中藥注射劑致不良反應(yīng)106例報(bào)告分析

林石思 姚 帆 .廣東省陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 59500；.廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 59500

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中藥注射劑致不良反應(yīng)106例報(bào)告分析

林石思1姚 帆2
1.廣東省陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 529500；2.廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 529500

目的：調(diào)查中藥注射劑致不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床安全、合理用藥提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心上報(bào)的106例中藥注射劑致ADR報(bào)告，分別按患者性別、年齡、原發(fā)疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、涉及的藥品種類(lèi)、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行描述性的統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：106例中藥注射劑致ADR報(bào)告中，男女構(gòu)成比分別為48.11%和51.89%；年齡>60歲患者發(fā)生ADR最多，占57.55%；用藥后30min內(nèi)發(fā)生ADR最多，占58.7%；涉及4個(gè)類(lèi)別19種中藥注射劑，以活血類(lèi)中藥注射劑引起的ADR居多(占66.98%)，又以紅花注射液所致ADR例數(shù)最多，有27例；ADR累及器官/系統(tǒng)以全身性損害為主(占43.67%)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱；106例ADR患者經(jīng)及時(shí)停藥、對(duì)癥處理全部好轉(zhuǎn)或痊愈，未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。結(jié)論：重視中藥注射劑致不良反應(yīng)的相關(guān)因素，注重患者個(gè)體差異，根據(jù)中醫(yī)辨證規(guī)范使用中藥注射劑，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，是減少ADR發(fā)生的有效途徑。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；報(bào)告；分析

藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常的用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)[1]。中藥注射劑作為一種中西合璧的獨(dú)特劑型，在臨床實(shí)踐中發(fā)揮著重要的作用。而隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，加之國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)力度的加大，中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)急劇增長(zhǎng)，特別是近年“葛根素注射液”、“魚(yú)腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵梔黃注射液”、“雙黃連注射液”等事件頻頻發(fā)生，對(duì)中藥注射劑安全性關(guān)注達(dá)到了前所未有的程度。為了解中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，給醫(yī)生和藥師臨床合理用藥及安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)的參考依據(jù)，減少藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，筆者將陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院2010～2015年上報(bào)的106例中藥注射劑藥品不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

收集陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院2010年1月至2015年12月門(mén)診及病區(qū)發(fā)生并上報(bào)廣東省ADR監(jiān)測(cè)中心的106例中藥注射劑ADR報(bào)告。采用excel電子表格和手工篩選的方法對(duì)ADR報(bào)告中患者性別、年齡、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、涉及的藥品種類(lèi)、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布 106例ADR報(bào)告中，男性51例(占 48.11%)，女性55例(占 51.89%)，女性稍多于男性，男、女比例為0.93:1；從年齡分布上看，年齡>60歲者61例(占 57.55%)，所占比例最高，其次是51～60歲者14例(占 13.21%)。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

2.2 患者藥物過(guò)敏史及原患疾病分布 106例中藥注射劑ADR報(bào)告中，77例患者藥物過(guò)敏史不詳(占72.64%)，29例患者無(wú)藥物過(guò)敏史(占27.36%)。內(nèi)科患者53例(占50.00%)，骨傷科與外科患者38例(占35.85%)，住院待排及其他疾病患者15例(占14.15%)。內(nèi)科患者中冠心病、高血壓等心血管疾病患者22例，腦梗塞、腦動(dòng)脈硬化等腦血管疾病12例，消化系統(tǒng)疾病4例，腫瘤患者3例，上呼吸道感染4例，支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者4例，腎結(jié)石及腎炎2例，糖尿病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布 106例中藥注射劑致ADR報(bào)告中，最快者在用藥后5min內(nèi)發(fā)生ADR，最慢者1h以上。在報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的63例中，發(fā)生在30min以?xún)?nèi)者37例(58.7%，37/63)，未具體說(shuō)明ADR發(fā)生時(shí)間者43例,詳見(jiàn)表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.4 ADR與發(fā)生季節(jié)的關(guān)系 ADR與發(fā)生季節(jié)的關(guān)系不大，冬季的構(gòu)成比偏低。見(jiàn)表3

