伏立康唑治療急性髓系白血病誘導(dǎo)化療期肺部侵襲性真菌感染的療效

李佳佳 朱俊鋒 朱 凱 張競競

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，安徽 蚌埠 233000)

伏立康唑治療急性髓系白血病誘導(dǎo)化療期肺部侵襲性真菌感染的療效

李佳佳 朱俊鋒 朱 凱 張競競1

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，安徽 蚌埠 233000)

目的 觀察伏立康唑?qū)毙运柘蛋籽≌T導(dǎo)化療期肺部侵襲性真菌感染的臨床治療效果。方法 選取該院2012年1月至2016年9月收治的 40例急性髓系白血病化療后發(fā)生肺部侵襲性真菌感染的患者作為研究對象，觀察患者使用伏立康唑治療后的臨床療效。結(jié)果 治療后患者有效率為82.5%(33/40)。其中痊愈 32.5%(13/40)，顯效22.5%(9/40)，進(jìn)步27.5%(11/40)，無效17.5%(7/40)。此療效與白血病患者的性別、年齡無關(guān)，與預(yù)后分層、化療療效有關(guān)。結(jié)論 可選擇伏立康唑治療急性髓系白血病誘導(dǎo)化療后肺部真菌感染，其效果顯著，經(jīng)濟(jì)性較高，可推廣使用。

伏立康唑;急性髓系白血病;誘導(dǎo)化療;侵襲性真菌感染

雖然惡性血液病患者細(xì)菌感染的控制已經(jīng)在過去的幾十年中由于廣譜抗生素的使用顯著改善，但是治療侵襲性真菌感染(IFI)仍然是這些患者的一個重大問題，特別是長期化療后粒細(xì)胞減少癥患者。以往的研究流行病學(xué)資料表明，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的IFI發(fā)病率和死亡率在急劇增加。此外，超過一半的IFI發(fā)生在急性白血病誘導(dǎo)緩解化療期內(nèi)〔1〕。有幾個易感因素已經(jīng)確定，包括患者年齡、使用糖皮質(zhì)激素、中性粒細(xì)胞計數(shù)(ANC)絕對值<0.5×109/L，肺部感染〔2〕。伏立康唑具有廣譜抗真菌活性，被批準(zhǔn)作為中性粒細(xì)胞缺乏患者IFI的治療藥物〔3〕。本文擬回顧性分析60例急性髓系白血病(AML)誘導(dǎo)化療期間患者發(fā)生肺部IFI并接受伏立康唑治療的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科2012年6月至2015年12月AML合并肺部IFI患者40例。男 21例，女19例；年齡15～67歲，平均42.75歲?；熎陂g并發(fā)肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①化療期間患者具有以下至少兩個癥狀：咳嗽、咯痰，溫度>38℃或<35℃、咯血、胸痛或聽診發(fā)現(xiàn)符合肺炎；②行肺部影像學(xué)檢查(X線片或CT)可見空洞、半月征、曲菌球、暈征、炎性反應(yīng)等情況(見圖1)；③為患者進(jìn)行血液學(xué)、影像學(xué)、痰培養(yǎng)可證實存在真菌感染。

A：肺部真菌感染CT呈空洞影；B：肺部真菌感染CT呈“含氣新月征”圖1 肺部真菌感染CT表現(xiàn)

1.2 治療方法 化療方案：<60歲急性非淋巴細(xì)胞白血病(M3型除外)采用DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)，≥60歲急性非淋巴細(xì)胞白血病采用地西他濱+CAG(阿克拉霉素+粒細(xì)胞刺激因子+阿糖胞苷)。

1.3 伏立康唑使用方法 在誘導(dǎo)化療期間，患者出現(xiàn)高熱、咳嗽咯痰、呼吸困難、胸悶、氣喘等癥狀，立即行胸部CT檢查，血培養(yǎng)+藥敏，痰培養(yǎng)+藥敏，G試驗，GM試驗。給予伏立康唑治療,伏立康唑的第1天劑量為400 mg/次，2次/d；從第2天開始改為200 mg/次，2次/d。給予抗感染治療，一線抗炎藥物為聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦和丁胺卡那霉素，美羅培南+左氧氟沙星。根據(jù)患者病情及臨床療效,對伏立康唑治療療程進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。若治療有效,則將療程維持在2 w內(nèi),直至患者的臨床癥狀與體征明顯消失。后改用伏立康唑膠囊口服治療,1 次/d,0.4 g/次,連續(xù)治療2 w為1個療程。若治療無效,則改為卡泊芬凈治療。

1.4 預(yù)后評估 臨床療效及安全性評價：所有患者于治療前后行血常規(guī)、尿檢、肝腎功能及胸部 CT 檢查，并行血培養(yǎng)+藥敏，痰培養(yǎng)+藥敏，G試驗，GM試驗尋找病原學(xué)依據(jù)。治療期間詳細(xì)觀察患者有無不良反應(yīng)發(fā)生并及時對癥處理。

