七氟醚吸入麻醉和丙泊酚靜脈麻醉對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9表達(dá)的影響

仲吉英，徐 楓，張 濤，黃 騰，黃振興，楊承祥

(佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科, 佛山 528000)

肺癌是世界各國常見的呼吸道惡性腫瘤。手術(shù)切除是治療肺癌的方法之一，但術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移仍然是肺癌患者死亡的主要原因[1]。不同的麻醉藥物和麻醉方法對(duì)腫瘤細(xì)胞生長和侵襲能力的影響存在差異，并和腫瘤患者術(shù)后的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2,3]。七氟醚是目前臨床常用的吸入麻醉藥，廣泛用于肺癌手術(shù)的麻醉。體外研究表明，七氟醚具有抑制肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)[4,5]。丙泊酚作為一種常用靜脈麻醉藥已被證實(shí)對(duì)人肺癌A549細(xì)胞的侵襲力有抑制作用[6]。但兩者對(duì)肺癌細(xì)胞在體轉(zhuǎn)移能力的影響尚不明確。本研究擬比較七氟醚吸入麻醉和丙泊酚靜脈麻醉對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)和MMP-9表達(dá)的影響，為臨床麻醉用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇佛山市第一人民醫(yī)院收治的美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists, ASA)Ⅰ～Ⅱ級(jí)擇期全麻下行肺癌根治術(shù)患者60例，隨機(jī)分為七氟醚組(S組)和丙泊酚組(P組)，每組30例。所選患者滿足以下條件：年齡60～75歲，無高血壓、糖尿病、心臟病史，無貧血(Hgb>12 g/L)，無放化療史，近1個(gè)月無麻醉鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，均未術(shù)前用藥?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)面罩吸氧，氧流量為5 L/min，用Cicero EM型麻醉機(jī)(Drager公司,德國)監(jiān)測(cè)血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure, PetCO2)、心電圖(electrocardiogram,ECG) 和脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)，同時(shí)連接Narcotrend(NT)麻醉深度監(jiān)護(hù)儀(SCHILLER公司,瑞士)。B超輔助局麻下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，并連續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)。術(shù)中控制補(bǔ)液速度為 8～10 ml/(kg·h)，晶/膠體液比例為1∶1，其中晶體液為乳酸林格液，膠體液為6%羥乙基淀粉液。麻醉誘導(dǎo):靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，依托咪酯0.25 mg/kg,舒芬太尼0.5 mg/kg,維庫溴銨0.12 mg/kg，插入雙腔支氣管導(dǎo)管后行機(jī)械通氣。S組患者吸入七氟醚(批號(hào)：9301，丸石制藥株式會(huì)社，日本)維持麻醉，患者七氟醚呼氣末濃度維持在1.7%～3.4%(1～2 MAC);P組術(shù)中不吸七氟醚，靜脈泵注丙泊酚(批號(hào)：LW216，阿斯利康，意大利)3～6 mg/(kg·h)。兩組患者術(shù)中均靜脈泵注瑞芬太尼0.15～0.3 μg/(kg·min)，氧流量為2 L/min。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)上下波動(dòng)不超過基礎(chǔ)值±30%，CVP 6～12 cmH2O，PetCO235～45 mmHg，NT值為40～50。術(shù)畢送患者到麻醉后恢復(fù)室(post anesthesia care unit, PACU)觀察，監(jiān)測(cè)BP、HR、PetCO2、ECG、SpO2。 所有手術(shù)由同一組外科醫(yī)師完成，所有患者麻醉由同一位有經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)師完成。

分別于麻醉誘導(dǎo)前即刻(T0)、手術(shù)開始后1 h(T1)、手術(shù)開始后2 h(T2)、手術(shù)結(jié)束后1 h(T3)、手術(shù)結(jié)束后2 h(T4)抽取靜脈血2 ml(不含抗凝劑)，離心分離血清并裝于離心管中，編號(hào)密封放置于-20℃冰箱中保存待查。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9表達(dá)。VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本資料

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、術(shù)中輸液量、出血量、麻醉時(shí)間、術(shù)后病理分型及術(shù)中瑞芬太尼用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2兩組患者血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9水平

與T0時(shí)比較，S組T1～T4時(shí)血清VEGF和VCAM-1表達(dá)明顯降低(P<0.05)，T2～T4時(shí)MMP-2和MMP-9表達(dá)明顯降低(P<0.05)；P組T1～T4 時(shí)血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9表達(dá)無明顯差異(P>0.05)。與P組比較，S組T2～T4時(shí)血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9表達(dá)明顯降低(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9水平的比較

