兩種微創(chuàng)療法對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者生存率、甲胎蛋白水平及術(shù)后并發(fā)癥的影響*

廖文勝 張宇 李江發(fā) 何陽(yáng)陽(yáng)

1.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院肝膽胰脾外科 (廣西 南寧， 541002) 2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 3.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

目前全球范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌死亡率和發(fā)病率分別居于惡性腫瘤第1位和第5位，其中在每年因原發(fā)性肝癌死亡患者人數(shù)中我國(guó)所占比例高達(dá)55%以上，嚴(yán)重威脅患者生命安全，同時(shí)給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)[1]。近年來(lái)以微創(chuàng)消融療法開(kāi)始被逐漸用于實(shí)體腫瘤臨床治療，部分學(xué)者報(bào)道認(rèn)為其與TACE術(shù)聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌有助于提高患者臨床受益[2～4]，但對(duì)于具體采用何種消融方式效果更佳尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。本次研究以我院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近年來(lái)收治的中晚期原發(fā)性肝癌患者共120例作為研究對(duì)象，分別采用微波消融術(shù)和射頻消融術(shù)聯(lián)合TACE治療，探討微波消融術(shù)和射頻消融術(shù)分別聯(lián)合TACE對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者生存率、AFP水平及術(shù)后并發(fā)癥的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為兩院2011年2月-2013年8月收治的120例中晚期原發(fā)性肝癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組中男40例，女20例；平均年齡(56.7±5.2)歲；病灶平均直徑(4.84±1.1)cm；合并肝硬化者35例(58.3%)；AFP陰性10例(16.7%)；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)43例(71.7%)，B級(jí)17例(28.3%)。觀察組中男37例，女23例；平均年齡(56.5±5.2)歲；病灶平均直徑(4.7±1.1)cm，合并肝硬化者39例(65.0%)；AFP陰性8例(13.3%)；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)40例(66.7%)，B級(jí)20例(33.3%)。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)法行根治手術(shù)治療者[5]；②KPS評(píng)分≥60分；③預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；④年齡30～65歲；⑤研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑥患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性肝癌；②入組前已接受放化療；③AST>正常值2倍且無(wú)法改善；④嚴(yán)重感染無(wú)法控制；⑤其他系統(tǒng)惡性腫瘤；⑥精神系統(tǒng)疾??；⑦凝血功能障礙；⑧動(dòng)脈栓塞禁忌癥；⑨臨床資料不全。

1.4 治療方法

1.4.1 微波或射頻消融方法 對(duì)照組患者給予微波消融術(shù)治療，微波消融功率為40～60W；觀察組患者給予射頻消融治療，射頻消融功率為150W；兩組消融溫度均為105℃；對(duì)于直徑小于3cm病灶采用單針單點(diǎn)消融；而對(duì)于直徑3cm及以上病灶，微波消融采用多針多點(diǎn)，射頻消融則采用單針多點(diǎn)；消融結(jié)束后CT掃描保證消融區(qū)域?yàn)椴≡罘秶鈹U(kuò)1cm，如未能完全覆蓋病灶部位則可再次行消融治療。

1.4.2 TACE方法 入選患者均行Seldinger法右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，采用5F-RH導(dǎo)管置入腹腔干，確定腫瘤供血情況，尋找或排除異位供血血管；再以微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}后實(shí)施灌注化療；灌注藥物包括奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297，規(guī)格0.1g)100 mg+絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020786，規(guī)格2mg)20 mg+5-氟尿嘧啶(沈陽(yáng)藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021858，規(guī)格10ml:0.25g)500mg+碘化油(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格10ml)10～20ml；其中奧沙利鉑與絲裂霉素首先灌注，1h后在注入5-氟尿嘧啶和碘化油，最后加入明膠海綿顆粒完成栓塞。

1.5 觀察指標(biāo) ①隨訪3年，記錄患者1年、2年、3年生存例數(shù)，計(jì)算百分比；②隨訪6個(gè)月，行CT復(fù)查，記錄患者復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算百分比；③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用KPS評(píng)分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳；④肝臟功能指標(biāo)和AFP檢測(cè)采用美國(guó)BeckmanCoulter公司生產(chǎn)全自動(dòng)生化分析儀，其中肝功能指標(biāo)包括ALT、AST、TBil及DBil；⑤記錄患者術(shù)后一過(guò)性低血壓，呼吸受限，腹腔積液及針道轉(zhuǎn)移發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以百分比(%)表示；生存分析采用Kaplan-Meier法，比較采用Log-rank法；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n)

兩組患者ORR和DCR比較，P均>0.05

2.2 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率比較 [n,(%)]

兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率比較，P均>0.05

2.3 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較

與本組治療前比較，*P<0.05,與對(duì)照組治療后比較 ，△P<0.05

2.4 兩組患者治療前后AFP和KPS評(píng)分情況 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后AFP、KPS評(píng)分比較

與本組治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，P均>0.05

3 討論

研究顯示，對(duì)于無(wú)法行根治手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，給予全身靜脈化療無(wú)法有效控制腫瘤進(jìn)展，總體生存時(shí)間有限。近年來(lái)TACE術(shù)已成為中晚期原發(fā)性肝癌臨床治療首選治療方案[7],該治療方法一方面對(duì)腫瘤病灶供血?jiǎng)用}進(jìn)行阻斷，誘發(fā)局部組織缺血缺氧壞死；另一方面化療藥物可直接進(jìn)入腫瘤病灶，提高局部藥物濃度，進(jìn)一步改善腫瘤細(xì)胞抑殺效果，在避免遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和降低藥物毒副作用方面療效確切[8]。

