伴有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者的靜息態(tài)功能磁共振研究

伴有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者的靜息態(tài)功能磁共振研究

【作 者】王曉艷1，劉珊珊1，王鵬程1, 侯立霞1，宋莉1，徐龍春2，趙雷2

1 泰山醫(yī)學院放射學院，泰安市，271016

2 泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院，泰安市，271016

目的 研究了2型糖尿病(T2DM)、伴有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病(T2DR)患者雙側后扣帶回、雙側海馬、雙側楔前葉及雙側小腦后葉等為種子點與全腦其他腦區(qū)功能連接的改變及意義。方法 分別作種子點腦區(qū)與其他腦區(qū)的功能連接圖，利用雙樣本t檢驗方法比較腦功能連接的差異，并探討與臨床參數(shù)的相關性。結果 T2DM患者與正常對照者，T2DR患者與T2DM患者相比種子點腦區(qū)與某些腦區(qū)的功能連接強度發(fā)生了改變，并且與臨床參數(shù)存在相關性。結論 T2DM、T2DR患者腦功能連接異常改變的腦區(qū)主要與情感、記憶認知、視覺控制等有關。

2型糖尿病(T2DM)；伴有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病(T2DR)；腦功能連接；種子點

【 Writers 】WANG Xiaoyan1, LIU Shanshan1, WANG Pengcheng1, HOU Lixia1, SONG Li1, XU Longchun2, ZHAO Lei2

1 School of Radiology, Taishan Medical University, Tai’an, 271016

2 Af fi liated Hospital of Taishan Medical University, Tai’an, 271016

【 Abstract 】Objective To explore the changes and meaning of bilateral posterior cingulate cortex，hippocampus, precuneus, posterior cerebellum lobe to all the other parts of the whole brain for T2DM and T2DR patients. Methods The differences of functional connectivity strengthen expressed were calculated and analyzed between seed points to all the other parts of the whole brain after rs-fMRI scan by two sample t-test. Also The correlations of the functional connectivity with clinical parameters were discussed. Results The functional connectivity had changed between some seed points and other brain regions comparing T2DM to controls and T2DR to T2DM. The changed functional connectivity were also correlated with clinical parameters. Conclusion The changed brain regions of T2DM and T2DR were relevant to emotion, memory, cognitive and visual control.

0 引言

2型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性血糖代謝性疾病，其發(fā)病率約占糖尿病總發(fā)病率的90%～95%。不治療或血糖控制不好會導致諸如微血管或大血管等的慢性并發(fā)癥，引起全身多器官功能受損，進一步造成認知功能損傷或下降，并有很大幾率造成輕度認知功能障礙并最終導致癡呆的發(fā)生，而且隨著年齡的增長及病程的加深加劇癡呆的危險[1-7]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(T2DR)是最常見的微血管并發(fā)癥，是代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、血液循環(huán)損傷在視網(wǎng)膜上的反應。隨著病變的發(fā)展，患者會出現(xiàn)視力下降，嚴重的會導致失明。

腦功能連接是利用靜息態(tài)功能磁共振技術研究不同腦區(qū)之間相互關系的一種手段，近幾年越來越多地引起人們的重視。利用這種方法不僅能夠找到人腦的幾個神經(jīng)網(wǎng)絡還可以通過研究腦功能網(wǎng)絡的變化了解疾病的進展、治療的療效等[8]。

當前，磁共振成像研究表明T2DM患者的腦結構和功能網(wǎng)絡出現(xiàn)了損傷[9-12]，并與輕度認知障礙有密切的關系。但輕度認知障礙與血糖控制、血管并發(fā)癥的關系在不同的研究組群中結論是不一致的。因此，通過研究T2DM及伴有并發(fā)癥的T2DM患者的腦功能的變化與認知功能的聯(lián)系將有助于進一步拓展人們對其發(fā)病機制的認識。

