帕瑞昔布對(duì)老年肝癌患者右肝部分切除術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷炎性介質(zhì)變化的影響

劉俊鵬 王 薇 朱冬雪 張曉暄 宋雪松

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130021)

帕瑞昔布對(duì)老年肝癌患者右肝部分切除術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷炎性介質(zhì)變化的影響

劉俊鵬 王 薇 朱冬雪 張曉暄1宋雪松

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130021)

目的 探討帕瑞昔布對(duì)老年肝癌患者右肝部分切除術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)炎性介質(zhì)的影響。方法 擇期行右肝部分切除術(shù)老年肝癌患者60例隨機(jī)均分為對(duì)照組(C組)和帕瑞昔布組(P組)各30例。肝門阻斷前60 min，P組靜脈注射帕瑞昔布40 mg，C組注射生理鹽水。于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、肝門開放15 min(T1)、再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)5個(gè)時(shí)相點(diǎn)抽取靜脈血檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-10濃度的變化。結(jié)果 兩組T0時(shí)ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0比較，兩組ALT、AST在T1、T2、T3、T4明顯升高(P<0.05)；P組在再灌注后各時(shí)點(diǎn)的 ALT、AST水平均明顯低于C組(P<0.05)。與T0比較，T1、T2、T3、T4時(shí)兩組TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯升高(P<0.05)。與C組比較，T1、T2、T3、T4時(shí)P組TNF-α、IL-6水平明顯降低(P<0.05)，IL-10水平明顯升高(P<0.05)。結(jié)論 帕瑞昔布鈉對(duì)老年肝癌患者右肝部分切除術(shù)中HIRI具有一定的保護(hù)作用。

帕瑞昔布；肝部分切除術(shù)；缺血再灌注損傷；環(huán)氧酶(COX)-2；腫瘤壞死因子(TNF)-α；白細(xì)胞介素(IL)-6；IL-10

肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)是肝臟手術(shù)中常見病理過程，嚴(yán)重HIRI可引起肝臟及其他遠(yuǎn)隔器官衰竭〔1〕。老年肝癌患者多伴有心肺功能不全等慢性疾病，對(duì)HIRI的耐受能力明顯下降，這使得老年肝癌患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后并發(fā)癥增多。目前主要通過缺血預(yù)處理和后處理、藥物干預(yù)、外科方法等防治HIRI，其中藥物干預(yù)包括抗感染藥物、抗氧化劑、線粒體通透性抑制劑、改善微循環(huán)藥物等〔2〕。研究表明，環(huán)氧酶(COX)-2與HIRI的病理生理過程關(guān)系密切，缺血再灌注后肝細(xì)胞中顯著升高的COX-2在促進(jìn)后續(xù)的炎癥反應(yīng)中起著核心作用〔3，4〕。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性COX-2抑制劑，對(duì)缺血再灌注引起的腦、小腸、腎等多種器官損傷具有保護(hù)作用〔5～8〕，但對(duì)HIRI是否具有保護(hù)作用尚未見報(bào)道。本研究旨在通過測(cè)定右肝部分切除術(shù)患者不同時(shí)點(diǎn)血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-10水平的變化，探討帕瑞昔布對(duì)右肝部分切除術(shù)老年肝癌患者HIRI中炎性介質(zhì)釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬術(shù)前均簽署知情同意書。2014年10月至2015年10月行右肝部分切除術(shù)老年肝癌患者60例，年齡65～80歲，體重指數(shù)(BMI)18.0～25.0 kg/m2，美國麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。兩組年齡、性別構(gòu)成比、BMI、腫瘤大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量、手術(shù)時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。術(shù)中阻斷第一肝門時(shí)間15～30 min。隨機(jī)均分為對(duì)照組(C組，n=30)和帕瑞昔布組(P組，n=30)。于肝門阻斷前60 min，P組以帕瑞昔布(商品名：特耐，輝瑞制藥有限公司)40 mg溶于10 ml生理鹽水靜脈注射，C組給予10 ml生理鹽水以同樣速度靜脈注射。所有患者肝功Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)。對(duì)于有心、肺、腎功能不良，貧血、肝門阻斷時(shí)間不足15 min、多次阻斷肝門累計(jì)超過45 min、出血總量超過1 000 ml的患者，均不予納入本研究。

