噴霧參數對鼻腔內藥物顆粒分布影響的數值模擬研究

噴霧參數對鼻腔內藥物顆粒分布影響的數值模擬研究

【作 者】杜文霞1，孟莊源2，郭泓2，王盛章2，李文平3

1 青海省第五人民醫(yī)院呼吸科，西寧市，810007

2 復旦大學航空航天系，上海市，200433

3 復旦大學附屬浦東醫(yī)院耳鼻喉科，上海市，201399

藥物是否成功輸送至病灶區(qū)域是鼻腔噴霧治療鼻炎等疾病的關鍵所在，而藥物的有效輸送與鼻腔噴霧給藥系統(tǒng)的設計密切相關。通過對一個健康人的頭部進行CT掃描后建立一個三維的鼻腔模型，運用計算流體力學技術對鼻腔內部流場與藥物顆粒分布情況進行數值模擬，分析藥物顆粒的尺寸與密度、藥物的噴射速度等參數與藥物在鼻腔內分布之間的關系。結果發(fā)現隨著藥物噴射速度與顆粒密度增大，鼻腔內鼻竇處的藥物分布都有先減少后增加的趨勢。

鼻炎；藥物輸送；鼻腔噴霧；計算流體力學；顆粒分布

【 Writers 】DU Wenxia1, MENG Zhuangyuan2, GUO Hong2, WANG Shengzhang2, LI Wenping3

1 Department of Respiratory, the Fifth People’s Hospital of Qinghai Province, Xining, 810007

2 Department of Aeronautics & Astronautics, Fudan University, Shanghai, 200433

3 Department of Ear-Nose-Throat, Pudong Hospital Af fi liated to Fudan University, Shanghai , 201399

【 Abstract 】Whether the drug is successfully transported to the focus area is the key to the treatment of the rhinitis disease. The efficiency of drug delivery is dependent on the design of nasal spray device. A three-dimensional model of nasal cavity was constructed from the head CT image data of a healthy human subject. The deposition of drug particles was simulated numerically by Computational Fluid Dynamics technique. The main variables of the study were the size and density of drug particles, the injecting speed of drugs etc. In conclusion, with the increase of particle intensity and injection speed, the deposition of particles in the affected area trends to increase after fi rst slow decrease.

0 引言

鼻炎，尤其是慢性鼻炎與過敏性鼻炎是人類常見、高發(fā)的一種病癥。據統(tǒng)計，全國慢性鼻炎發(fā)病率高達67.3%，且一般在北方地區(qū)的患者中癥狀更為嚴重。近年來，隨著工業(yè)化高速發(fā)展、自然生態(tài)環(huán)境的惡化、衛(wèi)生醫(yī)療條件的改善、抗生素服用頻率的增高，過敏性鼻炎發(fā)病率逐年增高，目前保守估計全球患者超過5億，全球患病率約10%～25%，中國患病率約8.7%～24.1%[1]。鼻是人體呼吸的重要器官，長時間鼻炎發(fā)作會導致嚴重的鼻塞癥狀，從而引起呼吸障礙和血氧濃度的降低，造成頭暈頭痛、記憶力減退、嗅覺障礙等，而長時間鼻塞不通氣，會引發(fā)睡眠呼吸暫停綜合癥，嚴重情況下可引起腦梗塞、高血壓、突發(fā)心臟病等。另一方面，久治不愈的鼻炎還會引發(fā)鼻咽癌、哮喘等[2]。

在臨床上，雖然鼻炎的治療方法多種多樣，但無論是手術治療還是物理治療，都需要配合一定的藥物治療起到穩(wěn)定病情的作用?，F在市面上用于治療鼻腔內炎癥的藥物以噴霧為主，而鼻腔噴霧的治療效果主要由兩個因素決定：① 藥物本身的治療作用；② 藥物是否成功輸送到病灶區(qū)域。早期對使用鼻腔噴霧后鼻腔內藥物分布的研究以實驗為主，但是存在一些明顯的缺點，如：研究手段具有侵入性，較容易對人體造成傷害，并且所得到的信息并不能很好地完善研究；實驗數據中也未研究噴霧顆粒大小對藥物分布情況的影響；研究結果可能只適用于單個研究對象，并不能推廣至所有鼻炎患者[3]。近年來，對鼻腔內藥物分布的研究逐漸從臨床試驗轉向數值模擬。1997年，Keyhani等[4]通過對鼻腔內流場的數值模擬研究嗅覺相關問題。1998年，Subramaniam等[5]用層流模型模擬了睡眠和自然呼吸下的鼻腔內流場情況。自2008年，Inthavong等開始引入藥物顆粒，他們的研究表明當流量為20 L/min時，直徑為10 μm至20 μm的顆粒對藥物噴射初始速度與入射角角度的變化較為敏感[6-10]。在數值模擬研究中，最常用的方法就是計算流體力學（Computational Fluid Dynamics，CFD)，它通過數值方法求解控制流體流動的微分方程，得出流場在連續(xù)區(qū)域上的離散分布，從而近似模擬流體流動情況[11]。本文利用計算流體力學技術通過數值模擬研究在不同顆粒大小、顆粒密度、初始速度等條件下，鼻腔內藥物顆粒分布的情況，比較不同的鼻腔噴霧的設計方案對藥物的輸送效果，從而提出鼻腔噴霧的優(yōu)化設計方案。