本文我們將利用默認網(wǎng)絡中與認知功能有密切關系的重要節(jié)點雙側后扣帶回、雙側海馬、雙側楔前葉及通過ALFF和Reho方法發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下自發(fā)性腦活動顯著增高的小腦后葉為種子點。分別作種子點與大腦其他部分的功能連接圖，比較伴有視網(wǎng)膜病變的T2DM患者即T2DR患者、單純T2DM患者及健康對照者兩兩之間腦功能連接的差異。并探討功能連接強度發(fā)生改變的腦區(qū)與血糖水平、糖化血紅蛋白含量等臨床參數(shù)的相關性。探討靜息態(tài)功能磁共振能否早期發(fā)現(xiàn)和評價T2DR患者、純T2DM患者大腦功能的改變，能否早期診斷T2DM及其相關并發(fā)癥，以期為臨床提供依據(jù)，及早干預和治療。

1 材料與方法

1.1 研究對象

病例組及對照組為2014年1月至2016年1月來自泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院的體檢及住院患者，其中37例T2DM患者和21例健康志愿者，均為右利手。37個T2DM 患者在散瞳狀態(tài)下通過眼底鏡和眼底照相檢查，確認為由糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變病人19例，純T2DM患者18例。 所有受試者在接受磁共振掃描前都進行了全面的身體檢查，包括生化檢查、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及常規(guī)磁共振檢查。通過神經(jīng)系統(tǒng)檢查排除MMSE得分低于27分的受試者；通過常規(guī)磁共振檢查，排除腦內(nèi)異常改變，如腦腫瘤、腦積水并且在T2WI及T2WI FLAIR圖像上區(qū)分腦白質病變與Lacunes腔隙患者；經(jīng)臨床醫(yī)生診斷排除精神類疾?。ㄈ缇穹至寻Y等）、抑郁癥、癲癇、帕金森病、癡呆等，煙酒濫用史、吸毒史，甲狀腺功能紊亂，明顯的白質疾病，高血壓患者。通過篩查，最終確定符合標準的純T2DM患者14例，其中男7例，女7例；T2DR患者14例，其中男9例，女5例；健康志愿者14例，其中男7例，女7例。本項研究得到了泰山醫(yī)學院倫理委員會的同意，每一個參與者受試前均簽署知情同意書。

1.2 功能磁共振數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)獲取

所有符合條件的受試者均接受美國通用醫(yī)療公司(GE)Discovery MR750 3.0 T磁共振成像掃描獲取數(shù)據(jù)，使用與之配套的8通道頭部線圈發(fā)射和接收射頻信號。先進行常規(guī)磁共振掃描，然后行靜息態(tài)功能磁共振掃描。靜息態(tài)掃描為使用EPI梯度平面回波序列掃描所需的血樣水平依賴信號，掃描序列參數(shù)為：TR=2 000 ms，TE=20 ms，41層，層厚為3.2 mm，層間隔為0 mm，F(xiàn)OV=24 mm×24 mm，生成64×64的矩陣。包含整個大腦的高分辨率3D BRAVO 序列掃描參數(shù)如下：TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI=450 ms，176層，層厚為1 mm，層間隔為0 mm，F(xiàn)OV=25.6 mm×25.6 mm，生成256×256的矩陣，NEX=1。 1.2.2 數(shù)據(jù)預處理

獲取的功能磁共振數(shù)據(jù)利用DPARSF、REST1.8軟件包在Matlab2010a上進行預處理。預處理過程包括：將DICOM 數(shù)據(jù)轉換成NIFTI數(shù)據(jù)，移除前10個時間點的數(shù)據(jù)，時間層矯正，頭動校正，空間標準化 (采樣的體素大小為3 mm×3 mm×3 mm)，平滑(選取6 mm的高斯平滑盒)，祛線性漂移和濾過 (采用0.01 Hz～0.08 Hz的頻率帶寬)，去除協(xié)變量。

1.2.3 功能連接分析

使用REST軟件的基于種子點的功能連接模塊進行功能連接，并利用雙樣本t檢驗比較T2DR患者、純T2DM患者及健康對照者兩兩之間腦功能連接的差異，得到能反映兩兩之間有差異的功能連接圖，以P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

1.2.4 功能連接與臨床數(shù)據(jù)之間的相關性分析

利用SPSS 19.0進行皮爾森相關性分析，計算T2DM、T2DR的功能連接強度與病程、MMSE得分、血糖水平和糖化血紅蛋白含量的相關性分析。

2 結果

2.1 人口與臨床統(tǒng)計學數(shù)據(jù)