1.2 方法 患者入室后常規(guī)開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖，脈搏血氧飽和度，鼻咽溫度監(jiān)測(cè)，局麻下中心靜脈穿刺行中心靜脈壓監(jiān)測(cè)，橈動(dòng)脈穿刺行有創(chuàng)動(dòng)脈壓和腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)麻醉深度監(jiān)測(cè)。兩組均予咪達(dá)唑侖0.08～0.10 mg/kg，依托咪酯0.20～0.30 mg/kg，芬太尼8～10 μg/kg及順式阿曲庫銨0.15 mg/kg靜脈注射行誘導(dǎo)插管。麻醉維持：麻醉期間依BIS值(40～50)、血流動(dòng)力學(xué)改變間斷靜注芬太尼、咪達(dá)唑侖、順式阿曲庫銨維持麻醉深度。術(shù)中靜脈輸注醋酸鈉林格液和羥乙基淀粉補(bǔ)充失血和失液量，必要時(shí)靜脈注射阿托品、尼卡地平或去甲腎上腺素等維持心率和血壓穩(wěn)定。

組別年齡(歲)男/女(n)BMI(kg/m2)腫瘤直徑(mm)肝門阻斷時(shí)間(min)出血量(ml)手術(shù)時(shí)間(min)P組69.8±4.820/1022.1±1.746.0±8.323.3±4.7436.7±65.7133.0±18.9C組69.3±4.918/1222.4±1.645.5±7.622.4±4.2448.3±68.9132.2±18.5

1.3 標(biāo)本采集與檢測(cè) 于麻醉前(T0)、肝門開放15 min(T1)、缺血再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)測(cè)血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍術(shù)期血清ALT、AST的變化 兩組T0時(shí)ALT、AST無明顯差異(P>0.05)；兩組ALT、AST在T1、T2、T3、T4明顯高于T0(P<0.05)；P組在再灌注后各時(shí)點(diǎn)的 ALT、AST水平均明顯低于C組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組圍術(shù)期血清TNF-α、IL-6和IL-10濃度的變化 兩組T0時(shí)TNF-α、IL-6和IL-10水平無顯著差異(P>0.05)；與T0比較，T1、T2、T3、T4時(shí)兩組TNF-α、IL-6和IL-10含量明顯升高(P<0.05)。與C組比較，T1、T2、T3、T4時(shí)P組TNF-α、IL-6水平明顯降低(P<0.05)，IL-10水平明顯升高(P<0.05)。見表2。

指標(biāo)組別ALT(IU/L)AST(IU/L)TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)IL-10(pg/ml)T0P組35.4±6.124.1±7.28.12±1.181.02±0.346.83±1.02C組35.9±6.424.4±6.38.06±1.180.89±0.286.78±0.95T1P組62.9±9.91)2)50.5±8.71)2)17.76±1.341)2)7.48±2.031)2)16.28±1.841)2)C組84.6±21.01)71.8±11.41)21.97±2.661)13.95±2.801)11.32±1.631)T2P組89.6±15.21)2)73.2±7.41)2)32.56±2.161)2)23.25±2.311)2)27.98±2.861)2)C組144.4±27.31)129.8±19.21)45.72±4.381)38.4±3.031)15.81±1.841)T3P組128.4±17.61)2)105.1±9.71)2)43.87±2.931)2)43.29±6.871)2)39.28±3.471)2)C組228.9±38.31)203.8±33.51)70.92±6.071)72.54±11.631)20.27±2.621)T4P組153.2±19.81)2)122.3±11.71)2)48.65±3.961)2)89.63±16.631)2)45.74±4.541)2)C組295.4±41.41)257.6±43.11)81.35±4.811)147.04±19.741)23.34±3.991)

