小劑量右美托咪定對既往腦卒中老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響：對隨機對照研究數(shù)據(jù)的二次分析

許珍真，蘇 仙，孟昭婷，吳新海，崔 凡，朱賽楠，王東信

(北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，北京 100034)

譫妄(delirium)是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥[1,2]，尤其多見于既往合并腦卒中的老年患者[3-5]。譫妄的發(fā)生伴隨預(yù)后惡化，包括并發(fā)癥增多、住院時間延長、功能恢復(fù)延遲和死亡率升高[6-8]。因此，預(yù)防譫妄發(fā)生是老年患者圍術(shù)期管理的重要內(nèi)容。右美托咪定(dexmedetomidine)是一種高選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用。研究顯示，右美托咪定用于重癥監(jiān)護病房 (intensive care unit, ICU)機械通氣患者鎮(zhèn)靜可縮短機械通氣時間、縮短ICU停留時間、減少譫妄發(fā)生[9-11]。最近的一項隨機對照研究結(jié)果顯示，老年患者術(shù)后預(yù)防性給予小劑量右美托咪定可減少譫妄的發(fā)生[12]。據(jù)此推測小劑量右美托咪定對既往合并腦卒中的老年患者也有預(yù)防術(shù)后譫妄發(fā)生的作用。本研究的目的是明確右美托咪定對既往腦卒中患者術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響。

1 對象與方法

本研究是對我們前期隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果的二次分析[12]。研究方案獲得醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)(2011[10])，并在中國臨床研究注冊網(wǎng)站注冊(編號ChiCTR-TRC-10000802)。所有入組患者均由本人或其家屬簽署了知情同意書。

1.1 研究對象

本研究收集2011年 5月至2013年11月于北京大學(xué)第一醫(yī)院和第三醫(yī)院外科手術(shù)后收住ICU的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲(且<90歲)；(2)手術(shù)3個月前有明確診斷的腦卒中病史；(3)全身麻醉下接受擇期非心臟手術(shù)；(4)手術(shù)當(dāng)日進入ICU。排除標(biāo)準(zhǔn)(受試者存在下列任何一種情況即不能納入本研究)：(1)術(shù)前患有精神分裂癥、癲癇、帕金森癥、重癥肌無力者；(2)術(shù)前因昏迷、嚴(yán)重癡呆或語言障礙而無法交流者；(3)術(shù)前存在嚴(yán)重心臟(NYHA分級>Ⅲ級或LVEF<30%)、肝臟(Child-Pugh C級)或腎臟(術(shù)前接受透析)功能異常者；(4)顱腦損傷或神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后患者。

1.2 方法

所有患者術(shù)中均采用全身麻醉，具體用藥由麻醉實施者決定，但避免使用東莨菪堿、長托寧和右美托咪定，阿托品僅用于治療心動過緩；術(shù)后盡可能實施患者自控鎮(zhèn)痛。

患者入ICU后，先進行Richmond躁動鎮(zhèn)靜評分 (Richmond agitation-sedation scale, RASS)分級[13]，RASS評分≥-2分時右美托咪定組患者給予右美托咪定靜脈輸注0.1 μg/(kg·h)至術(shù)后第1天上午8∶00，對照組以與右美托咪定組相同的時間和速度靜脈輸注生理鹽水。在ICU停留期間，兩組患者均可根據(jù)需要給予丙泊酚、咪達(dá)唑侖和嗎啡作為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。其他治療均按照臨床常規(guī)進行。

術(shù)后前7天每日2次(分別于8∶00～12∶00 am和18∶00～20∶00 pm兩個時間段)使用ICU意識模糊評估法(confusion assessment method for the ICU,CAM-ICU)[14]評估術(shù)后7 d譫妄的發(fā)生情況并記錄相關(guān)治療措施及干預(yù)。術(shù)后24 h內(nèi)使用數(shù)字分級量表評估疼痛嚴(yán)重程度(0=完全不痛，10=最嚴(yán)重疼痛)；術(shù)后1～3 d采用數(shù)字分級量表評估主觀睡眠質(zhì)量(0=最佳睡眠，10=最差睡眠)；術(shù)后前7 d每日評估非譫妄并發(fā)癥發(fā)生情況，以后每周1次隨訪，直至術(shù)后30 d。記錄術(shù)后機械通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后30 d死亡率。本研究主要觀察結(jié)局是術(shù)后7 d譫妄發(fā)生率；次要結(jié)局是術(shù)后外科并發(fā)癥發(fā)生率、機械通氣時間、ICU停留時間(截止至術(shù)后30 d)和術(shù)后30 d死亡率。

