氟比洛芬酯與曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應(yīng)的Meta分析

鄒良旺，趙喜越，邱恩毅，徐李娟，單云峰

（1.溫州市龍灣區(qū)第一人民醫(yī)院 外科，浙江 溫州 325024；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；3.溫州市中心醫(yī)院 放化療科，浙江 溫州 325000）

?文 獻(xiàn) 研 究?

氟比洛芬酯與曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應(yīng)的Meta分析

鄒良旺1，趙喜越2，邱恩毅3，徐李娟2，單云峰2

（1.溫州市龍灣區(qū)第一人民醫(yī)院 外科，浙江 溫州 325024；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；3.溫州市中心醫(yī)院 放化療科，浙江 溫州 325000）

目的:比較分析氟比洛芬酯與曲馬多的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法:檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Medline、Pubmed等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2006年1月至2015年5月間有關(guān)氟比洛芬酯與曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；應(yīng)用RevMan5.1軟件對(duì)相應(yīng)研究指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)728例患者；療效方面:氟比洛芬酯組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與曲馬多組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；藥物不良反應(yīng)方面:氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），頭暈發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01）；漏斗圖表明各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有顯著性發(fā)表偏倚。結(jié)論:氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果與曲馬多相當(dāng)，但惡心、嘔吐、頭暈等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率都明顯低于曲馬多。

氟比洛芬酯；曲馬多；藥物不良反應(yīng)；Meta分析

有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以緩解手術(shù)患者的疼痛，阻斷不良的應(yīng)激反應(yīng)，加速患者機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，從而有利于患者的術(shù)后康復(fù)，改善預(yù)后與轉(zhuǎn)歸[1-3]。本研究通過(guò)分析現(xiàn)有的有關(guān)氟比洛芬酯（化學(xué)名:丙酸-1-乙酰氧基乙酯）與曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)氟比洛芬酯的臨床效果及藥物不良反應(yīng)作出評(píng)價(jià)，進(jìn)而為臨床合理應(yīng)用該藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 以2006年1月至2015年5月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)氟比洛芬酯注射液與曲馬多注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較的隨機(jī)對(duì)照研究（限中英文文獻(xiàn)）為研究對(duì)象。檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Medline、Pubmed、SCI等外文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞包括氟比洛芬酯、曲馬多、術(shù)后鎮(zhèn)痛、flurbiprofen axetil、tramadol、postoperative analgesia，并限定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。手工并機(jī)檢查找相關(guān)參考文獻(xiàn)。根據(jù)檢索到的題目及摘要檢索全文或直接與作者聯(lián)系向其索取全文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所納入的臨床研究必須為隨機(jī)、對(duì)照；試驗(yàn)組采用氟比洛芬酯注射液注射，對(duì)照組采用曲馬多注射液注射。排除標(biāo)準(zhǔn):①回顧性研究的、治療對(duì)照設(shè)置方法錯(cuò)誤的、非隨機(jī)和（或）隨機(jī)方法不正確的文獻(xiàn)；②對(duì)照組未采用曲馬多注射液，而是采用其他如安慰劑、嗎啡或地佐辛等鎮(zhèn)痛藥物。閱讀全文后，根據(jù)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后確定納入本次Meta分析的研究。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0對(duì)納入本研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。分別由2位評(píng)價(jià)員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)級(jí)及交叉核對(duì)，如遇分歧再由第三位評(píng)價(jià)員協(xié)助評(píng)級(jí)（A、B、C級(jí)）。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:①是否采用了正確的隨機(jī)分配方法；②是否正確地進(jìn)行分配隱藏；③是否采取盲法，以及對(duì)哪些人進(jìn)行了盲法；④隨訪及失訪的情況。如果以上4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評(píng)為A級(jí)；如果其中1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中度偏倚的可能性，評(píng)為B級(jí)；如果其中1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料以均差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化MD表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示。通過(guò)對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的森林圖Q檢驗(yàn)所示的P值及I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn):不存在異質(zhì)性（P＜0.1和I2＜50%）則選用固定效應(yīng)模型分析，如存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；并分析異質(zhì)性的原因，分層處理異質(zhì)性的不同來(lái)源。必要時(shí)，采用敏感性分析，以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，對(duì)發(fā)表偏倚再進(jìn)行測(cè)定分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)題目、摘要及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有10個(gè)獨(dú)立的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入Meta分析（文獻(xiàn)4-13），見(jiàn)表1。共728例患者納入本研究，氟比洛芬酯組376例，曲馬多組352例。所有病例均為術(shù)后患者，且大部分是腹腔鏡術(shù)后患者，均報(bào)道了術(shù)后疼痛發(fā)生與否及疼痛強(qiáng)度評(píng)分。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的10篇文獻(xiàn)均提及為隨機(jī)對(duì)照研究，有3篇文獻(xiàn)提及分組方法（隨機(jī)數(shù)字法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)）。研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果:1篇A級(jí)，3篇B級(jí)，6篇C級(jí)，見(jiàn)表2。

