慢性心力衰竭患者血清25-羥維生素D3水平檢測及其意義

熊偉平，黃高忠

(1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200051；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院特需醫(yī)療科,上海 200233)

隨著國家整體生活水平和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的改善，中國人群的平均壽命在逐漸增高，老齡人口比例上升使得心血管病患病率持續(xù)上升。《2015中國心血管病報(bào)告》中指出目前心力衰竭是重要的心血管病，患者平均年齡66歲，男性占54.5%[1]。慢性心力衰竭不是單純的血流動(dòng)力學(xué)功能降低, 而是自行進(jìn)展、不斷惡化的疾病。在疾病進(jìn)展過程中，心肌病理性重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活發(fā)揮主要作用。動(dòng)物研究結(jié)果表明，敲除實(shí)驗(yàn)小鼠維生素D受體基因，小鼠血漿血管緊張素Ⅱ水平高出普通小鼠2.5倍，同時(shí)野生型小鼠補(bǔ)充維生素D則腎素分泌減少[2]。血清25-羥維生素D3[25-hydroxy vitamin D3,25(OH)D3]是維生素D在血液循環(huán)中存在的主要形式，其濃度穩(wěn)定，目前被認(rèn)為是一種反映體內(nèi)維生素D水平的理想和有效指標(biāo)，本研究探討了慢性心力衰竭患者血清25(OH)D3水平及其檢測意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年12月至2016年5月期間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的符合《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者152例，其中男性78例，女性74例，年齡(72.7±12.7)歲?；颊咂髻|(zhì)性心臟病史5～30年，心力衰竭病史6個(gè)月～10年。根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHY)心功能分級分為NYHAⅠ級組(A組)44例、NYHAⅡ級組(B組)51例和NYHAⅢ～Ⅳ級組(C組)57例。排除標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)服用普通維生素D每日超過400 IU，近3個(gè)月服用過可能影響血清維生素D水平藥物者。(2)低體溫、休克者。(3)病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖提示：①代謝功能障礙者(包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺疾病、痛風(fēng)等)；②嚴(yán)重腦血管病者(出血性及缺血性)；③肝功能異常者：實(shí)驗(yàn)室檢查提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和(或)門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥正常上限的2倍，堿性磷酸酶≥正常上限的2倍，肝硬化等；④腎功能異常者：實(shí)驗(yàn)室檢查提示血肌酐(serum creatinine，SCr)≥l50 μmol/L或1.7 mg/dl，尿常規(guī)中尿蛋白>2(+)，鏡下和(或)肉眼血尿(尿中紅細(xì)胞>3個(gè)/HP)，慢性腎小球腎炎，急慢性腎功能衰竭；⑤近期急性損傷、感染、結(jié)核及風(fēng)濕性炎癥者；⑥妊娠期婦女；⑦惡性腫瘤：包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、結(jié)締組織等惡性腫瘤。⑧骨質(zhì)疏松癥患者。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(G2015-003-01)。

1.2 25(OH)D3的測定

入院后囑患者空腹12 h，于次日清晨6∶00時(shí)留取靜脈血液標(biāo)本3 ml，置于含有0.2 ml肝素鈉的抗凝管中，標(biāo)本用羅氏分析系統(tǒng)測定，25(OH)D3檢測試劑盒(Roche Diagnostics Gmb H,德國)最低檢測濃度為4 ng/ml。血清25(OH)D3水平劃分根據(jù)《維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南(2014年標(biāo)準(zhǔn)版)》標(biāo)準(zhǔn)：≤20 ng/ml為缺乏；21～29 ng/ml為不足；≥30 ng/ml為充足[3]。

1.3 其他測量指標(biāo)

所有入選對象均登記年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病史、入院時(shí)間、吸煙和飲酒史?？崭?2 h后采靜脈血，當(dāng)天采集當(dāng)天化驗(yàn)，包括ALT、SCr、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。單平面法計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料比較

三組患者BNP、LVEF、Hb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、ALT、SCr、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、體質(zhì)量(符合正態(tài)分布)、高血壓、糖尿病、冠心病史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表 1)。

2.2 三組患者25(OH)D3水平比較

A，B，C三組患者25(OH)D3水平分別為(22.53±8.17)，(18.13±6.69)，(14.55±6.09)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步用LSD法進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果表明，A組患者25(OH)D3水平顯著高于B組和C組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.325(OH)D3水平與心力衰竭相關(guān)因素的相關(guān)分析

