解毒化瘀顆粒治療HIV合并重型HBV患者的臨床研究*

蔣琴 毛德文 胡振斌 張榮臻 呂建林 易鑫宇 周玲瑤

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) (廣西 南寧， 530001) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

艾滋病(AIDS)是以多系統(tǒng)、多器官受損，免疫功能不斷下降甚至喪失為特征的傳染性疾病。在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)時(shí)代，艾滋病合并重型慢性乙型病毒性肝炎所導(dǎo)致的肝臟疾病包括肝衰竭、肝硬化、肝癌以及肝炎進(jìn)展所導(dǎo)致的各種并發(fā)癥，成為艾滋病合并乙型肝炎患者病情加重乃至死亡的原因之一。相關(guān)Meta分析顯示，中醫(yī)中藥在改善HIV/AIDS病人臨床癥狀，提高機(jī)體免疫力及生存質(zhì)量，促進(jìn)免疫重建，延長(zhǎng)生命期等方面療效顯著[1，2]。筆者采用中藥解毒化瘀顆粒治療HIV合并重型慢性乙型病毒性肝炎取得了一定的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

表2 兩組患者治療前后肝功能情況比較

與同組治療前比較，*P<0.05

1 資料和方法

1.1 一般資料 82例患者為2013年11月至2016年10月在廣西南寧市第四人民醫(yī)院住院的艾滋病合并重度慢性乙型病毒性肝炎的患者，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組41例。治療組男24例,女17例,年齡在25～61歲之間,平均年齡為(37.92±12.58)歲；對(duì)照組41例,男27例,女14例,年齡在23～60歲之間，平均年齡為(38.1±12.64)歲。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合艾滋病合并慢性乙型病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)(艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2005年衛(wèi)生部制定的《艾滋病診療指南》[1]且經(jīng)免疫印跡試驗(yàn)確診；慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》有關(guān)慢性乙型病毒性肝炎的防治標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在22～65歲之間；③HBsAg陽(yáng)性，病程為半年以上；④HBV DNA陽(yáng)性；⑤ALT≥10倍正常值上限，TBil≥5倍正常值上限，40%<凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60% , 23g/L

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①自身免疫性肝炎、甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、急性肝炎、藥物性、酒精性肝炎合并艾滋病患者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并心、腦血管疾病，精神病者、活動(dòng)性結(jié)核、腫瘤、肝硬化及神經(jīng)系統(tǒng)損害、病毒性感染患者；④HBV DNA異常。

1.4 治療方法 治療組、對(duì)照組患者均給予常規(guī)HAART加護(hù)肝降酶綜合治療，治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用解毒化淤顆粒，方藥組成：赤芍50g，白花蛇舌草，茵陳蒿各30g,大黃、郁金、石昌蒲各15g，以上組方為免煎中藥顆粒，均由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，分別按藥味組成及劑量配藥，用200ml溫開(kāi)水沖化，分早晚兩次口服。療程為1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后的肝功能、凝血功能、乙型肝炎相關(guān)免疫指標(biāo)及中醫(yī)癥候積分的變化。另外還監(jiān)測(cè)血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)；同時(shí)嚴(yán)密觀察患者的癥狀、體征變化及有無(wú)不良反應(yīng)。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究原則》(2002版)[4]按照發(fā)生的頻率、程度及臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別記為0、1、2、3分。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]一般藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)中慢性肝炎制定，分為顯效、有效、無(wú)效；顯效：癥狀消失，肝脾恢復(fù)正?；蚧乜s，無(wú)壓痛及叩痛，肝功能復(fù)常，HBeAg，HBsAg均轉(zhuǎn)陰；有效：癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查恢復(fù)正?；蜉^治療前異常值下降50%以上，HBsAg仍可陽(yáng)性；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分變化情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分變化情況比較

與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.2 兩組患者治療前后TBil、ALT、AST、Alb變化情況 見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后PT、PTA變化情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能變化情況比較

與同組治療前比較，*P<0.05;治療后與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.4 兩組患者治療前后HBV-M變化情況 見(jiàn)表4。

表 4 兩組患者治療前后HBV-M變化情況 (n)

與對(duì)照組比較，*P>0.05

2.5 兩組患者治療后療效比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者療效比較情況 (n)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

