%的速度增長，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家12%的增長速度[9]。雖然我國保健品需求量很大，但常見的合生元保健品類型主要包括沖劑、膠囊（表3）。以沖劑和膠囊為主，片劑處于空白區(qū)。產(chǎn)品成分主要為益生菌、益生元、膳食纖維、維生素及其他。合生元保健品中添加雙歧桿菌的制品較多。功能上主要以調(diào)節(jié)腸道菌群和提高免疫力為主，具有降血糖、降血壓、降血脂等其他功能的保健品較少。

表3 我國常見合生元保健品

表3 我國常見合生元保健品 （續(xù)表）

2.2 在普通食品中的應(yīng)用

相較于保健食品，日本在普通食品中應(yīng)用微生態(tài)制劑產(chǎn)品類型更多，范圍更廣，滿足不同年齡段、不同層次人群對微生態(tài)制品的需求。日本自從1998年益生元低聚糖上市以來，年產(chǎn)量達(dá)5萬噸，品種近10個，且在酸奶、乳制品、乳飲料、甜品、面包及餅干類中廣泛應(yīng)用[10]。隨后，日本快速推廣了合生元。憑借益生元高效促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)大量定植和生長，打開了一個全新的市場，推動了微生態(tài)制劑產(chǎn)品的發(fā)展規(guī)模，引起了各國關(guān)注。尤其，一些益生元具有高效選擇性，可以對特定的菌群作用，例如，低聚木糖因高效選擇性增殖雙歧桿菌，被稱為“超強(qiáng)雙歧因子”。

國內(nèi)應(yīng)用在食品中的微生態(tài)制劑范圍較窄，主要分為兩大類：發(fā)酵乳和乳飲料。大多數(shù)企業(yè)仍然利用傳統(tǒng)的發(fā)酵方法制備發(fā)酵乳，菌株方面主要采用不易在大腸內(nèi)定植的保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，幾乎不采用具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、延緩衰老、防病抗癌作用的嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等菌株[11-12]，這可能與雙歧桿菌等菌株的發(fā)酵能力、產(chǎn)酸性和培養(yǎng)條件相關(guān)。

2.3 在醫(yī)療保健中的應(yīng)用

國外微生態(tài)制劑已經(jīng)深入醫(yī)療保健領(lǐng)域，有一些產(chǎn)品已經(jīng)在醫(yī)院推廣使用。德國的Euga-Lein、Lactopriv（雙歧桿菌）和Omnif ora（嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌、大腸桿菌），法國的Synerlac（嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌），瑞士的Inf oran Berna（嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌）藥物制劑產(chǎn)品銷量較高。日本微生態(tài)制劑藥品主要包括單菌制劑和聯(lián)菌制劑，其劑型有粉劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和微膠囊等多種[13]。在日本，微生態(tài)制劑被用來治療腸道紊亂類疾病，如腹瀉、便秘以及抗生素相關(guān)性腹瀉等疾病。常用的一種產(chǎn)品由3種菌構(gòu)成（嗜酸乳桿菌KS-13、雙歧桿菌 G9-1和長雙歧桿菌 MM-2），為保持該產(chǎn)品市場的穩(wěn)定性，對產(chǎn)品的效果，如腸道黏附性、定植能力、耐胃酸性能以及在腸道中的分布和回收率等，都嚴(yán)格測定，并提供數(shù)據(jù)[4]。

我國微生態(tài)藥品主要集中在膠囊、片劑、口服液和粉劑，如麗珠腸樂膠囊（青春雙歧桿菌）、整腸生（地衣芽胞桿菌）、金雙歧桿菌（長雙歧桿菌、保加利亞桿菌、嗜熱鏈球菌）、促菌生及樂腹康（蠟樣芽孢桿菌）、培菲康及貝飛達(dá)（長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌）、威特四聯(lián)活菌片（兩歧雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌）等制劑具有調(diào)整腸道微生態(tài)平衡功效，定菌生膠囊（德氏乳桿菌）可以治療婦女細(xì)菌性陰道炎[14]。微生態(tài)制劑除了在處理腸道疾病有效外，對治療糖尿病也有一定的作用。近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌的缺乏與糖尿病發(fā)病有關(guān)[15]。微生態(tài)制劑可降低糖尿病患者的血脂和血糖水平，減輕氧化應(yīng)激損傷，對2型糖尿病患者發(fā)揮積極保護(hù)作用[16]。