術(shù)前評估和術(shù)后隨訪均由培訓(xùn)合格的研究者完成，進行術(shù)后譫妄隨訪的研究者均經(jīng)過CAM-ICU譫妄評估的專業(yè)精神科醫(yī)師培訓(xùn)。CAM-ICU檢測4個方面的譫妄臨床特征，包括(1)精神狀態(tài)的急性變化或波動；(2)注意力不集中；(3)思維無序；(4)意識水平異常。譫妄的診斷需要同時具備特征1、2，以及特征3或4。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。連續(xù)變量及等級資料的分析采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；分類變量的分析采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；時間相關(guān)事件變量采用Kaplan-Meier生存分析，組間差異使用Log-Rank法進行檢驗。單因素分析得到的有統(tǒng)計學(xué)差異的因素(P<0.10)代入logistic多因素回歸模型中以確定術(shù)后譫妄的獨立危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究入組161例既往合并腦卒中的老年患者，其中對照組79例，右美托咪定組82例。術(shù)后前7 d使用咪達(dá)唑侖的患者比例右美托咪定組(4例)明顯少于對照組(13例)(4.9%vs16.5%，P=0.017)，其他基礎(chǔ)情況和圍術(shù)期情況兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1，2)。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ASA: American Society of Anesthesiologists.*Serum creatinine>177 μmol/L

表2 圍術(shù)期情況比較

ICU: intensive care unit; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score

2.2 術(shù)后譫妄事件獨立危險因素分析

術(shù)后7 d內(nèi)譫妄發(fā)生率右美托咪定組明顯低于對照組(14.6%vs29.1%，P=0.026；表3)。單因素logistic回歸分析篩選出7項術(shù)后譫妄的影響因素，包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesio-logists, ASA)分級、惡性腫瘤、帶管入ICU、入選右美托咪定組和術(shù)后使用咪達(dá)唑侖；校正混雜因素的作用后，進入右美托咪定組(OR=0.36，95%CI 0.15～0.89，P=0.027)仍然是術(shù)后譫妄風(fēng)險降低的獨立影響因素(表3)。

2.3 兩組患者有效性結(jié)局比較

帶管患者術(shù)后拔管時間、術(shù)后非譫妄并發(fā)癥發(fā)生率、ICU停留時間、再次入ICU率、術(shù)后7 d內(nèi)出院率、術(shù)后住院時間和30 d全因死亡率兩組間均無明顯差異。術(shù)后當(dāng)天3，6，24 h的靜息和活動時疼痛數(shù)字評分 (numerical rating score, NRS)兩組間也無明顯差異，但術(shù)后第1、3天的主觀睡眠質(zhì)量評分右美托咪定組明顯低于(即優(yōu)于)對照組(表4)。

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生率情況比較

試驗藥物輸注結(jié)束時RASS評分兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗藥物輸注期間低血壓發(fā)生率右美托咪定組明顯高于對照組[42.7%vs24.1%，P=0.012]，但低血壓干預(yù)的患者比例兩組間無明顯差異；其他不良事件發(fā)生率、不良事件干預(yù)比例及試驗藥物調(diào)整比例兩組間均無明顯差異(表5)。

3 討 論

既往腦卒中患者是術(shù)后譫妄的高危人群[15]。隨著我國人口老齡化的加劇，腦血管病患者逐年增加，這給外科患者的圍術(shù)期管理帶來挑戰(zhàn)。但至今未有針對既往腦卒中患者外科手術(shù)后譫妄預(yù)防的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，對于既往合并腦卒中的老年患者，預(yù)防性輸注小劑量右美托咪定可減少術(shù)后7 d內(nèi)譫妄的發(fā)生率。

以往的研究顯示右美托咪定用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜可減少譫妄的發(fā)生[9,10,16,17]。但這些研究中右美托咪定都是與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜(如咪達(dá)唑侖或丙泊酚)或鎮(zhèn)痛(阿片類)藥物相比較。由于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物本身即具有增加譫妄發(fā)生風(fēng)險的作用[18]，因此這些結(jié)果并不能證明右美托咪定“預(yù)防”了譫妄的發(fā)生，可能僅僅是未增加譫妄的發(fā)生。本研究中有將近半數(shù)患者不需要機械通氣，因此干預(yù)組采用了“亞鎮(zhèn)靜”劑量的右美托咪定，而對照組采用了安慰劑(生理鹽水)。本研究中兩組患者在試驗藥物輸注結(jié)束時的RASS評分相似，說明右美托咪定確實未產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用；雖然右美托咪定組有更少患者術(shù)后使用了咪達(dá)唑侖(可能與右美托咪定的使用有關(guān)，但需要進一步研究確認(rèn))，但校正混雜因素后右美托咪定的使用仍然明顯減少了譫妄發(fā)生。說明小劑量右美托咪定確實對既往腦卒中患者起到了預(yù)防術(shù)后譫妄的作用。