大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究顯示[9]，人體內(nèi)存在較高肝動(dòng)脈解剖異常率，而增加門(mén)靜脈和側(cè)支循環(huán)阻斷亦無(wú)法實(shí)現(xiàn)徹底病灶清除；同時(shí)缺血缺氧刺激還可誘發(fā)血管新生能力增強(qiáng)，這些均給近、遠(yuǎn)期臨床療效帶來(lái)不利影響；此外重復(fù)性TACE術(shù)治療是導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能衰竭重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[10]。

射頻和微波消融術(shù)是一種新型微創(chuàng)肝癌治療手段，以往多用于直徑<5cm肝癌治療；近年來(lái)臨床研究顯示，消融療法聯(lián)合TACE可有效清除較大體積原發(fā)性肝癌，擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥范圍[11]。原發(fā)性肝癌患者行TACE術(shù)后阻斷腫瘤病灶供血，血流灌注量顯著下降，而在此基礎(chǔ)上行消融治療有助于減少血液對(duì)于熱量吸收，增強(qiáng)局部消融效果；同時(shí)化療藥物亦被證實(shí)可改善腫瘤組織對(duì)于熱療敏感性，進(jìn)一步提高病灶壞死率[12]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示，消融產(chǎn)生局部熱效應(yīng)還能夠顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖，對(duì)于存在碘油沉積不佳者輔助效果更佳[13]。與射頻消融術(shù)相比，微波消融術(shù)輔助用于原發(fā)性肝癌患者治療具有更大病灶消融范圍，而多針應(yīng)用能夠進(jìn)一步擴(kuò)大病灶清除面積[14]；部分學(xué)者研究顯示，射頻消融時(shí)間越長(zhǎng)則周圍正常組織碳化程度越嚴(yán)重，而碳化被認(rèn)為是影響消融治療效果關(guān)鍵因素之一；同時(shí)對(duì)于腫瘤直徑超過(guò)5cm的原發(fā)性肝癌患者采用多針微波消融治療后ORR較射頻消融顯著提高[15]。

本研究結(jié)果提示兩種微創(chuàng)消融術(shù)輔助治療原發(fā)性肝癌在控制病情進(jìn)展和延長(zhǎng)生存時(shí)間方面效果接近，與既往報(bào)道結(jié)論基本一致[14]。同時(shí)證實(shí)射頻消融術(shù)聯(lián)合TACE用于原發(fā)性肝癌患者治療在減輕肝功能損傷，降低AFP水平及提高生活質(zhì)量方面優(yōu)勢(shì)明顯。兩種消融術(shù)式在作用機(jī)制方面不同可能是造成這一差異主要原因。微波消融術(shù)主要通過(guò)同時(shí)加熱組織中離子與耦極子而發(fā)揮治療作用，在治療過(guò)程中難以對(duì)可在短時(shí)間內(nèi)組織壞死進(jìn)行控制，易加重肝組織損傷，對(duì)于存在中、重度肝硬化者應(yīng)給予圍手術(shù)期積極保肝治療[15]；而射頻消融術(shù)治療則以高頻電流傳導(dǎo)至病灶及周圍正常組織，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)部離子震蕩摩擦，通過(guò)由此產(chǎn)生熱效應(yīng)導(dǎo)致病灶發(fā)生凝固性壞死及外周反應(yīng)帶，其中反應(yīng)帶形成已被證實(shí)能夠減輕正常組織損傷，控制消融損傷范圍[16]。結(jié)果還提示兩種微創(chuàng)治療方案均未導(dǎo)致嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，安全性符合臨床需要；其中行射頻消融術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)腹腔積液與腫瘤病灶位置有關(guān)，即肝臟邊緣病灶更易導(dǎo)致包膜下組織損傷[14]。

綜上所述，兩種微創(chuàng)療法治療中晚期原發(fā)性肝癌在臨床療效和安全性方面較為接近；但射頻消融術(shù)+TACE方案有助于改善患者生活質(zhì)量，降低肝功能損傷程度，更具臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1] Yamasaki T, Hamabe S, Saeki I,etal.A novel transcatheter arterial infusion chemotherapy using iodized oil and degradable starch microspheres for hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial [J]. J Gastroenterol. 2011, 46(3): 359-366.

2月27日復(fù)診：自訴乏力明顯減輕，身目黃染明顯減輕，大便仍溏薄，小便黃，舌淡紅，苔淡黃，稍膩，脈弦滑。復(fù)查肝功能： ALT 48U/L，AST 50U/L，GGT 182U/L，ALP 127U/L，TBil 85.0μmol/L，DBil 37.3μmol/L，IBil 47.7μmol/L，在原方基礎(chǔ)上去蒲公英、生地黃，茯神，加薏苡仁30g，茯苓、白術(shù)各15g，通草6g，7劑。

3月6日復(fù)診：自訴便溏明顯減輕，小便正常，舌質(zhì)淡紅，苔微黃，脈弦。

查HBV DNA 7.51×102IU/ml；復(fù)查肝功能：ALT 37U/L，AST 43U/L，GGT 142U/L，ALP 135U/L， TBil 51.6μmol/L，DBil 23.0μmol/L，IBil 28.6μmol/L，繼服原方7劑，鞏固療效。

[1] 周仲英.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：267-269.

[2] 張赤志，曾浩，程良斌.陰黃證動(dòng)物模型的建立及其意義[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2000，6(7)：43-45.

[3] 程良斌，劉明道，張赤志.陰黃的研究進(jìn)展[J].湖北中醫(yī)雜志，1998，20(1)：56-58.