微小染色體維持蛋白7在鼻腔鼻竇鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義的研究

胡月，姜菲菲，韓佳利，丁曉旭，閻艾慧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，沈陽(yáng)110001）

微小染色體維持蛋白7在鼻腔鼻竇鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義的研究

胡月，姜菲菲，韓佳利，丁曉旭，閻艾慧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，沈陽(yáng)110001）

目的檢測(cè)微小染色體維持蛋白7（MCM7）在鼻腔鼻竇鱗狀細(xì)胞癌（SNSCC）中的表達(dá)水平，分析其與腫瘤組織分化程度及患者預(yù)后的關(guān)系。方法采用免疫組化法檢測(cè)SNSCC和慢性鼻竇炎鼻息肉（NPCRS）中MCM7的表達(dá)情況，并分析其與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果NPCRS中，MCM7陽(yáng)性細(xì)胞主要分布于上皮基底層，且表達(dá)率較低。SNSCC中，MCM7陽(yáng)性細(xì)胞呈彌漫性分布，且表達(dá)率較高。MCM7在SNSCC中的表達(dá)水平高于NPCRS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。MCM7的表達(dá)僅與腫瘤分化程度有關(guān)（P=0.001），且隨著分化程度的下降而逐漸增高。SNSCC患者總體3年和5年生存率分別為61.3%和46.0%。Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期患者的3年生存率分別為90.0%和25.6%，5年生存率分別為70.0%和17.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。MCM7陰性患者3年、5年生存率為36.0%和18.0%，而陽(yáng)性患者3年、5年生存率為59.9%和34.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.297）。結(jié)論MCM7在SNSCC中表達(dá)水平顯著升高，而且與腫瘤分化程度有關(guān)，隨著腫瘤分化程度下降，MCM7表達(dá)水平逐漸增高，但與SNSCC患者的生存率無(wú)關(guān)。

微小染色體維持蛋白7；鼻腔鼻竇；鱗狀細(xì)胞癌；免疫組織化學(xué)

鼻腔鼻竇癌是一類相對(duì)少見(jiàn)的惡性腫瘤，約占頭頸部除肉瘤外的惡性腫瘤的3%［1］，其中以鼻腔鼻竇鱗狀細(xì)胞癌（sinonasal squamous cell carcinoma，SNSCC）最常見(jiàn)。由于SNSCC發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，且起病隱匿、預(yù)后較差，一直受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。微小染色體維持蛋白7（minichromosome maintenance protein 7，MCM7）作為MCMs家族的主要成員之一，可與其他成員相互作用形成MCM4/MCM6/MCM7異三雙聚體和MCM2/ MCM4/MCM6/MCM7異四聚體2種重要復(fù)合物。前者具有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶和DNA解旋酶活性，參與DNA復(fù)制前復(fù)合物（pre?replication complex，pre?RC）的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖活動(dòng)；后者對(duì)前者的功能亦具有調(diào)節(jié)作用，且MCM7參與其重要結(jié)構(gòu)——鋅指模體的構(gòu)成。YOU等［2］研究發(fā)現(xiàn)，MCM7參與構(gòu)成的ATP酶模體對(duì)于這兩種酶的激活具有決定作用。研究［3］發(fā)現(xiàn)，MCM7的表達(dá)水平可能與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，因此推測(cè)MCM7的差異性表達(dá)水平也可能與SNSCC的預(yù)后有關(guān)。本研究擬應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)MCM7在SNSCC等組織中的表達(dá)，旨在探討其在SNSCC發(fā)病機(jī)制中的作用及臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年12月至2016年5月于我科門(mén)診活檢及住院手術(shù)切除并經(jīng)病理證實(shí)為SNSCC的存檔蠟塊54例，作為實(shí)驗(yàn)組。收集2016年4月于我科手術(shù)治療的慢性鼻竇炎鼻息肉（nasal polyps with chronic sinusitis，NPCRS）標(biāo)本10例，作為對(duì)照組。

1.2 主要試劑

兔抗人MCM7多克隆抗體（1∶200）購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司，S?P試劑盒、DAB顯色劑、蘇木素染液和伊紅染液均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 方法