2.4 在動物飼料的應(yīng)用

日本和歐美各國已形成飼用微生態(tài)制劑產(chǎn)業(yè)，主要圍繞乳酸桿菌屬、枯草芽孢桿菌及鏈球菌屬進(jìn)行研究，商用的產(chǎn)品常為復(fù)合菌劑，復(fù)合菌一般比單一菌效果明顯，市場需求量較大，市場體制也較完善。國外開發(fā)的飼用乳酸菌添加劑產(chǎn)品種類層出不窮，較著名的微生態(tài)制劑產(chǎn)品有：美國亞聯(lián)的Bio-One，英國PIC公司的Protexin，韓國的Duolac，日本的EM復(fù)合微生態(tài)制劑等[17]。

國內(nèi)市場開發(fā)的飼用微生物添加劑主要產(chǎn)品有“產(chǎn)酶益生素”、“芯源康”、“乳菌寶、益畜威”、“源康寶”、“健綠”、“整腸康”、“活性干酵母”、“枯草桿菌”和“益菌多”等。雖然種類不同，微生態(tài)制劑在動物養(yǎng)殖中的作用可概括為：維護(hù)動物腸道健康[18]、緩解不良應(yīng)激[19]、改善畜舍環(huán)境[20]、改善畜產(chǎn)品品質(zhì)[21]和替代抗生素。

3 展 望

目前看來，微生態(tài)制劑憑借高效、無耐藥性、無殘留等特點在保健食品、普通食品、醫(yī)藥、動物飼料等領(lǐng)域健康發(fā)展，具有良好的市場前景。然而，還存在一些問題，例如，微生態(tài)制劑產(chǎn)品多圍繞功效，除了乳酸桿菌和雙歧桿菌外，其他益生菌的作用機(jī)制和潛在的安全性問題目前尚不十分清楚；微生態(tài)制劑中的活菌容易在生產(chǎn)、加工、儲存、運輸?shù)冗^程中失活，涉及的各個環(huán)節(jié)條件需要安全穩(wěn)定；微生態(tài)制劑若只用益生菌，效果不顯著，需采用益生元復(fù)配來提高雙歧桿菌等在腸道內(nèi)定植，從而提高益生效果。

圍繞以上問題，今后微生態(tài)制劑研究的發(fā)展趨勢主要為改進(jìn)加工工藝，提高產(chǎn)品的活菌數(shù)，加強(qiáng)穩(wěn)定性，延長保質(zhì)期；根據(jù)我國實際情況，研究微生態(tài)制劑與多肽類、氨基酸、維生素、有機(jī)酸或者中草藥等的配合使用；利用分子生物學(xué)技術(shù)改良現(xiàn)有菌種，并挖掘新菌種；并對現(xiàn)有和新開發(fā)的微生態(tài)制劑進(jìn)行實時跟蹤、安全性評價和臨床應(yīng)用，為其后期研制及應(yīng)用提供有效的理論基礎(chǔ)。

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Application and prospects for microecological modulator

DUAN Xiaohui1，2，3，QIN Shulin1，2，3，CUI Yan1，2，3，XIAO Lin1，2，3，WANG Xinming1，2，XU Hongjun4
1. Key Laboratory of Straw Bioref nement Technologlies, Yucheng 251200, China 2. Shandong Functional Sugar Engineering Research Center, Yucheng 251200, China 3. Shandong Key Laboratory of Straw Bioref nement Technologlies, Yucheng 251200, China 4. Department of Gastroenterology Yucheng People’s Hospital of Shandong, Yucheng 251200, China

Microecological modulator is an optimal substitute of antibiotics, which has no side effects, no residue, no resistance and has a wide application. The classif cation of probiotics is introduced and the development and research progress of microbial modulators in the health food, ordinary food, medicine and animal feed at home and abroad in recent years is summarized.The hot spot and existing problems in microbial modulator research and the prospects for development of microbial modulators are analyzed．

microecological modulator; probiotics; health food; application

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.011

段小慧，碩士，初級工程師。主要從事功能性食品開發(fā)。E-mail：xgl113@126.com

徐弘君，消化內(nèi)科主任醫(yī)師。長期致力于腸道微生態(tài)疾病診斷和治療的研究。E-mail:sdxuhj@sina.com

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（2014AA021906）