表3 ADR與發(fā)生季節(jié)的關(guān)系

2.5 引發(fā)ADR的中藥注射劑種類(lèi) 參考《中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對(duì)》的藥品目錄[1]的分類(lèi)方法，對(duì)106例ADR所涉及的中藥注射劑按功效進(jìn)行分類(lèi)。共涉及4個(gè)類(lèi)別19種藥品，其中活血類(lèi)中藥注射劑引起的ADR 涉及10個(gè)品種(52.63%，10/19)，71例次(66.98%，71/106)，又以紅花注射液所致ADR報(bào)告例數(shù)最多，有27例。見(jiàn)表4。

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官[1]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》ADR分類(lèi)方法，將106例中藥注射劑ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分類(lèi)。在106例ADR報(bào)告中，全身性損害病例最多，共69例，占43.67%，臨床表現(xiàn)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，其次是皮膚及附件損害和心血管損害。見(jiàn)表5(因部分中藥注射劑同時(shí)出現(xiàn)2種及以上的ADR臨床表現(xiàn)，所以分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后總例數(shù)>106)。

表4 引發(fā)ADR的中藥注射劑種類(lèi)分布

表5 中藥注射劑ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.7 ADR關(guān)聯(lián)性 106例病例中，ADR關(guān)聯(lián)性分為很可能79例(占74.53%)、可能27例(占25.47%)。

2.8 ADR類(lèi)型與轉(zhuǎn)歸 106例中藥注射劑ADR報(bào)告中，一般的ADR占大多數(shù)，為101例(包括一般的、新的一般的ADR)；新的嚴(yán)重的ADR為5例。106例 ADR中，患者經(jīng)及時(shí)停藥、對(duì)癥治療后，好轉(zhuǎn)的有30例(占28.30%)，經(jīng)對(duì)癥處理后，痊愈的有76例(占71.70%)，未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。見(jiàn)表6

表6 中藥注射劑致ADR的類(lèi)型分布

2.9 引起嚴(yán)重ADR的藥品 原患疾病、主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸106例中藥注射劑 ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 5例，用藥分別為紅花注射液、注射用丹參凍干粉、舒血寧注射液、疏血通注射液，ADR最快發(fā)生在用藥的10min內(nèi)，5例嚴(yán)重的ADR經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后治愈。見(jiàn)表7。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系 106例中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，男性51例(占 48.11%)，女性55例(占 51.89%)，男女總體比例基本相當(dāng)，女性略高于男性。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于任何年齡段，報(bào)告中年齡最小者1歲8個(gè)月，最大者93歲。從表1分析發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率隨年齡增大而增加，這與有關(guān)文獻(xiàn)[2]報(bào)道的內(nèi)容一致。60歲以上老年患者ADR發(fā)生率最高(占57.55%)，表明老年人是中藥注射劑ADR的易發(fā)人群，主要原因有：①老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥品種多，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，容易出現(xiàn)藥物相互作用和蓄積[3]；②肝腎功能減退，導(dǎo)致藥物代謝和排泄速度降低而引發(fā)ADR[4]；③血漿中白蛋白濃度降低，使高蛋白結(jié)合率的藥物蛋白結(jié)合下降，游離藥物濃度增加，從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生[4]。因此，老年患者用藥時(shí)需結(jié)合自身身體狀況選擇合適的藥物及適當(dāng)?shù)膭┝浚苊獬瑒┝炕蜷L(zhǎng)期連續(xù)用藥。此外，本報(bào)告中10歲以下兒童ADR構(gòu)成比僅占0.94 %，據(jù)有關(guān)專(zhuān)著報(bào)道[1]在中藥注射劑不良反應(yīng)中，老年人、兒童發(fā)生比例較高，由于兒童處在身體生長(zhǎng)發(fā)育初期，體內(nèi)許多臟器發(fā)育還不完全，因此他們的藥效閾值變窄，對(duì)藥物的敏感性較高而耐受性較差，易發(fā)生藥物蓄積而引起不良反應(yīng)。本次調(diào)查10歲以下兒童的ADR構(gòu)成比較低(僅占0.94 %)，未能體現(xiàn)兒童ADR發(fā)生的特征，這可能與來(lái)本院就診的兒童數(shù)量不多或兒科通過(guò)靜脈途徑給藥中藥注射劑不多有關(guān)。老年人、兒童都是用藥的特殊群體，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)和ADR監(jiān)測(cè)。