每例石蠟標(biāo)本常規(guī)4 μm連續(xù)切片3張，第1張采用蘇木素—伊紅染色，第2張采用免疫組化染色，第3張留存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.1 蘇木素—伊紅染色：第1張切片采用常規(guī)蘇木素—伊紅染色，染色結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師閱片重新確診，并對(duì)腫瘤組織的分化程度進(jìn)行重新劃分。其中，高分化7例，中分化26例，低分化21例。

1.3.2 免疫組化：第2張切片采用常規(guī)S?P三步法進(jìn)行MCM7免疫組化染色，應(yīng)用0.01 mol/L檸檬酸鹽緩沖液（pH6.0）高溫高壓熱修復(fù)，DAB顯色。以細(xì)胞核著棕黃色為陽(yáng)性，根據(jù)文獻(xiàn)［4］方法統(tǒng)計(jì)結(jié)果并適當(dāng)調(diào)整。每張切片高倍鏡（×400）下隨機(jī)觀察5個(gè)視野計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)，每個(gè)視野細(xì)胞數(shù)不少于200個(gè)，計(jì)算每張切片的陽(yáng)性細(xì)胞百分率，即陽(yáng)性細(xì)胞指數(shù)（la?beling index，LI），結(jié)果取平均值。以LI≥0.76為陽(yáng)性［3］。

1.3.3 臨床資料收集：收集納入研究的SNSCC住院患者病歷，整理相關(guān)資料。疾病診斷方法根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分類標(biāo)準(zhǔn)第7版［5］進(jìn)行重新診斷。共納入SNSCC患者54例，男39例，女15例；年齡39～ 81歲，平均57.9歲；住院治療患者41例，其中7例未接受手術(shù)治療。臨床分期為Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期16例，Ⅳ期21例。其中，4例伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且均為Ⅳ期患者。7例原發(fā)于鼻腔，5例原發(fā)于篩竇，1例原發(fā)于篩竇或額竇，21例原發(fā)于上頜竇。

1.4 SNSCC患者的治療及隨訪

全部Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期SNSCC患者采用鼻內(nèi)鏡鼻腔鼻竇腫瘤切除術(shù)，Ⅳ期患者均采用鼻側(cè)切開(kāi)或上頜骨切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中具體情況及術(shù)前協(xié)商選擇性切除眶內(nèi)容物或同期行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后聯(lián)合放療?；颊叱鲈汉蠖ㄆ陔S訪至2016年11月1日。34例SNSCC患者參加隨訪，期間失訪3例，失訪率8.82%。全部患者生存時(shí)間4.13～70.60個(gè)月，中位生存時(shí)間為38.77個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用表示，2個(gè)獨(dú)立樣本的比較采用Mann? WhitneyU檢驗(yàn)（所有計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)為非正態(tài)分布資料）。生存分析采用Kaplan?Meier和log rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MCM7在NPCRS和SNSCC中的表達(dá)

如圖1及表1所示，NPCRS中表達(dá)MCM7的細(xì)胞分布具有規(guī)律性，主要位于上皮基底層，而SN?SCC中表達(dá)MCM7的細(xì)胞則呈彌漫性分布，無(wú)明顯規(guī)律。SNSCC中MCM7的表達(dá)率［（78.50±12.08）%］高于NPCRS［（57.29±4.03）%］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。MCM7的表達(dá)僅與腫瘤分化程度有關(guān)（P=0.001），并且隨著分化程度的下降，MCM7表達(dá)水平逐漸增高。

2.2 影響SNSCC患者預(yù)后的因素分析

如圖2所示，34例SNSCC患者的3年、5年生存率分別為61.3%和46.0%。其中，Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期患者的3年生存率分別為90.0%和25.6%，5年生存率分別為70.0%和17.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）。MCM7陰性患者3年、5年生存率分別為36.0%和18.0%，而陽(yáng)性患者3年、5年生存率分別為59.9%和34.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.297）。

圖1 MCM7在各組織中的表達(dá)情況S?PFig.1 MCM7 expression in different tissuesS?P

表1 MCM7的表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between expression levels of MCM7 and clinical pathological indices

