磁刺激技術(shù)及磁刺激儀的進(jìn)展

王偉　田兆惠　陳功

【中圖分類號(hào)】R749 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）03--01

1.磁刺激技術(shù)的歷史

人類在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中運(yùn)用磁場(chǎng)的能量有著非常悠久的歷史，傳統(tǒng)中醫(yī)的保健和治療手段中就包括磁療。1896年，法國(guó)科學(xué)家A.d'Arsonval首次將電磁感應(yīng)線圈產(chǎn)生的變化磁場(chǎng)作用于人體的頭部，觀察到了受試者神經(jīng)功能的相應(yīng)變化，病人感覺到了視覺幻覺以及暈眩，一些病人甚至當(dāng)場(chǎng)昏厥[1]

在此之后的一段時(shí)間里，從1902年到1946年的近半個(gè)世紀(jì)里，S.Thompson等4位學(xué)者分別在d'Arsonval工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了時(shí)變磁場(chǎng)對(duì)視覺感知的影響，證實(shí)了d'Arsonval的觀察結(jié)果，他們把磁光幻視描述為“黯淡、閃爍的亮光，呈紅色或者無色”（2]。1947年，美國(guó)學(xué)者Barlow的研究小組深入研究了磁光幻視的性質(zhì)，并且提出，這種視覺感受實(shí)際上是源自于磁場(chǎng)對(duì)視網(wǎng)膜，而非視覺通路中其它神經(jīng)元的作用[3]。直到1985年，Barker等運(yùn)用平面線圈對(duì)健康人體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)相應(yīng)的頭皮位置施加磁場(chǎng)刺激，并觀察到手部肌肉相應(yīng)的抽動(dòng)，從而記錄到運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)誘發(fā)電位（motorevokedpotentials，MEPs）[4]，而這種方法就被稱為經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）。TMS并沒有如電刺激般讓人體產(chǎn)生明顯的疼痛感，也無需直接接觸式的刺激，因此TMS技術(shù)受到國(guó)內(nèi)外神經(jīng)科學(xué)、心理學(xué)、精神科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等學(xué)者的青睞，并在諸多臨床領(lǐng)域中不斷拓展其新的使用方法[5]。

2.磁刺激線圈的設(shè)計(jì)

腦磁刺激是在體外經(jīng)皮使用強(qiáng)磁場(chǎng)脈沖實(shí)現(xiàn)的。產(chǎn)生磁場(chǎng)的方法有很多，但由于磁刺激強(qiáng)度和刺激對(duì)象的要求，現(xiàn)有磁刺激儀產(chǎn)生磁場(chǎng)的方法均采用線圈。

磁場(chǎng)空間分布由線圈的幾何形狀和尺寸及被刺激點(diǎn)與線圈的相對(duì)位置來決定。為了有選擇的聚焦磁刺激，需要合理設(shè)計(jì)線圈包括幾何形狀和尺寸，這是磁刺激中線圈設(shè)計(jì)與優(yōu)化問題。

最早運(yùn)用于磁刺激的線圈為單圓形線圈。單線圈感生電場(chǎng)呈渦流狀，并不具有聚焦區(qū)域。1988年，Ueno等發(fā)明了八字形線圈（figure-eightcoil，F(xiàn)OES），有效提高了磁場(chǎng)聚焦性能。1995年，ChunyeRen和Peter等人設(shè)計(jì)了一種Slinky線圈，進(jìn)一步提高了聚焦性，但效率較低，實(shí)際的實(shí)驗(yàn)中用得不多。最近有報(bào)導(dǎo)稱四葉形線圈的聚焦性更優(yōu)于八字形線圈，目前關(guān)于線圈陣列的研究也是越來越多，但都由于其過于精密的工藝要求而難以得到推廣。