T2DM組、T2DR組及健康對照組受試者的臨床資料數(shù)據(jù)（血壓、血脂、血糖及年齡）均符合正態(tài)分布及方差齊性。T2DM組、T2DR組與正常對照組的年齡(P=0.102)、性別(P=0.681)、高密度脂蛋白HDL-c(P=0.938)、低密度脂蛋白LDL-c(P=0.628)、甘油三酯TG(P=0.362)、總膽固醇CHOL(P=0.372)、血壓(收縮壓P=0.765，舒張壓P=0.130)均無明顯統(tǒng)計學差異。正常對照組的空腹血糖為(5.11±0.88) mmol/L，T2DM組和T2DR組受試者的空腹血糖分別為(9.27±2.96) mmol/ L和(9.63±2.93) mmol/L，其中正常對照組與兩組糖尿病患者的空腹血糖差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，但T2DM組與T2DR組之間的空腹血糖差異無明顯統(tǒng)計學意義(P=0.985)。T2DM組和T2DR組糖尿病患者病程分別為(7.86±3.16) 年和(11.04±7.23)年，有統(tǒng)計學意義(P=0.002)；T2DM組和T2DR組患者的糖化血紅蛋白HbAlc水平為(8.21±1.73)%和(8.26±1.77)%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.228)，三組的MMSE得分也無統(tǒng)計學差異(P=0.221)。

2.2 T2DM組與健康對照組腦功能連接差異

本文選取雙側后扣帶回、雙側海馬與雙側楔前葉及小腦后葉為中心點，以半徑為2 mm的小球為種子點，分別作其與大腦其他部分的功能連接圖。

研究發(fā)現(xiàn)T2DM組左側海馬與左側顳下回、左側梭狀回、左側腦島、左側扣帶回中部及其環(huán)繞的腦回、右側中央前回及左側小腦后葉的功能連接強度低于正常對照組，如圖1(a)。左側后扣帶回與左側顳葉的功能連接強度要高于正常對照組，但是其與右側背外側額上回的功能連接強度要低于正常對照組，如圖1(b)。雙側楔前葉與雙側背外側額上回及雙側內(nèi)側額上回的功能連接強度低于正常對照組，如圖1(c, d)。

圖1 T2DM組與正常對照組以左側海馬、左側后扣帶回、雙側楔前葉為感興趣區(qū)做功能連接強度的比較Fig.1 The strength of functional connectivity with different brain regions of T2DM patients compared with normal control

2.3 T2DR組與T2DM組腦功能連接差異

T2DR組左側海馬與左側顳葉的功能連接強度高于T2DM組，但其與雙側枕葉、雙側舌回與右側梭狀回的功能連接強度低于T2DM組,如圖2(a)所示。左側后扣帶回與右側顳葉（包括右側顳下回及右側梭狀回）的功能連接強度要低于T2DM組，如圖2(b)所示。T2DR組雙側小腦后葉與雙側顳葉（包括雙側顳上回顳極、雙側顳中回）的功能連接強度高于T2DM組，如圖2(c, d)所示。

2.4 功能連接強度與臨床參數(shù)的相關性

使用SPSS 19.0進行皮爾森相關性分析，當P＜0.05時有統(tǒng)計學意義，結果顯示T2DM組左側楔前葉與右側額葉（包括右側背外側額上回及右側內(nèi)側額上回）的功能連接強度與糖化血紅蛋白水平呈負相關(R=-0.613，P=0.020)(圖3)；T2DR組左側小腦后葉與雙側顳葉(包括雙側顳上回顳極、雙側顳中回)之間的功能連接強度與血糖呈負相關（左側小腦后葉與左側顳葉R=-0.558，P=0.038；左側小腦后葉與右側顳葉R=-0.561，P=0.037)(圖4，圖5)。其他功能連接強度改變的腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)明顯與病程、血糖水平或糖化血紅蛋白含量具有相關性。

3 討論

圖2 T2DR組與T2DM組以左側海馬、左側后扣帶回、雙側小腦后葉為感興趣區(qū)做功能連接強度的比較Fig. 2 The strength of functional connectivity with different brain regions of T2DR patients compared with T2DM patients