3 討論

MCM7作為一種細(xì)胞因子，參與pre?RC的形成，啟動(dòng)DNA復(fù)制。主要受p16、人乳頭狀瘤病毒（hu?man papillomavirus，HPV）和細(xì)胞分裂周期蛋白6（cell division cycle protein，CDC6）等因子的影響，這些因子通過(guò)Rb/E2F途徑與MCM7相互關(guān)聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖活動(dòng)。其中，p16蛋白可作用于細(xì)胞周期素/細(xì)胞周期依賴性激酶（cyclin/CDK）復(fù)合體，維持Rb蛋白的低磷酸化狀態(tài)，促使Rb/E2F復(fù)合物緊密結(jié)合，從而削弱E2F對(duì)MCM7表達(dá)的促進(jìn)作用，并且CDK可直接作用于MCM7使其磷酸化，導(dǎo)致MCM4/ MCM6/MCM7異三雙聚體復(fù)合物的DNA解旋酶活性喪失，從而調(diào)控DNA復(fù)制［6］。HPV則主要由于其E7蛋白具有多個(gè)Rb蛋白結(jié)合位點(diǎn)，并易與低磷酸化的Rb蛋白結(jié)合，使依賴性酶蛋白體破壞，Rb蛋白活性降低，導(dǎo)致Rb/E2F復(fù)合物中的轉(zhuǎn)錄因子E2F游離，促使細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控［7?8］。人類CDC6因子同樣受Rb/E2F復(fù)合物調(diào)控［9］，對(duì)細(xì)胞周期具有重要的調(diào)節(jié)作用。有研究［10?12］認(rèn)為CDC6對(duì)MCMs具有招募作用，是其整合到pre?RC中的必備前提。

目前，在頭頸部腫瘤研究領(lǐng)域中，針對(duì)MCM7的研究主要集中在喉癌等方面，研究［13］發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平可能對(duì)患者的預(yù)后具有預(yù)示作用。然而，關(guān)于在SNSCC中MCM7的表達(dá)情況，國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。

圖2 影響SNSCC患者預(yù)后因素的生存曲線Fig.2 Survival curves of prognostic factors in patients with SNSCC

本研究發(fā)現(xiàn)，在SNSCC中，MCM7可以作為一種有效區(qū)分腫瘤與非瘤組織的新型細(xì)胞因子（P< 0.001）。研究［14?15］發(fā)現(xiàn)，MCM7的敏感性優(yōu)于Ki?67，而且還有相關(guān)研究［3，13，16?17］證明MCM7的表達(dá)對(duì)患者預(yù)后具有一定影響。甚至，COLI等［16］通過(guò)對(duì)垂體腺瘤的研究發(fā)現(xiàn)，MCM7的異常表達(dá)可作為判斷腫瘤復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤組織分化程度的下降，MCM7表達(dá)率逐漸提高，與國(guó)內(nèi)外其他研究［15，18?19］基本一致。但是，本研究并未得出MCM7與腫瘤的臨床特征及預(yù)后具有明確相關(guān)性的結(jié)論，這與李瑤等［20］對(duì)子宮頸癌及其癌前病變的研究結(jié)果基本吻合。這說(shuō)明MCM7表達(dá)水平與患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)確實(shí)無(wú)關(guān)。另外，本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，SNSCC患者發(fā)病年齡多在55歲以上，這與世界衛(wèi)生組織腫瘤分類系列（2005年）頭頸分冊(cè)記載的流行病學(xué)發(fā)病年齡統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致［1］。

在病理組織學(xué)方面，由于SNSCC高分化病例本身較少見(jiàn)，而且本研究?jī)H包括7例高分化組織標(biāo)本，所以在組間比較時(shí)未將其單列1項(xiàng)，以減小誤差。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的SNSCC組織細(xì)胞分化程度間MCM7表達(dá)水平不同（P=0.001），低分化腫瘤的表達(dá)率明顯高于中、高分化者。以上結(jié)果表明，MCM7表達(dá)水平可以用于區(qū)分SNSCC細(xì)胞異型性大小，進(jìn)而協(xié)助判斷腫瘤惡性程度高低。這與部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究［15，18?19，21］結(jié)果相同，即隨著腫瘤組織分化程度的下降，MCM7表達(dá)率逐漸提高。除此之外，非腫瘤組織中MCM7陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞分布具有規(guī)律性，主要分布在基底細(xì)胞層，然而在SNSCC中則呈彌漫分布，未見(jiàn)明顯規(guī)律，這對(duì)于區(qū)分腫瘤組織與正常組織也具有重要參考意義。