1 方法

1. 1 幾何模型的建立

對一例健康人體的頭部進行CT掃描，將獲得的數據通過CT值的閾值分割和三維重建，獲得鼻腔的三維幾何模型。將掃描獲得的CT圖像導入醫(yī)學影像處理軟件Mimics10.0中進行圖像分割和重建，獲得鼻腔空腔部分的三維幾何圖形，將其以STL格式輸出。將STL導入逆向工程軟件Geomagic 13.0中進行修補、平滑、切割等處理，獲得一個真實的人體鼻腔的三維幾何模型，見圖1?？紤]到鼻炎的病灶位置，在研究顆粒分布時將模型分為5個區(qū)域，劃分示意圖見圖2。鼻炎主要表現是鼻腔粘膜及鼻竇的腫大，即病灶區(qū)域為圖2中區(qū)域2的后部、區(qū)域3和區(qū)域4的前部。

圖1 鼻腔三維幾何模型Fig.1 3D geometric model of nasal cavity

圖2 區(qū)域劃分示意圖Fig.2 Illustration of the divided regions

1.2 計算網格的劃分

將處理好的鼻腔三維幾何模型的STL文件導入專業(yè)的網格劃分軟件ICEM CFD進行計算網格的劃分。劃分網格時采用四面體和三棱柱的混合型網格，考慮到內壁面采用的可升級的壁面函數對壁面網格精度要求較高，故在壁面上添加多層三棱柱型細分網格。通過對網格的依賴性的檢驗，發(fā)現當網格總數超過171萬時數值模擬所得到的流場情況較為穩(wěn)定，考慮到計算效率，后續(xù)對人體真實模型的計算中采用單元總數為1 715 355的網格。

1.3 邊界條件的設定

空氣設為不可壓縮牛頓流體。流體在壁面處為無滑移，顆粒在壁面處無滲透。鼻腔入口流體采用流量邊界條件，顆粒采用速度邊界條件。鼻腔出口流體采用零壓力邊界條件而顆粒為自由逸出。

1.4 數值算法的選取

本研究的數值模擬包括兩部分內容：第一部分是對鼻腔內空氣流動模擬采用κ-ε湍流模型進行數值模擬，第二部分是對藥物顆粒在鼻腔中的輸運采用顆粒輸運模型進行數值模擬。

當雷諾數（Re）大于2 000時流場內可能出現湍流，由Re=ρuD/μ，當空氣流量為10 L/min（睡眠狀態(tài)）時，雷諾數為1 170至3 342，當空氣流量為20 L/min（靜息狀態(tài)）時，雷諾數為2 417至7 702，均適用于湍流模型[6]。Jeong等[12]通過實驗對比和數值模擬證實了κ-ε湍流模型適用于人體上呼吸道的氣流數值模擬。因此，本次研究中鼻腔內空氣流動模擬采用κ-ε湍流模型。

顆粒運輸模型是多相流模型的一種，它能夠對無關聯(lián)分布在連續(xù)相中的離散相建模，對連續(xù)相與離散相分別進行計算，對離散相計算時考慮連續(xù)相對離散相的作用[6-7]。本文僅考慮單向耦合，即忽略離散相對連續(xù)相的作用。計算結果包括空氣流場情況以及呼吸作用下藥物顆粒的分布情況。

2 結果

2.1 流場的數值模擬結果

從鼻腔兩個入口處開始的流線能描述流場的運動情況。在總流量為5 L/min（圖3(a)）、10 L/min（圖3(b)）、15 L/min（圖3(c)）時，流線均勻分布，幾乎不存在渦流。而在總流量為20 L/min時(圖3(d))，鼻腔入口處流線分布均勻，在整個結構中橫截面積最小的鼻竇閥處的速度較大，并且隨著鼻腔結構變化，流線從垂直方向至水平方向產生彎曲，其中速度較慢的流線彎曲度較大，可達近90o，且在鼻腔中后部流場較為復雜，產生明顯的渦流。流體滯留區(qū)大多出現在區(qū)域2，推測滯留區(qū)的存在會影響藥物輸送，即阻止藥物通過咽部進入肺腔。

圖3 不同空氣流量時的流場流線圖Fig.3 Streamlines of the air fl ow fi eld for the different fl ow rate

2. 2 藥物顆粒分布的數值模擬結果

若在屏氣狀態(tài)下，即氣體流量為0 L/min，設顆粒初速度為1 m/s，顆粒分布情況如圖4所示，大部分顆粒滯留在區(qū)域2中的鼻竇位置，小部分停留在入口處。