艾滋病為傳染性疾病，屬于疫氣邪毒的范疇。其能夠致使機(jī)體T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降，進(jìn)而出現(xiàn)免疫力下降，從而不能更好地清除體內(nèi)的HBV，進(jìn)而加速艾滋病合并HBV患者發(fā)展成為肝纖維化，肝硬化，直至肝癌。HBV與HIV都可通過(guò)血液、性接觸及母嬰傳播，所以HBV合并HIV感染在臨床上并不少見(jiàn)。能夠通過(guò)抑制HIV在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，減緩免疫功能的下降，從而有效地延緩病程的進(jìn)展。但與此同時(shí),HAART對(duì)肝臟具有毒副作用，能夠引起合并的肝臟疾病加重，從而導(dǎo)致患者加速發(fā)展成為艾滋病期，出現(xiàn)諸如消化道出血、腎功能損害、電解質(zhì)失衡等肝炎發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥，增加患者的生理及心理負(fù)擔(dān)，增加了死亡率。

解毒化瘀顆粒為毛德文教授根據(jù)毒邪致病學(xué)說(shuō)創(chuàng)制的臨床經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱解毒，化痰活血之功效。前期研究表明解毒化瘀顆粒能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善患者肝功能及凝血功能障礙，其作用機(jī)制可能與該方能夠降低患者的腸源性?xún)?nèi)毒素(LPS)水平,從而減少其誘導(dǎo)的肝細(xì)胞的壞死和凋亡以及減輕其介導(dǎo)的免疫炎癥因子(TFN-ɑ、NO等)對(duì)靶器官線粒體的二次打擊，以及通過(guò)調(diào)節(jié)NR1和iNOSmRNA表達(dá)，上調(diào)NO/cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生有關(guān)[5～8]。

目前中醫(yī)中藥很少用于治療艾滋病合并HBV感染的患者，一方面可能與中藥作用機(jī)制不明確以及療效未得到有效證實(shí)有關(guān)，另一方面由于一些艾滋病患者需要長(zhǎng)期服藥導(dǎo)致的恐懼感及服藥依從性下降有關(guān)。本次研究表明解毒化瘀顆粒能夠改善艾滋病合并HBV患者的肝功能、凝血功能等相關(guān)指標(biāo)，改善患者的臨床癥狀，提高治療的有效率。但其作用機(jī)制尚未明確，仍需要進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)、分子及免疫學(xué)等研究來(lái)證實(shí)。艾滋病主要導(dǎo)致機(jī)體T淋巴細(xì)胞下降，從而導(dǎo)致免疫功能缺陷，出現(xiàn)各種并發(fā)癥，從而加速患者的死亡周期。石清蘭的研究表明解毒化瘀顆粒對(duì)外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞的含量具有調(diào)節(jié)作用，能通過(guò)調(diào)節(jié)已失衡的機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮其拮抗肝衰竭的作用[9]。解毒化瘀顆粒是否可以對(duì)艾滋病合并HBV感染患者的免疫功能的重建具有促進(jìn)作用，下一步可以進(jìn)行此方面的研究。此外，中醫(yī)講究辨證論治，艾滋病患者證型不一，從組方來(lái)看，解毒化瘀顆粒主要起到“驅(qū)邪”的作用，而在臨床上部分患者主要呈現(xiàn)一派虛證表現(xiàn)，在今后的研究中在辨證論治的基礎(chǔ)上使用解毒化瘀顆粒抑或取得更加顯著的效果。

[1] 張揚(yáng)武,羅偉生,黃瑞,等.益氣扶正法聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)艾滋病患者免疫重建的Meta分析[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(10):2042-2047.

[2] 黃瑞,羅偉生,唐宏亮,等.中成藥聯(lián)合抗病毒治療HIV/AIDS病人的療效和安全性[J]. 中國(guó)艾滋病性病,2016,22(9):694-698.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.《艾滋病診療指南》[J]. 世界臨床藥物,2005,26(8):454-459.

[4] 中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：150-151.

[5] 邱華,毛德文,黃彬,等.解毒化瘀顆粒對(duì)慢性重型肝炎患者預(yù)后的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2007,17(5):259-263.

[6] 毛德文,邱華,余晶,等. 解毒化瘀Ⅱ方對(duì)肝衰竭大鼠肝線粒體內(nèi)C2+a穩(wěn)態(tài)的影響[J]. 中國(guó)臨床康復(fù),2006,10(31)：70.

[7] 毛德文,邱華,劉潔,等.解毒化瘀Ⅱ方對(duì)暴發(fā)性肝衰竭大鼠TNF-α/TNFR1及Fas/FasL表達(dá)的影響[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2007,35(1)：13.

[8] 石清蘭,毛德文,龍富立，等.解毒化瘀顆粒調(diào)控肝細(xì)胞再生NO/cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子機(jī)制研究[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2015,26(4)：1016-1018.

[9] 石清蘭,毛德文,張榮臻，等. 解毒化瘀顆粒對(duì)慢性肝衰竭患者外周血T細(xì)胞亞群的影響[J]. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,16(2)：28-30.