本研究通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅲ期患者的3年和5年生存率明顯高于Ⅳ期患者（P<0.001），可見(jiàn)早期診斷及治療對(duì)于SNSCC患者的預(yù)后至關(guān)重要。然而，由于鼻腔鼻竇惡性腫瘤首發(fā)癥狀多為進(jìn)行性鼻塞和（或）涕中帶血等常見(jiàn)癥狀，多不會(huì)引起患者本人注意，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，嚴(yán)重影響預(yù)后生存率和生活質(zhì)量。此外，本研究中SNSCC患者的5年生存率為46.0%，此結(jié)果略高于梁青壯等［22］的39.6%，這可能與后者納入研究的病例包括顱底患者有關(guān)，而Ⅳ期患者的5年生存率大致相同。本研究結(jié)果提示SNSCC患者的生存率僅與臨床分期有關(guān)，而與MCM7陽(yáng)性表達(dá)等因素?zé)o關(guān)。MCM7作為對(duì)腫瘤細(xì)胞異型性大小具有明確提示作用的細(xì)胞因子，雖然對(duì)患者生存率無(wú)影響，但仍可以猜測(cè)MCM7的高表達(dá)可能暗示腫瘤的侵襲性高于低表達(dá)者。由此可見(jiàn)，MCM7不僅可以作為區(qū)分腫瘤組織與正常組織的新型細(xì)胞因子，在輔助辨別鱗狀細(xì)胞癌分化程度和預(yù)示腫瘤侵襲性方面也有一定作用。

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（編輯 王又冬）

Expression and Clinical Significance of Minichromosome Maintenance Protein 7 in Sinonasal Squamous Cell Carcinoma

HU Yue，JIANG Feifei，HAN Jiali，DING Xiaoxu，YAN Aihui
（Department of Otorhinolaryngology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the expression of minichromosome maintenance protein 7（MCM7）in sinonasal squamous cell carcinoma（SNSCC），and evaluate its relationship with tumor differentiation and prognosis of patients.MethodsUsing immunohistochemistry，MCM7 ex?pression in SNSCC and nasal polyps with chronic sinusitis（NPCRS）were studied，and relationships between markers and clinicapathological fea?tures were analyzed.ResultsIn NPCRS，MCM7 positive cells were mainly distributed in the epithelial basal layer and the expression rate was low，whereas in SNSCC，MCM7 positive cells were diffuse and the expression rate was high.MCM7 expression was significantly higher in SNSCC than in NPCRS（P<0.001）and related to tumor differentiation（P=0.001），increasing gradually with decreasing degree of differentiation.The overall 3?and 5?year survival rates of patients with SNSCC were 61.3%and 46%，respectively.The 3?year survival rates for patients with stageⅠandⅣwere 90%and 25.6%，respectively，and the 5?year survival rates were 70%and 17.1%，respectively；the difference was statistically signifi?cant（P<0.001）.The 3?and 5?year survival rates of MCM7?negative patients were 36.0%and 18.0%，respectively，and those of MCM7?positive patients were 59.9%and 34.2%，respectively；the difference was not statistically significant（P=0.297）.ConclusionIn SNSCC，MCM7 expres?sion is significantly increased，inversely associated with the degree of tumor differentiation，and unrelated to the survival rates of patients.

minichromosome maintenance protein 7；sinonasal；squamous cell carcinoma；immunohistochemistry

R739.62

A

0258-4646（2017）04-0330-04

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.04.011

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃（2014225020）

胡月（1990-），男，碩士研究生.

閻艾慧，E-mail：yah567@sina.com

2016-11-22

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