以25(OH)D3水平為因變量，以年齡、體質(zhì)量、LVEF、ALT、SCr、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、BNP等為自變量，進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果提示25(OH)D3水平與BNP、年齡呈負(fù)相關(guān)(P=0.000，P=0.002)，與LVEF呈正相關(guān)(P=0.000)，具體結(jié)果見圖1。

3 討 論

越來越多的研究顯示維生素D受體在人體內(nèi)廣泛分布，除腦、肝臟、腎臟、 骨、甲狀旁腺以及各種免疫細(xì)胞外，在心臟也廣泛存在，包括心臟血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞。1，25-羥維生素D3在靶細(xì)胞與維生素D受體結(jié)合后形成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物可作用于靶基因的特定DNA序列，從而調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)。研究顯示，敲除實(shí)驗(yàn)大鼠體內(nèi)維生素D受體基因，大鼠心肌的收縮和舒張速率增快，給野生型大鼠喂食骨化三醇后，細(xì)胞膜維生素D受體介導(dǎo)的快速非基因效應(yīng)可使肌絲收縮減慢、舒張?jiān)隹靃4]。

表1 三組患者基線資料比較

ALT: alanine aminotransferase; SCr: serum creatinine; BNP: brain natriuretic peptide; HbA1c: glycosylated hemoglobin; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LVEF: left ventricular ejection fraction; Hb: hemoglobin

表2 三組患者25(OH)D3水平比較

圖1 25(OH)D3與BNP、年齡和LVEF的關(guān)系

研究表明心血管病患者維生素D缺乏很普遍[5]。維生素D通過腎素-血管緊張素(renin-angiotensin system，RAS)系統(tǒng)影響甲狀旁腺、以及血管平滑肌細(xì)胞的鈣鹽沉積等參與心血管病的發(fā)展[6，7]。低水平25(OH)D3可通過兩個(gè)主要途徑導(dǎo)致心肌重塑不良。首先，維生素D缺乏可干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn), 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載而導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙。此外，維生素D缺乏還可導(dǎo)致心肌肥大、間質(zhì)炎癥和纖維化。因此，維生素D缺乏可能通過加速心肌重塑進(jìn)程而導(dǎo)致心肌損傷迅速進(jìn)展為心力衰竭[8]。

血液中25(OH)D3水平高也與白細(xì)胞介素-10(interleukin 10,IL-10)濃度高相關(guān)[9]，研究證實(shí)每天補(bǔ)充50 μg維生素D連續(xù)9個(gè)月能提高IL-10濃度，并抑制腫瘤壞死因子α在心力衰竭患者中的表達(dá)[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中維生素D可抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄,負(fù)性調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)。敲除維生素D受體基因的小鼠, 腎素mRNA表達(dá)水平比野生型小鼠高3倍, 血管緊張素Ⅱ水平高2.5倍。給予野生型小鼠1,25-羥維生素D3合成抑制物后腎素表達(dá)水平上調(diào)，而給予1,25-羥維生素D3則腎素表達(dá)水平降低[2]。給予小鼠骨化三醇后腎素、血管緊張素原mRNA的表達(dá)可降低[11]。缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭患者口服維生素D3后，血清25(OH)D3水平顯著增高，BNP水平明顯下降，心臟射血功能大幅提高，3個(gè)月內(nèi)再入院率明顯降低[12]。維生素D可通過降低血壓間接改善內(nèi)皮功能，并抑制RAS系統(tǒng)和(或)降低血管阻力。此外，補(bǔ)充維生素D3還可使分化的間質(zhì)多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化信號，從而增加基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，減少膠原沉積，控制心肌重構(gòu)[13]。老年慢性心力衰竭患者連續(xù)6個(gè)月補(bǔ)充維生素D可顯著改善患者的LVEF[14，15]。

本研究從患者LVEF及BNP兩個(gè)角度研究維生素D與慢性心力衰竭的相關(guān)性。研究結(jié)果表明，隨著NYHA級別增高，患者血清25(OH)D3水平呈下降趨勢，并具有顯著性，提示血清25(OH)D3水平與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。此研究中NYHA Ⅲ～Ⅳ級患者維生素D缺乏顯著，此類患者常規(guī)補(bǔ)充維生素D是否有助于改善癥狀和預(yù)后則需大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究不足之處是入組病例數(shù)相對較少，且時(shí)間跨度較長，因季節(jié)的光照因素，同一患者體內(nèi)維生素D水平在不同季節(jié)可能有差異，因此不同季節(jié)入組的研究對象可能使研究結(jié)果有偏移。

本研究只是觀察性研究，并未有補(bǔ)充維生素D對于慢性心力衰竭進(jìn)展的影像學(xué)資料。在以后的工作中我們會(huì)進(jìn)一步觀察慢性心力衰竭患者補(bǔ)充維生素D后對慢性心力衰竭進(jìn)展的影響，并研究維生素D3參與慢性心力衰竭進(jìn)展的可能機(jī)制。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 陳偉偉.中國心血管病報(bào)告2015[J]. 中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào), 2016, 31(12):11.