2.3 臨床療效 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)氟比洛芬酯組與曲馬多組2組間視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analoguescale，VAS）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 藥物不良反應(yīng) 全部文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），見(jiàn)圖1；排除非腹腔鏡手術(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行第2次Meta分析，氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.32，95%CI:0.21～0.50，P＜0.001），見(jiàn)圖2。氟比洛芬酯組頭暈發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01），見(jiàn)圖3；排除非腹腔鏡手術(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行第2次Meta分析，頭暈發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.37，95%CI: 0.17～0.80，P=0.01），見(jiàn)圖4。漏斗圖表明各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有顯著性發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5-6。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析

圖2 排除非腹腔鏡手術(shù)文獻(xiàn)后氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析

3 討論

術(shù)后疼痛是機(jī)體受到手術(shù)刺激（組織損傷）后的一種反應(yīng)，是由于術(shù)后化學(xué)、機(jī)械或溫度改變刺激傷害感受器導(dǎo)致的急性炎性疼痛，通常持續(xù)不超過(guò)7 d；但如果不能在早期被充分控制，則可能發(fā)展為慢性術(shù)后疼痛或持續(xù)術(shù)后疼痛，其性質(zhì)也有可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛。所以，早期有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛不但可以減輕患者的痛苦，同時(shí)也有利于疾病的康復(fù)，有巨大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益[1]。本研究所采用的氟比洛芬酯注射液及曲馬多注射液都適用于術(shù)后急性疼痛的治療；同時(shí)本研究中728例手術(shù)患者大部分為腹腔鏡術(shù)后患者，腹腔鏡術(shù)后疼痛又有其自身的特點(diǎn)，包括氣腹后膈肌上抬直接刺激膈神經(jīng)、氣腹引起內(nèi)臟黏膜的暫時(shí)性缺血缺氧、高碳酸血癥強(qiáng)化組織炎癥反應(yīng)及術(shù)后殘留的CO2在水分的作用下轉(zhuǎn)變成為碳酸持續(xù)刺激腹膜等[12]。這些均是非甾體抗炎藥用于腹腔鏡術(shù)后疼痛治療的病理生理基礎(chǔ)[11]。

圖3 氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率的Meta分析

圖4 排除非腹腔鏡手術(shù)文獻(xiàn)后氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率的Meta分析