3.磁刺激儀的研究現(xiàn)狀

1982年P(guān)olson等研制出用于周圍神經(jīng)刺激的磁刺激儀，脈沖持續(xù)時(shí)間是2ms?，F(xiàn)在的磁刺激儀，脈沖持續(xù)時(shí)間更短，一般在100μs左右。這幾十年來，磁刺激儀技術(shù)基本上沒有很大變化。現(xiàn)在的磁刺激儀還是由儲(chǔ)能電容器組、線圈和一個(gè)控制電容放電的電路組成。但是，為了使刺激聚焦，在線圈的優(yōu)化上做了大量工作。早期的研究使用圓形線圈，后來，Ueno[6]提出了八字形線圈。八字形線圈比圓形線圈感應(yīng)出更為集中的電場(chǎng)，因而，使用它可以更好地控制興奮的空間范圍。盡管也有人提出四葉線圈即線圈四翼成葉狀中心對(duì)稱、共一個(gè)平面，兩翼繞線非同心的八字形線圈和稱為“slinky”的半圓環(huán)線圈，商品化的磁刺激儀仍然使用或是改進(jìn)圓形和八字形線圈。另一個(gè)重要進(jìn)展是重復(fù)TMS（TMS）。TMS在1988年首先由美國(guó)Cadwell生產(chǎn)，它能夠給出1～50Hz的刺激群，這樣，rTMS將磁刺激應(yīng)用研究推廣到更廣闊領(lǐng)域。第三個(gè)重要進(jìn)展是使用多個(gè)可獨(dú)立控制刺激線圈的多通道磁刺激儀[7，8]。多通道磁刺激儀線圈是由19個(gè)小圓形線圈組成的六角陣。每個(gè)圓形線圈30匝，外徑30mm。比起單線圈刺激，多通磁刺激儀使用一個(gè)脈沖或脈沖之間的短暫延遲刺激多個(gè)點(diǎn)；抑制沒有選擇刺激位置的場(chǎng)可減少非期望結(jié)構(gòu)興奮產(chǎn)生的干擾。多通道磁刺激儀還可以不用移動(dòng)線圈快速掃描刺激區(qū)，有選擇地開通線圈使刺激場(chǎng)更集中，因而提高了映象分辨率。但多通道磁刺激儀也有一些缺點(diǎn)，主要是功率消耗大，價(jià)格昂貴，機(jī)械制造復(fù)雜，因此，目前還沒有商品化。

4.磁刺激儀的臨床應(yīng)用

4.1 精神分裂癥 Hoffman等將12例精神分裂癥伴明顯幻聽患者隨機(jī)分為TMS刺激組和假刺激組。TMS刺激頻率為1Hz閾下刺激（80運(yùn)動(dòng)閾值）、刺激部位為左顳頂葉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS刺激組患者幻聽可緩解數(shù)周，而假刺激組患者癥狀無改善。有人對(duì)精神分裂癥伴抑郁患者行低頻（1Hz）TMS治療，其刺激部位為右前額葉，共10d；結(jié)果顯示抑郁癥狀明顯改善，但精神分裂癥的主要癥狀無緩解[9]。

4.2 抑郁癥 Bickford等在1987年首先提出TMS可能影響人的情感[11]。已有許多證據(jù)表明抑郁癥與右利患者的左前額葉皮層功能障礙有關(guān)。主要有：抑郁癥患者左額葉皮質(zhì)糖代謝水平與漢密爾頓抑郁（HAMD）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；功能影像學(xué)檢查顯示，抑郁癥患者左前額葉皮層局部血流灌注降低，且與病變程度相關(guān)；左額葉前區(qū)包括左背側(cè)額前區(qū)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的損害與中風(fēng)后抑郁癥明顯相關(guān)；在抑郁癥的電休克治療中發(fā)現(xiàn)，左側(cè)電休克較右側(cè)有效。這些研究對(duì)TMS治療抑郁癥選擇左前額葉為最佳刺激部位提供了客觀依據(jù)。

總之，TMS治療抑郁癥顯示出初步的療效，并且無創(chuàng)傷、無痛苦、無副作用，但仍有許多問題有待解決，如TMS最合適的刺激強(qiáng)度、刺激頻率和刺激脈沖數(shù)目，這些研究將使TMS治療抑郁癥得到進(jìn)一步完善[12]。