表7 引起嚴(yán)重ADR的藥品、原患疾病、主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間分布統(tǒng)計(jì) 106例中藥注射劑致ADR報(bào)告中，報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的有63例，其中在30min內(nèi)發(fā)生ADR的構(gòu)成比最高(占58.7%)。說(shuō)明在使用中藥注射劑時(shí)，尤其是患者在用藥開(kāi)始一段時(shí)間(特別是首次用藥30min內(nèi))，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，密切觀察患者的用藥反應(yīng)，注意患者有無(wú)皮疹、寒戰(zhàn)、胸悶、氣促等癥狀出現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，及時(shí)采用積極救治措施，以防不良反應(yīng)的加重。柳青等[2]分析的94例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告中，有12.8%ADR發(fā)生在24h后，提示在用藥過(guò)程中也應(yīng)注意遲發(fā)型ADR的發(fā)生。另外，韓一波[5]報(bào)道 1例患者在連續(xù)用藥16d、停用28d后，再次用藥即發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期，提示臨床醫(yī)護(hù)人員不僅要對(duì)患者首次使用中藥注射劑的用藥過(guò)程進(jìn)行密切觀察，對(duì)已連續(xù)多次用藥后的患者的用藥過(guò)程也應(yīng)密切注意。

3.3 ADR與過(guò)敏史的關(guān)系 106例中藥注射劑ADR病例中，有27.36%的患者無(wú)藥物過(guò)敏史，大部分患者藥物過(guò)敏史不詳，這說(shuō)明患者應(yīng)用中藥注射劑存在較大的盲區(qū)。中藥注射劑容易出現(xiàn)不良反應(yīng)也與患者的藥物不良反應(yīng)史和家族史、遺傳因素、體內(nèi)代謝酶的高低及免疫系統(tǒng)功能強(qiáng)弱的差異有關(guān)[2]，由于患者自身對(duì)醫(yī)學(xué)知識(shí)不了解，對(duì)ADR認(rèn)識(shí)不完全，既往有藥物過(guò)敏史患者再次使用致敏藥物時(shí)發(fā)生ADR機(jī)率較高。因此，醫(yī)生在用藥時(shí)要注意詢(xún)問(wèn)患者的既往藥物過(guò)敏史，對(duì)有藥物過(guò)敏史的患者使用中藥注射劑應(yīng)慎重。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 106例ADR病例中，累及全身性損害的病例最多，其次是皮膚及附件損害和心血管損害，臨床表現(xiàn)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、心悸等。上述臨床表現(xiàn)多數(shù)情況下較輕且可逆，預(yù)后良好，但在臨床治療中可直接影響患者用藥的依從性。因此，醫(yī)護(hù)人員對(duì)用藥后的患者應(yīng)多觀察，尤其是老人、兒童等易發(fā)ADR的人群，在多藥聯(lián)用及長(zhǎng)期用藥后要注意定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，以減少或避免ADR的發(fā)生。