圖5 氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率比較的漏斗圖

圖6 氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率比較的漏斗圖

氟比洛芬酯是全球第一個(gè)可以通過(guò)靜脈給藥的一種具有靶向鎮(zhèn)痛效果的非選擇性非甾體抗炎藥[14]，是氟比洛芬進(jìn)行酯化后得到的前體藥，具有一定的親脂性，將其溶于大豆油中利用特殊工藝制成的以軟基質(zhì)油為內(nèi)層、以卵磷脂為外膜的脂微球（lip-microspheres，LM）載體內(nèi)，通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血液后，因其在組織分布上與脂質(zhì)體相似，可以靶向聚集在手術(shù)切口及炎癥部位[10]。到達(dá)靶向部位的氟比洛芬酯從LM釋放出來(lái)后，在羧基酯酶作用下迅速水解成氟比洛芬，隨后被巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等前列腺素合成細(xì)胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，進(jìn)而減少手術(shù)創(chuàng)傷的炎癥反應(yīng)及組織水腫，并有效地減少末梢的傷害性感覺(jué)及疼痛知覺(jué)，而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[12]。靜脈注射氟比洛芬酯15 min出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果，30 min鎮(zhèn)痛效果顯著，1～5 h達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果；其生物半衰期為5.8 h[15-16]；用藥24 h后約50%從尿中排出，主要代謝產(chǎn)物為2-（2-羥基-2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸及其聚合物。相比之下，曲馬多是一種非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，有2種異構(gòu)體:（+）-曲馬多和（-）-曲馬多；前者及其代謝產(chǎn)物（+）-0-去甲基曲馬多（M1）是μ阿片受體激動(dòng)劑，兩者又分別抑制中樞5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高了對(duì)脊髓疼痛傳導(dǎo)的抑制作用；2種異構(gòu)體的協(xié)同作用又增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛效果[17]。靜脈注射曲馬多起效迅速，2 h即可達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果，其生物半衰期為6 h；用藥24 h后約80%的原形及其代謝產(chǎn)物從腎排出。本研究中2組在術(shù)后鎮(zhèn)痛效果方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)氟比洛芬酯組與曲馬多組2組間VAS評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；最佳鎮(zhèn)痛效果均出現(xiàn)在術(shù)后4～6 h。但靜脈注射曲馬多后同時(shí)也作用于外周迷走神經(jīng)末梢及中樞的疼痛觸發(fā)帶的化學(xué)受體易產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等[3，17]；靜脈注射氟比洛芬酯，避免了對(duì)胃腸道黏膜的直接刺激，同時(shí)其主要針對(duì)致痛因子進(jìn)行靶向抑制，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并無(wú)直接作用，故臨床上較少出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[4]。本研究也表明氟比洛芬酯組頭暈、惡心及嘔吐等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于曲馬多組。

綜上所述，氟比洛芬酯與曲馬多均為臨床強(qiáng)效止痛藥，二者鎮(zhèn)痛效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于后者，權(quán)衡利弊，可優(yōu)選氟比洛芬酯作為首選術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，尤其適用腹腔鏡術(shù)后患者。然而，本研究亦存在自身的不足，如入選的文獻(xiàn)僅為10篇、入選患者共728例以及研究質(zhì)量評(píng)價(jià)A級(jí)僅有1篇等，需進(jìn)一步大樣本的研究證實(shí)。

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（本文編輯：趙翠翠）

A Meta-analysis of f urbiprofen axetil versus tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions

ZOU Liangwang1, ZHAO Xiyue2, QIU Enyi3, XU Lijuan2, SHAN Yunfeng2.
1.Department of Surgery, Wenzhou Longwan First People’s Hospital, Wenzhou, 325024; 2.Department of Anesthesiology, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiotherapy and Chemotherapy, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou, 325000

Objective:To compare and analyze f urbiprofen axetil with tramadol in postoperative analgesic effect and the occurrence of adverse drug reactions.Methods:All the randomized controlled trials referring to the comparison of f urbiprofen axetil and tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions were searched in the domestic and foreign databases (such as CNKI, WanFang database, Medline and Pubmed) in January 2006 to May 2015. The enrolled published literatures were analyzed using Meta-analysis method with RevMan 5.1 statistical analysis software.Results:Ten separate clinical randomized controlled trials including 728 cases were researched with the Meta-analysis. Objective responsiveness: there is no signif cant difference between the postoperative analgesia effect of f urbiprofen axetil group and that of tramadol group; But in the adverse drug reactions: the incidence of nauses and vomiting were lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P＜0.001), the RR and 95%CI were 0.36 (0.26-0.50). The incidence of dizziness was lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P=0.01), the RR and 95%CI were 0.46 (0.26-0.83). The funnel plots showed no signif cant publication bias in each indexes.Conclusion:The roles of postoperative analgesia effect in f urbiprofen axetil group are similar to tramadol group, but the incidence of adverse drug reactions are less in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group.

f urbiprofen axetil; tramadol; adverse drug reactions; Meta-analysis

R614

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.03.011

2016-04-05

鄒良旺（1983-），男，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。

單云峰，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Email: 13808807@qq.com。