4.3 強(qiáng)迫癥 Greenberg等1997年研究，在不同的時(shí)間里，對(duì)12例OCD病人分別給予右側(cè)前額葉、左側(cè)前額葉和枕葉（對(duì)照）單次TMS（20Hz，80%MT，2s/min，20min）持續(xù)治療。結(jié)果接受右側(cè)前額葉刺激時(shí)，病人的強(qiáng)迫意向明顯減少，效果可持續(xù)8h，且所有病人的情緒也得到改善。但接受左側(cè)前額葉刺激時(shí)，強(qiáng)迫意向癥狀改善不明顯且短暫。但右側(cè)前額葉刺激對(duì)其他強(qiáng)迫觀念及強(qiáng)迫行為無效。提示OCD治療的大腦偏側(cè)性。Sachdev等發(fā)現(xiàn)，單次刺激治療不能明顯改善OCD病人的強(qiáng)迫癥狀；且左右側(cè)刺激無顯著性差異，并據(jù)此提出采用雙線圈（dT-MS）分別或同時(shí)刺激雙側(cè)前額葉皮層，效果可能優(yōu)于單側(cè)刺激。但Alonso等隨后進(jìn)行的雙盲對(duì)照研究，沒能驗(yàn)證這一結(jié)果。以上三個(gè)臨床試驗(yàn)研究均為小樣本，入選病例無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（是否與抑郁癥共病、是否服藥、是否為難治病例、強(qiáng)迫癥狀是否差異），TMS刺激參數(shù)不同等因素是造成試驗(yàn)結(jié)果差異的原因。TMS對(duì)OCD治療效果需要進(jìn)一步的設(shè)計(jì)科學(xué)、多中心、大樣本的雙盲、對(duì)照研究來評(píng)價(jià)。TMS用于OCD的研究和治療已展示出潛在的應(yīng)用價(jià)值[10]。

4.4 癲癇 臨床上，目前的抗癲癇藥物并不能完全控制癲癇發(fā)作，特別對(duì)于難治性癲癇。同時(shí)，藥物有較多的不良反應(yīng)。手術(shù)治療也只適合一小部分病人。而低頻TMS能降低大腦皮質(zhì)興奮性，可能是誘導(dǎo)單突觸長(zhǎng)時(shí)程抑制發(fā)生作用。因此，TMS治療癲癇是一種新的嘗試[13]。已有許多研究發(fā)現(xiàn)低頻、低輸出強(qiáng)度的TMS降低運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，并沒有誘發(fā)癲癇發(fā)作，高頻、高輸出強(qiáng)度的刺激及同一部位連續(xù)多次刺激有誘發(fā)或加重癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性[14]。經(jīng)顱磁刺激可以用來闡明抗癲癇藥物的作用機(jī)制（離子通道阻滯劑還是神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)制劑），定量各個(gè)患者的生理效應(yīng)，在藥物研究中顯示出潛力。TMS通常不直接興奮皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元，而是通過突觸傳遞間接使皮質(zhì)錐體細(xì)胞興奮。

4.5 運(yùn)動(dòng)障礙疾病

4.5.1 帕金森氏?。≒D） TMS在PD治療中的應(yīng)用最早可以追溯到1994年，在6例PD患者中應(yīng)用TMS顯著減輕了運(yùn)動(dòng)時(shí)間和反作用。其后有眾多神經(jīng)科專家采用各自的方式將TMS應(yīng)用于PD的治療，獲得不同的結(jié)果[15]。初步研究證實(shí)，TMS可以改善PD的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。Siebner等對(duì)TMS治療作用機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)TMS能夠延長(zhǎng)PD病人的靜息期，這提示TMS可能通過提高皮層運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的興奮性而改善運(yùn)動(dòng)障礙癥狀[16]。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，用1HzTMS技術(shù)治療30例PD患者共10d，另選擇15例PD患者為假刺激組，15名健康者為對(duì)照組。結(jié)論P(yáng)D患者大腦皮質(zhì)興奮性升高，低頻TMS可部分抑制這種改變，但TMS對(duì)評(píng)定早期PD患者大腦皮質(zhì)興奮性尚不敏感[17]。綜合當(dāng)前的磁刺激治療試驗(yàn)，TMS治療PD患者的療效和機(jī)制可能與調(diào)節(jié)皮層的興奮性有關(guān)，如改善丘腦、基底節(jié)區(qū)的血液循環(huán)，影響腦內(nèi)兒茶酚胺的代謝，促進(jìn)同側(cè)內(nèi)源性多巴胺釋放，使同側(cè)尾狀核周圍多巴胺增多，并可以抑制大腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分解，同時(shí)還可調(diào)節(jié)患側(cè)紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性，改善運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀。另有作者認(rèn)為TMS可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)間，抑制運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)不自主的神經(jīng)元異常放電引起的震顫[18]。