表3 術(shù)后譫妄預(yù)測因素logistic回歸分析

BMI: body mass index; ASA: American Society of Anesthesiologists; ICU: intensive care unit; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score

表4 患者結(jié)局比較

NRS: numerical rating score; ICU: intensive care unit.*Time from patients who had received ventilation therapy

表5 不良事件發(fā)生情況比較

RASS: Richmond agitation-sedation scale. Interventions for bradycardia, tachycardia, and hypertension include adjustment of drug infusion and/or other clinical therapy, such as fluid therapy, medication, adjustment of ventilator setting or physiotherapy.*Heart rate <55 beats/min or decreases by over 20% from baseline;#blood pressure <95 mmHg or decreases by over 20% from baseline;△heart rate >100 beats/min or increases by over 20% from baseline;▲blood pressure >160 mmHg or increases by over 20% from baseline;☆pulse oxygenation saturation <90% or decreases by over 5% from baseline

右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的作用機制還不完全清楚。在以往的研究中，鎮(zhèn)靜劑量的右美托咪定用于機械通氣患者可在一定程度上改善睡眠結(jié)構(gòu)[19]。我們最近的研究顯示，對于術(shù)后不需要機械通氣的ICU患者，“亞鎮(zhèn)靜”劑量右美托咪定輸注也能在一定程度上改善睡眠結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為1期非快動眼睡眠(即淺睡眠)減少、2期非快動眼睡眠增加和主觀睡眠質(zhì)量改善[20]。在我們另一項大樣本量的隨機對照研究中，小劑量右美托咪定輸注在改善主觀睡眠質(zhì)量和減少術(shù)后譫妄發(fā)生方面的作用在時間上是一致的[12]。與我們前期的研究不同，本研究并未發(fā)現(xiàn)右美托咪定改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，可能與右美托咪定劑量小、作用弱及病例數(shù)少有關(guān)。但本研究同樣發(fā)現(xiàn)小劑量右美托咪定改善了術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量。綜合以上結(jié)果，小劑量右美托咪定可能通過改善睡眠質(zhì)量而減少了術(shù)后譫妄的發(fā)生，但這仍然需要進一步的研究證實。此外，研究顯示右美托咪定可降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)程度[21,22]，并對缺血再灌注腦產(chǎn)生保護作用[23-25]，可能也在譫妄預(yù)防中發(fā)揮了作用。

本研究中試驗藥物輸注期間右美托咪定組低血壓的發(fā)生率明顯高于對照組，心動過緩的發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。需要說明的是，與以往研究相比，本研究中不良事件的診斷采用了更為寬松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如本研究中診斷標(biāo)準(zhǔn)低血壓為收縮壓<95 mmHg或較基礎(chǔ)值降低20%，心動過緩為心率<55 beats/min或較基礎(chǔ)值降低20%；而Riker等[10]研究中相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為收縮壓<80 mmHg或較基礎(chǔ)值降低超過30%，心率<40 beats/min或較基礎(chǔ)值降低30%。另外，本研究需要進行不良事件干預(yù)的患者比例兩組間相似。說明小劑量右美托咪定輸注的安全性是可接受的，但需關(guān)注并進行監(jiān)護。

除二次分析本身的特點外，本研究還有一些局限性：(1)未收集腦卒中的具體分型和發(fā)病時間，因此不能除外不同類型腦卒中及腦卒中發(fā)病時間對研究結(jié)果的影響；(2)只觀察了術(shù)后進入ICU的患者，右美托咪定對非ICU患者術(shù)后譫妄的影響仍有待探索；(3)樣本量較小。盡管如此，本研究是右美托咪定在既往腦卒中患者術(shù)后譫妄預(yù)防方面的首次探索，具有很好的參考意義。

綜上所述，對于既往合并腦卒中、術(shù)后進入ICU的老年患者，術(shù)后當(dāng)日預(yù)防性輸注小劑量右美托咪定可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生，但需監(jiān)測低血壓的發(fā)生情況。

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