與T0比較:1)P<0.05；與C組比較:2)P<0.05

3 討 論

HIRI是肝臟外科疾病及肝部分切除術(shù)中常見的一種病理生理改變，伴隨著胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎性介質(zhì)釋放、細(xì)胞凋亡等復(fù)雜的病理生理改變〔9〕。HIRI可能涉及許多機(jī)制，目前認(rèn)為缺氧和復(fù)氧是導(dǎo)致缺血再灌注期間組織損傷的主要因素〔10〕，再灌注時(shí)產(chǎn)生的氧自由基是導(dǎo)致炎癥、組織壞死、肝細(xì)胞損傷和凋亡等不良事件的主要原因〔11〕。老年患者各重要臟器退行性變化明顯，代償能力較差，當(dāng)肝臟遭受缺血再灌注損傷時(shí)就不能有效抵御后繼的炎性反應(yīng)，而爆發(fā)的炎性反應(yīng)勢(shì)必誘導(dǎo)大量的細(xì)胞凋亡，引起嚴(yán)重的肝臟和其他器官功能損害〔12〕。

臨床上，ALT和AST與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)，當(dāng)其明顯升高時(shí)常提示有肝損傷。本研究結(jié)果說明缺血再灌注已經(jīng)對(duì)肝臟造成損傷，提示帕瑞昔布對(duì)老年肝癌患者HIRI具有保護(hù)作用。文獻(xiàn)報(bào)道，選擇性COX-2抑制劑可以減少缺血再灌注損傷中炎癥介質(zhì)的釋放〔13〕，其作用機(jī)制可能與其抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6等的生成與釋放有關(guān)〔5，14〕。TNF-α和IL-6在老年患者肝臟急性炎癥反應(yīng)的病理過程中過起著關(guān)鍵性作用〔15〕。TNF-α是肝臟炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵啟動(dòng)因子。IL-6是一種強(qiáng)烈的致炎因子，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，致使大量炎性介質(zhì)滲出。缺血再灌注期間，Kupffer細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞大量釋放TNF-α及IL-6，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)并誘發(fā)中性粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生，促進(jìn)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，使大量的中性粒細(xì)胞在肝臟內(nèi)浸潤、肝臟微循環(huán)功能障礙，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能損害〔16，17〕。 IL-10是一種有強(qiáng)大抗炎作用的保護(hù)性細(xì)胞因子，它可以抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子并能促進(jìn)細(xì)胞因子抑制劑的生成〔18〕。研究證實(shí)，IL-10通過抑制炎性因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡減輕HIRI〔19，20〕。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性COX-2抑制劑，臨床上多用作術(shù)前超前鎮(zhèn)痛或術(shù)后鎮(zhèn)痛。最近研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布對(duì)缺血再灌注引起的腦、小腸、腎等多種器官損傷具有保護(hù)作用〔5～8〕。本研究與先前的研究結(jié)果一致〔13〕，說明帕瑞昔布可能通過抑制血清促炎因子TNF-α和IL-6的生成和釋放減輕HIRI；提示帕瑞昔布可能通過誘導(dǎo)IL-10釋放而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎活性，減輕患者肝臟損傷程度。

由于帕瑞昔布的代謝部分依賴肝臟功能，所以臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意不能過量。本研究選擇40 mg帕瑞昔布作為實(shí)驗(yàn)劑量，雖然更高劑量可能會(huì)增加保護(hù)效果，但同時(shí)也會(huì)增加其不良反應(yīng)〔21〕。由于老年患者多合并肝硬化、凝血功能障礙、機(jī)體免疫力低下等并發(fā)癥，對(duì)肝功能不佳(Child-Pugh B級(jí)及以上)的患者應(yīng)酌情減量，否則將會(huì)降低帕瑞昔布對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。由于HIRI是涉及多種因素的、復(fù)雜的病理生理過程，所以不同老年患者如何調(diào)整帕瑞昔布用量及是否可以與其他藥物聯(lián)合使用仍具有極大的研究價(jià)值。

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〔2016-07-29修回〕

(編輯 張 慧)

吉林省自然科學(xué)基金(201015121)

1 吉林大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科

宋雪松(1970-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事疼痛與臟器保護(hù)研究。

劉俊鵬(1990-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事老年麻醉和臟器保護(hù)研究。

R614.2

A

1005-9202(2017)07-1723-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.066