根據(jù)以下指標(biāo)評定療效〔4〕:①痊愈:所有癥狀及體征均消失，CT復(fù)查病灶完全消失，不需要進(jìn)一步抗真菌治療;②顯效:癥狀及體征基本恢復(fù)正常，CT復(fù)查病灶>50%好轉(zhuǎn)，或治療前患者處于生命危險狀態(tài)，而經(jīng)治療后生活質(zhì)量或存活時間明顯提高，但可能需要進(jìn)一步鞏固治療;③進(jìn)步:癥狀及體征部分消失或得以改善，CT復(fù)查病灶<50%，并且需要進(jìn)一步抗真菌治療或其他輔助治療;④無效:癥狀及體征及CT檢查沒有任何改變或惡化，或在短期內(nèi)迅速復(fù)發(fā)，需要進(jìn)一步抗真菌治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析。兩組間計量資料的比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗及Fisher精確概率法。

2 結(jié) 果

見表1。患者的臨床特點：2012年6月至2015年12月我院新診斷的AML接受誘導(dǎo)化療的患者，臨床特點：中位年齡42.75歲；男女比例21∶19。AML患者按照細(xì)胞遺傳學(xué)進(jìn)行分層：預(yù)后良好組 9例，預(yù)后中等組 24例，預(yù)后不良組 7例；誘導(dǎo)化療患者，CR 17例，PR 12例，NR 10例。上述患者使用伏立康唑治療后，患者有效率為82.5%(33/40)，其中痊愈 32.5%(13/40)，顯效22.5%(9/40)，進(jìn)步27.5%(11/40)，無效17.5%(7/40)。

表1 伏立康唑治療AML患者臨床特征〔n(%)〕

3 討 論

IFI是AML誘導(dǎo)化療過程中主要的死亡原因之一〔5〕。急性白血病誘導(dǎo)化療治療中高達(dá)1/4患者出現(xiàn)IFI；而這些患者相關(guān)的死亡率高達(dá)40%(念珠菌病和曲霉病)～70%(鐮刀菌病和接合菌病)〔6〕。因此早期及有效使用抗真菌藥物至關(guān)重要。盡管對于經(jīng)驗性使用抗真菌藥物首選使用氟康唑是安全和有效的。但氟康唑缺乏抗霉菌的活性〔7〕，而霉菌是誘導(dǎo)治療中引起IFI的主要原因之一〔8〕。在相關(guān)的研究表明伊曲康唑和兩性霉素B不比氟康唑在治療IFI上有優(yōu)勢〔9〕。徐曉鴻等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B在老年白血病化療后肺部IFI顯著，2006年泊沙康唑被批準(zhǔn)為在AML誘導(dǎo)治療中可以預(yù)防性抗真菌治療。這個批準(zhǔn)是基于一項國際隨機(jī)試驗，比較泊沙康唑及氟康唑在AML誘導(dǎo)治療中作為預(yù)防性抗真菌治療的療效，結(jié)果證明泊沙康唑能減少IFI發(fā)生率和降低發(fā)生IFI相關(guān)死亡率〔11〕。目前，大部分指南都推薦泊沙康唑作為首選藥物誘導(dǎo)治療AML期間預(yù)防性抗真菌治療〔12,13〕。雖然泊沙康唑有效，但泊沙康唑費(fèi)用昂貴，我省農(nóng)村病人居多，生活貧困，因此限制了泊沙康唑的使用。但我科急性白血病患者發(fā)生IFI的發(fā)病率極高，易出現(xiàn)IFI相關(guān)的死亡率，因此一個有效的抗菌藥物治療IFI是必要的。伏立康唑，具有廣譜抗真菌活性的，被批準(zhǔn)作為中性粒細(xì)胞缺乏患者IFI的治療〔14〕。李吉明等〔15〕報道伏立康唑治療IFI的有效率達(dá)到59.1%，比氟康唑療效好。在我科伏立康唑比泊沙康唑費(fèi)用偏低，患者接受性強(qiáng)，且療效佳。在本研究說明伏立康唑可有效治療AML合并肺部真菌感染，且相對安全。因此可選擇伏立康唑治療AML誘導(dǎo)化療后肺部真菌感染，效果顯著，經(jīng)濟(jì)性較高，可推廣使用。

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2 Pagano L,Girmenia C,Mele L,etal.Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies.a report of 391 cases by GIMEMA Infection Program〔J〕.Haematologica,2001;86(8):862-70.

3 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

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5 Leventakos K,Lewis RE,Kontoyiannis DP.Fungal infections in leukemia patients:how do we prevent and treat them〔J〕? Clin Infect Dis,2010;50(3):405-15.

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7 Perea S,Patterson TF.Antifungal resistance in pathogenic fungi〔J〕.Clin Infect Dis,2002;35(9):1073-80.

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11 Cornely OA,Maertens J,Winston DJ,etal.Posaconazole vs.fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia〔J〕.N Engl J Med,2007;356(4):348-59.

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13 Pagano L,Caira M,Candoni A,etal.Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia:results from the SEIFEM 2010-B registry〔J〕.Clin Infect Dis,2012;55(11):1515-21.

14 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

15 李吉明,彭 鵬,李文超.伏立康唑和氟康唑早期經(jīng)驗性治療真菌感染的療效比較〔J〕.臨床肺科雜志,2012;17(3):439-40.

〔2016-12-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金(81071942)；安徽省高等學(xué)校自然科學(xué)研究項目(KJ2015B088by);蚌埠醫(yī)學(xué)院院級課題基金(BYKY1470)

1 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

張競競(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，講師，主要從事惡性淋巴瘤機(jī)制及診治研究。

李佳佳(1983-)，女，碩士，主治醫(yī)師，講師，主要從事急性白血病分子機(jī)制、診斷和治療研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)07-1661-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.040