Chen WW. Chinese cardiovascular disease report 2015[J]. Chin Med News, 2016, 31(12):11.

[2] Pan L, Xie Y, Black TA,etal. An Abd-B class HOX.PBX recognition sequence is required for expression from the mouse Ren-1c gene[J]. J Biol Chem, 2001, 276(35): 32489-32494. DOI：10.1074/jbc.M011541200.

[3] 廖祥鵬, 張?jiān)隼? 張紅紅, 等. 維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南(2014年簡化版)[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志, 2014, 20(6): 718-722. DOI: 10.3969/j.issn.1006-7108.2014.09.002.

Liao XP, Zhang ZL, Zhang HH,etal. Application guideline for vitamin D and bone health in adult Chinese (2014 Starter Ed)[J]. Chin J Osteoporos, 2014, 20(6): 718-722. DOI: 10.3969/j.issn.1006-7108.2014.09.002.

[4] Shane E, Mancini D, Aaronson K,etal. Bone mass,vitamin D deficiency, and hyperparathyroidism in congestive heart failure[J]. Am J Med, 1997, 103(3):197-207.

[5] Brannon PM, Yetley EA, Bailey RL,etal. Summary of round-table discussion on vitamin D research needs[J]．Am J Clin Nutr, 2008, 88(2): S587-S592.

[6] Gupta GK, Agrawal T, DelCore MG,etal. Vitamin D deficiency induces cardiac hypertrophy and inflammation in epicardial adipose tissue in hypercholesterolemic swine[J]. Exp Mol Pathol, 2012, 93(1): 82-90. DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.04.006.

[7] Zittermann A, Gummert JF, Brgermann J. The role of vitamin D in dyslipidemia and cardiovascular disease[J]. Curr Pharm Des, 2011, 17(9): 933-942.

[8] Witte KK, Rowena B, Gierula J,etal. Effects of vitamin D on cardiac function in patients with chronic HF:The VINDICATE Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(22): 2593-2603. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.03.508.

[9] Zittermann A, Dembinski J, Stehle P. Low vitamin D status is associated with low cord blood levels of the immunosuppressive cytokine interleukin-10[J].Pediatr Allergy Immunol, 2004, 15(3): 242-246. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2004.00140.x.

[10] Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G,etal. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial[J]. Am J Clin Nutr, 2006, 83(4): 754-759.

[11] Panda DK, Miao D, Tremblay ML,etal. Targeted ablation of the 25-hydroxy vitamin D 1 alpha-hydroxylase enzyme: evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(13): 7498-7503. DOI: 10.1073/pnas.131029498.

[12] 曲軍, 王真, 宋洪波, 等. 補(bǔ)充維生素D3對缺血性心力衰竭患者心功能的臨床作用[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2015, 13(12): 3-5. DOI: 10.14033/j.cnki.cfmr.2015.12.002.

Qu J, Wang Z, Song HB,etal. The clinical effect of vitamin D3 supplementation on cardiac function in patients with ischemic heart failure[J]. Chin Foreign Med Res, 2015, 13(12): 3-5. DOI: 10.14033/j.cnki.cfmr.2015.12.002.

[13] 邢云利, 孫穎, 黃蔚, 等. 高齡高血壓患者血清維生素D3與外周動(dòng)脈硬化的相關(guān)性分析[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2017, 16(8): 561-564. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2017.08.132.

Xing YL, Sun Y, Huang W,etal. Correlation analysis of serum vitamin D3 and peripheral arteriosclerosis in elderly patients with hypertension[J]. Chin J Mul Organ Dis Elderly, 2017, 16(8): 561-564. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2017.08.132.

[14] Dalbeni A, Scaturro G, Degan M,etal. Effects of six months of vitamin D supplementation in patients with heart failure: a randomized double-blind controlled trial[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014, 24(8): 861-868. DOI: 10.1016/j.numecd.2014.02.015.

[15] Kraus MS, Rassnick KM, Wakshlag JJ,etal. Relation of vitamin D status to congestive heart failure and cardiovascular events in dogs[J]. J Vet Intern Med, 2014, 28(1): 109-115. DOI: 10.1111/jvim.12239.