3.5 中藥注射劑致ADR與藥品種類(lèi)及原患疾病的關(guān)系 由表6可知，本次調(diào)查的106例中藥注射劑ADR中，新的ADR有61例，占57.55%。106例ADR病例中，共涉及4個(gè)類(lèi)別19種中藥注射劑，從表4看出，活血類(lèi)中藥注射劑引起的ADR涉及10個(gè)品種，共71例次，占66.98%(71/106)，又以紅花注射液所致ADR報(bào)告例數(shù)最多，有27例。由表7可見(jiàn)，引發(fā)嚴(yán)重ADR的5個(gè)品種都屬于活血類(lèi)中藥注射劑，經(jīng)過(guò)相應(yīng)的治療后均痊愈。本次調(diào)查的ADR病例中，筆者發(fā)現(xiàn)患者的原患疾病屬于骨傷科、外科系統(tǒng)疾病以及心腦血管系統(tǒng)疾病有72例，主要使用的是活血類(lèi)中藥注射劑，這類(lèi)中藥注射劑引起的ADR也是居于首位，可能與此類(lèi)中藥注射劑品種較多并且在臨床上應(yīng)用較廣泛有直接關(guān)系。至于心腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用活血類(lèi)中藥注射劑是否更容易發(fā)生ADR，確實(shí)值得進(jìn)一步關(guān)注探討。以紅花注射液為例，其引發(fā)的ADR人群分布狀況、涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)與前文分析的結(jié)果一致，另從藥品本身考慮紅花注射液引發(fā)的ADR，可能有以下幾個(gè)原因：①使用患者人數(shù)多且多數(shù)是50歲以上的患者；②可能與中藥注射劑本身的組成特性有關(guān)。紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等，藥理作用為活血化瘀、消腫止痛、擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量和抗血栓形成，臨床主要用于治療冠心病、腦梗塞等心腦血管疾病和外科疾病。該藥中含有的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進(jìn)入血液則可引起過(guò)敏；樹(shù)脂及蓽酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷；鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后也可引起變態(tài)反應(yīng)和血球凝集等[6]；③不同廠家，制備工藝不同，使有效成分的提取和雜質(zhì)的除盡不徹底，也容易造成ADR。④制劑中加入的稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等輔料，以及藥物本身經(jīng)過(guò)氧化、還原、分解等反應(yīng)生成的雜質(zhì)，這些物質(zhì)都有可能成為過(guò)敏原，從而引起ADR。因此，在使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)注意中藥注射劑本身的組成特性并根據(jù)患者的不同個(gè)體差異來(lái)選擇，同時(shí)要加強(qiáng)臨床的用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?/p>

綜上所述，中藥注射劑的不良反應(yīng)是客觀的、普遍的，具有不可預(yù)知性。導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因極為復(fù)雜，既有臨床應(yīng)用不規(guī)范等主觀因素，又有藥物自身缺陷等客觀因素；既有企業(yè)生產(chǎn)工藝的問(wèn)題，又有中藥注射劑基礎(chǔ)研究薄弱的問(wèn)題[1]?！笆撬幦侄尽保兴幾⑸鋭┩魏问挛镆粯泳哂袃擅嫘?，既能防病治病又會(huì)產(chǎn)生毒副作用，任何否認(rèn)或者夸大中藥注射劑療效或者不良反應(yīng)的做法都是不正確的。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其不良反應(yīng)呈不斷上升趨勢(shì)，這就要求醫(yī)、護(hù)、患三者都應(yīng)提高警惕，密切配合，以減少或避免中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]曾聰彥，梅全喜.中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對(duì)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：5-19.

[2]柳青，雷招寶，趙永波.綜合性醫(yī)院3年94例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中成藥，2009，31(10)：1605-1607.

[3]何霖，何金，曾瓊瑤，等.我院中成藥致不良反應(yīng)158例分析[J].中國(guó)藥房，2015，26(26)：3672-3674.

[4]王興華，陳圣潔，劉彥輝.82例中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2004，17(11)：1301.

[5]韓一波.紅花注射液靜脈滴注致過(guò)敏性休克1例[J].淮海醫(yī)藥，2003，21( 6)：504．

[6]鄭高峰，張玉紅，林藝娟.紅花注射液致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17(1)：40-41.

林石思(1984-)，女，漢族，本科，主管中藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。E-mail：linshisi1984@126.com

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1007-8517(2017)07-0124-04

2017-01-26 編輯：陶希睿)