圖3 T2DM組左側楔前葉與右側額葉功能連接強度與糖化血紅蛋白呈負相關Fig.3 The function connectivity between left precuneus and right frontal lobe was inversely correlation with HbA1c for T2DM

圖4 T2DR組左側小腦后葉與左側顳葉功能連接強度與血糖水平呈負相關Fig.4 The function connectivity between left cerebellum posterior lobe and left temporal lobe was inversely correlation with blood sugar level for T2DR

圖5 T2DR組左側小腦后葉與右側顳葉功能連接強度與血糖水平呈負相關Fig.5 The function connectivity between left cerebellum posterior lobe and righttemporal lobe was inversely correlation with blood sugar level for T2DR

從最近發(fā)表的一些文章中我們發(fā)現(xiàn)T2DM患者大腦默認網(wǎng)絡、左側額頂葉網(wǎng)絡[13]、右側丘腦與右側中央前回、雙側枕葉皮質[14-16]的功能連接強度降低。本文我們以默認網(wǎng)絡的重要組成部分包括海馬、楔前葉和后扣帶回、小腦后葉為種子點，分別對這些種子點與大腦其他區(qū)域的功能連接強度進行分析。本研究中，與正常對照相比，T2DM患者主要出現(xiàn)左側海馬、左側后扣帶回及雙側楔前葉與其他腦區(qū)功能連接強度的改變。這些改變的部分主要與情感、記憶認知相關，從一定程度上說明，T2DM患者在早期就有可能出現(xiàn)記憶能力的減退，而雙側楔前葉與雙側前額上回功能連接強度減低，說明默認網(wǎng)絡腦區(qū)之間可能存在整體相關性的下降。但是在T2DR患者中并未發(fā)現(xiàn)雙側楔前葉功能連接強度與T2DM患者有差別，其差異主要還是存在于左側海馬和左側后扣帶回，T2DR患者左側后扣帶回與顳葉的功能連接強度下降，但是左側海馬與左側顳葉的功能連接強度是增加的，說明顳葉在糖尿病并發(fā)癥發(fā)展過程中處于一個比較重要的位置，海馬與顳葉的功能連接也許出現(xiàn)了代償機制，其原理仍有待解決。因為T2DR患者已經(jīng)出現(xiàn)了視網(wǎng)膜方面的改變，而結果中T2DR組左側海馬與雙側枕葉、雙側舌回和右側梭狀回的功能連接強度下降，與枕葉對于視覺控制有著非常重要的作用這一理論相符。本文結果進一步證明了伴視網(wǎng)膜病變的T2DM可以影響默認網(wǎng)絡與枕葉之間的功能連接強度。同時，不可忽略的一點是T2DR組的雙側小腦后葉與雙側顳葉之間的功能連接強度增加，說明小腦后葉也在一定程度上參與了記憶認知功能的形成。但本研究結果顯示默認網(wǎng)絡組成部分沒有出現(xiàn)之前報導的存在廣泛腦區(qū)的功能連接強度改變，這可能與本實驗中三組被試者認知水平相當且無明顯異常降低有關。

此外，我們還計算了T2DM、T2DR患者功能連接強度發(fā)生改變的腦區(qū)與某些臨床參數(shù)之間的相關性。通過分析，發(fā)現(xiàn)T2DM組左側楔前葉與右側額葉的功能連接強度與糖化血紅蛋白、MMSE得分呈負相關，說明隨著糖化血紅蛋白水平的增高，左側楔前葉與右側額葉之間的功能連接強度降低，從一定程度上證明糖化血紅蛋白將會影響病人的認知水平。除此以外，T2DR組左側小腦后葉與雙側顳葉之間的功能連接強度與血糖呈負相關。之前的實驗結果也顯示T2DR患者雙側小腦后葉發(fā)生了功能改變。通過這些結果我們可以推測，糖尿病并發(fā)癥對小腦后葉的影響較大，且小腦后葉結構和功能的改變與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展有密切聯(lián)系。

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泰安市科技引導計劃 (201540707)；山東省自然科學基金項目（ZR2014HL093）；大學生科技創(chuàng)新項目（201510439136）

王曉艷，E-mail: xywjxc@126.com

王鵬程，E-mail: xywang@tsmc.edu.cn