圖4 屏氣且顆粒噴射速度為1 m/s時鼻腔內中心截面上的顆粒分布Fig.4 Particle deposition in the central cross section of the nasal cavity when holding the breath and the injecting speed of particles 1 m/s

不同密度顆粒（密度分別為300 kg/m3、100 kg/m3、50 kg/m3、10 kg/m3）在其他條件相同的情況下分布如圖5(a)所示。當顆粒密度增大時，區(qū)域3中顆粒分布的數量先減少后增加，區(qū)域4中顆粒分布的數量先增加后減少。當密度為100 kg/m3及以下時，密度對區(qū)域2中的顆粒分布情況影響不大，但當密度為300 kg/m3時，區(qū)域2中顆粒數量顯著增加。不同尺寸顆粒（直徑分別為5 μm、15 μm、50 μm）在鼻腔各部分的分布情況如圖5(b)所示。當顆粒尺寸增大時，顆粒有向模型前部分布的趨勢，但總體影響不大。不同流量（5 L/min、10 L/min、15 L/min、20 L/min）下顆粒在各區(qū)域分布情況如圖5(c)所示，顆粒體積分數為該區(qū)域內顆粒所占體積占顆粒總體積百分比，顆粒均不存在逸出的情況。顆粒分布最主要的區(qū)域為第2、3、4區(qū)域。當流速為5 L/min時，顆粒在區(qū)域2占總體顆粒體積超過70%，導致區(qū)域3、區(qū)域4、區(qū)域5幾乎沒有顆粒分布。當流量為10 L/min時，區(qū)域2顆粒數量迅速減少，較流速為5 L/min時顆粒數減少量超過50%。相比之下區(qū)域3顆粒數量顯著增加，各區(qū)域中區(qū)域3顆粒分布最多。當顆粒噴射速度不同（0.8 m/ s，1 m/s，1.5 m/s，2 m/s），對顆粒分布情況的影響如圖5(d)所示。顆粒噴射速度的變化對顆粒在區(qū)域1和區(qū)域2的分布情況影響不大。但隨著顆粒噴射速度的增大，區(qū)域3的顆粒體積分數有先減小后增大的趨勢，當速度為 1 m/s時顆粒體積分數最小。

圖5 不同參數下5個區(qū)域中的顆粒體積分數Fig.5 Volume fractions of the particles in the fi ve regions

由于鼻炎病灶區(qū)域為區(qū)域2的后部、區(qū)域3和區(qū)域4的前部，故重點研究各個變量對區(qū)域3中顆粒分布情況的影響，如圖6示。當呼吸流量為10 L/min（睡眠狀態(tài)）時效果較為理想，藥物顆粒的密度對藥物分布情況影響較大。當顆粒密度為300 kg/m3時，在區(qū)域3的顆粒數量明顯比當密度小于100 kg/時m3多。當藥物顆粒的直徑增大，區(qū)域3中的顆粒分布增多，但總體來說影響不大。藥物的噴射速度在1 m/s是一個臨界點。當噴射速度是1 m/s時，區(qū)域3內顆粒數量最少；當速度大于1 m/s時比速度小于1 m/s時，區(qū)域3內顆粒數量略多。

圖6 區(qū)域3中的顆粒體積分數隨4種參數變化的情況。Fig.6 Volume fraction variation in the region 3 with 4 parameters

3 結論

由于鼻炎主要的病灶區(qū)域在模型劃分的區(qū)域3當中，因此希望藥物顆粒較多地分布在這一區(qū)域中以加強藥物療效，故在用藥期間，應盡量保持平和的呼吸。藥物的噴射速度是較容易在設計噴霧器時調節(jié)的變量，隨著藥物噴射速度的增加，區(qū)域3中的顆粒數量有先減少后增加的趨勢，因此在設計時應盡可能將藥物的噴射速度提高至1 m/s以上。當藥物顆粒的尺寸增大時，區(qū)域3中顆粒數量增加，直徑為50 μm的顆粒在區(qū)域3的數量最多，因此藥物顆粒的直徑應該設計為接近50 μm。當藥物顆粒密度增加時，區(qū)域3中的顆粒數量有先減少后增加的趨勢，因此藥物顆粒的密度過大或者過小都不利于其輸運。

本文在研究過程中也存在一些不足之處，如：將人體鼻腔在呼吸時的空氣流量設為一個恒定的值，實際上流量是變化的；未考慮鼻腔噴霧器在鼻腔內放置。后續(xù)的研究中可以考慮呼吸的波動性以及噴霧器的放置位置對藥物顆粒分布效果的影響。

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Numerical Investigation of Particle Deposition in Human Nasal Cavity for Different Parameters of Spay Device

rhinitis disease, drug delivery, nasal spray device, computational fl uid dynamics, particle deposition

R765

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.006

1671-7104(2017)02-0100-03

2016-09-05

王盛章，E-mail: szwang@fudan.edu.cn