VEGF: vascular endothelial growth factor; VCAM: vascular cell adhesion molecule; MMP: matrix metalloproteinase. T0: just before induction of anesthesia; T1: 1 h after surgery beginning; T2: 2 h after sugery beginning; T3: 1 h after the end of surgery; T4: 2 h after the end of surgery. Compared with T0,*P<0.05; compared with propofol group,#P<0.05

表1 兩組患者一般情況和術(shù)中各項(xiàng)指標(biāo)比較

ASA: American Society of Anesthesiologists

3 討 論

研究證實(shí)，麻醉藥物對(duì)腫瘤患者術(shù)后的長期生存和轉(zhuǎn)歸有一定影響。應(yīng)用具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和侵襲性的麻醉藥物，可減少腫瘤細(xì)胞在手術(shù)期間的播散，減少腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率[7]。臨床上常用吸入麻醉藥濃度為1～2 MAC，因此，本研究選擇1～2 MAC的七氟醚維持麻醉。大量研究證實(shí), 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管形成。腫瘤血管的形成受多種因子調(diào)控,VEGF具有促進(jìn)體內(nèi)新生血管的生成、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管的通透性、維持血管的形態(tài)及完整性的作用，是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促進(jìn)腫瘤血管形成的因子[8]。VCAM-1(CD106)屬免疫球蛋白超家族, 具有免疫球蛋白相似的分子結(jié)構(gòu), 是VLA4的配體，內(nèi)皮細(xì)胞受損后, VCAM-1的表達(dá)增強(qiáng)。這些分子作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞或白細(xì)胞，或者介導(dǎo)它們之間的相互作用, 從而導(dǎo)致內(nèi)皮及組織損傷和微循環(huán)障礙。目前發(fā)現(xiàn)，VCAM-1 參與了炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)、細(xì)胞和組織分化發(fā)育過程、免疫應(yīng)答反應(yīng)、淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)以及腫瘤形成、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等過程[9]。MMP-2和MMP-9是MMP家族中兩個(gè)重要成員，屬于Zn2+和Ca2+依賴的內(nèi)源性蛋白水解酶類，能降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜主要結(jié)構(gòu)蛋白為Ⅳ型膠原[10]。MMP-2和MMP-9在腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移中起著較為關(guān)鍵的作用，其表達(dá)水平高低與肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)[11,12]。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，先分泌MMP-2和MMP-9降解Ⅳ型膠原，通過破壞基底膜和基膜構(gòu)成的屏障而發(fā)生轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，術(shù)中各時(shí)點(diǎn)丙泊酚組患者血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9的表達(dá)無明顯差異，這與王宇娜等[13]研究結(jié)果相同。但是，加大丙泊酚劑量是否可以抑制由手術(shù)刺激引起的肺內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤、肺血循環(huán)障礙、肺毛細(xì)血管通透性增加等一系列變化導(dǎo)致的上述各因子生成的增加，尚不可知，有待進(jìn)一步研究。以往尤華等[14]研究結(jié)果顯示，丙泊酚比七氟醚更顯著降低肺癌切除術(shù)患者血清MMP-9的表達(dá)，這與本研究結(jié)果不同，可能與本研究麻醉維持所用丙泊酚劑量較小有關(guān)。與T0時(shí)比較，S組T2～T4時(shí)MMP-2和MMP-9表達(dá)降低(P<0.05)，這與傅蕊等[15]研究結(jié)果相同。七氟醚組患者研究期間血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9的表達(dá)明顯低于丙泊酚組，這可能與七氟醚在體內(nèi)代謝途徑有關(guān)。七氟醚在體代謝率為5%，主要被細(xì)胞色素P450 2E1代謝，代謝產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞功能有一定干擾[16]。由此推測(cè)，在體代謝率較高的七氟醚麻醉后，血清中含有較高的七氟醚代謝產(chǎn)物，對(duì)肺癌細(xì)胞分泌VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9有一定影響，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。七氟醚吸入麻醉引起的上述各因子的變化可能會(huì)對(duì)肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)歸起到進(jìn)一步改善作用，這仍有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，與丙泊酚靜脈麻醉相比，七氟醚吸入麻醉能抑制老年肺癌根治術(shù)患者血清VEGF、VCAM-1、MMP-2和MMP-9的表達(dá)。

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