總之，低頻TMS不僅可以暫時(shí)改善PD患者的臨床癥狀，而且停止刺激后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)仍在起作用，這為PD患者提供了一種新的非藥物治療方法[14]。

4.5.2 局部肌張力障礙 Siebner等對(duì)書寫痙攣患者運(yùn)動(dòng)皮層予以1Hz、低強(qiáng)度TMS，發(fā)現(xiàn)20min后部分患者皮層興奮性降低，書寫壓力減輕。也有人報(bào)道低頻TMS可減少抽動(dòng)癥的發(fā)作頻率，其機(jī)制可能與低頻TMS抑制大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)過度興奮有關(guān)[16]。

4.6 其他

4.6.1 慢性疼痛綜合征 Rollnik等用20HzrT-MS治療慢性疼痛綜合征患者，可使其臨床狀況改善。

4.6.2 腦損傷后抑郁癥 四川南克川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院探討TMS對(duì)輕型顱腦外傷后抑郁（MTBID）患者的治療效果，結(jié)論TMS對(duì)MTBID患者有治療作用[19]。四川省瀘州市瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，應(yīng)用低頻TMS對(duì)腦損傷后抑郁癥患者進(jìn)行治療，結(jié)論低頻TMS可以減輕腦損傷抑郁癥患者抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量[20]。

5.磁刺激儀的展望

TMS是根據(jù)在腦外頭皮上產(chǎn)生時(shí)變強(qiáng)磁場(chǎng)在腦內(nèi)感應(yīng)出電場(chǎng)直接調(diào)控未損傷大腦的一項(xiàng)無創(chuàng)新技術(shù)，迅速的應(yīng)用研究顯示出發(fā)展前景。但它也存在一些問題，最根本的是聚焦性問題。目前研究肯定的結(jié)論是，影響聚焦性的因素是線圈的幾何形狀和尺寸、磁刺激組織的導(dǎo)電特性、磁刺激時(shí)線圈的置放位置、八字形線圈是目前使用的有良好聚焦性的線圈。小線圈聚焦性好；隨著刺激點(diǎn)距線圈的距離的增加，聚焦性變差。因此，解決聚焦性問題只有朝著優(yōu)化線圈、針對(duì)不同磁刺激部位選擇合理的線圈置放位置努力。另一方面，解決聚焦性問題還需要統(tǒng)一的評(píng)價(jià)線圈聚焦性的標(biāo)準(zhǔn)。由于現(xiàn)有的磁刺激儀沒能完全解決聚焦性問題，隨之而來是磁刺激興奮點(diǎn)定位問題。興奮點(diǎn)定位問題有待于磁刺激機(jī)制的研究。另外，MITAI實(shí)驗(yàn)室[52]和芬蘭的BioMag實(shí)驗(yàn)室[21]結(jié)合成像配準(zhǔn)技術(shù)正開展配準(zhǔn)的TMS研究，它是通過三維MRI與線圈位置相配準(zhǔn)，精確定位磁刺激點(diǎn)。磁刺激另一問題是安全，尤其是rTMS。目前認(rèn)為單脈沖TMS是安全的，而rTMS可能有不利影響。已知TMS負(fù)作用有誘發(fā)疾病發(fā)作、不舒適的中度頭痛和來自線圈的“咔嗒”聲。磁刺激安全與磁刺激強(qiáng)度、脈沖頻率、脈沖持續(xù)時(shí)間、脈沖間隔和脈沖總數(shù)有關(guān)。由于安全問題，TMS和rTMS臨床應(yīng)用在美國(guó)還未得到食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，目前需要通過批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。盡管這些問題，TMS能夠非侵入的調(diào)控大腦使它成為認(rèn)識(shí)大腦、腦基礎(chǔ)研究的有力工具。初步令人鼓舞的治療結(jié)果顯示出潛在的商業(yè)利潤(rùn)。TMS進(jìn)一步發(fā)展依賴于磁刺激儀技術(shù)本身的完善和深入研究磁刺激基理、擴(kuò)大臨床應(yīng)用。而這些都有待于研制出聚焦的、能精確定位的磁刺激系統(tǒng)。新一代磁刺激儀已初露端倪，它是利用圖像技術(shù)計(jì)劃刺激參數(shù)，顯示結(jié)果的解釋，建立實(shí)際電磁場(chǎng)模型和計(jì)算機(jī)輔助瞄準(zhǔn)的磁刺激儀。

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