前列腺癌最大限度雄激素阻斷治療后代謝指標(biāo)變化研究

李金和，陳國俊

青海大學(xué)泌尿科，青海西寧 810000

前列腺癌在美國已經(jīng)超過肺癌成為最常見腫瘤，占所有男性腫瘤的27%，在我國隨著生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)病率也逐年升高[1-2]。其死亡率也呈上升趨勢，隨著前列腺特異性抗原（PSA）篩查的普及，前列腺癌早期診斷率大大提升，但仍有35%的患者確診時已發(fā)展為晚期[3]，積極治療具有重要意義。

1 前列腺癌的發(fā)病機制及治療概況

前列腺癌的發(fā)生與睪酮的刺激有關(guān)，內(nèi)分泌依賴于丘腦-垂體-睪丸軸。睪酮是雄激素，95%是由睪丸細胞產(chǎn)生，5%由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在促腎上腺皮質(zhì)激素刺激下產(chǎn)生。睪酮的分泌受下丘腦和垂體的激素調(diào)節(jié)，下丘腦可分泌促黃體激素釋放激素（LHRH），使垂體前葉分泌黃體生成素（LH），LH作用于睪丸，產(chǎn)生睪酮[4]。內(nèi)分泌治療適用于進展期前列腺癌，還適用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助性治療，可延長病人的存活期及總生存期，研究發(fā)現(xiàn)[5]，病人接受內(nèi)分泌治療后，對于3年生存期有顯著影響。內(nèi)分泌治療包括藥物或手術(shù)去勢治療、間歇內(nèi)分泌治療、最大限度雄激素阻斷等。1941年HUGGINS[6]提出睪丸切除術(shù)去勢治療晚期前列腺癌，可降低血清睪酮的濃度，是去勢治療的金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)簡單安全，但對男性心理有較大負面影響，近年來應(yīng)用減少。藥物去勢[7]是保留睪丸，使用藥物使睪酮濃度降低，LHRH-α是應(yīng)用較多的藥物，藥物去勢副作用與手術(shù)去勢較相似，包括潮熱、男性乳房女性化、性欲降低等，由于保留睪丸，對于病人心理影響較手術(shù)去勢小。不論是藥物或手術(shù)去勢，只能抑制睪丸產(chǎn)生的睪酮，而不能阻斷腎上腺產(chǎn)生的睪酮；青年男性的雄激素，90%來自睪丸，10%來自腎上腺；但是對于65歲以上男性，60%來自睪丸，40%來自腎上腺，所以單純?nèi)葜委熖^于局限。所以有學(xué)者提出去勢與抗雄激素藥物即最大限度雄激素阻斷（MAB）療法[8]。

2 最大限度雄激素阻斷治療前列腺癌

MAB包括去勢與抗雄激素治療，通過LHRH-α阻斷雄激素，聯(lián)合雄激素受體阻斷劑可協(xié)同抑制雄激素功能，可阻斷睪丸及腎上腺素產(chǎn)生的雄激素。戈舍瑞林是常用藥物，是LHRH的類似物，通過抑制垂體合成LH，降低血清睪酮，達到同手術(shù)去勢相同的效果。但病人開始使用戈舍瑞林時，LH受刺激，睪酮在2～3周內(nèi)分泌增加，會加重病人的骨瘤加劇、骨髓受壓等等癥狀，嚴(yán)重者導(dǎo)致偏癱甚至死亡[9]，所以聯(lián)合抗雄激素藥物可拮抗睪酮的過量增加。研究中有使用比卡魯胺，比卡魯胺是非甾體類抗雄激素藥，與雄激素受體競爭性結(jié)合，可以抑制雄激素，起到抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的作用[10]。療效較單純?nèi)蒿@著提高。研究[11]發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺與戈舍瑞林聯(lián)用療程長，不良發(fā)應(yīng)也多，會對患者的耐受性產(chǎn)生一定影響。

最大限度雄激素阻斷治療前列腺癌后代謝指標(biāo)變化：①MAB治療后PSA的變化。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，MAB治療前列腺癌后PSA有顯著變化，其中tPSA與fPSA均下降，fPSA/tPSA升高。PSA是由前列腺上皮細胞特異分泌的蛋白酶，包括tPSA與fPSA/tPSA，均是診斷前列腺癌的指標(biāo)，正常人體血液中tPSA與fPS含量很少，發(fā)生前列腺癌時，病人前列腺組織遭到破壞，使tPSA、fPSA在血液中的含量明顯升高，tPSA變化幅度較fPSA大，從而引起fPSA/tPSA顯著降低。

②MAB治療后血紅蛋白的變化。研究[13]發(fā)現(xiàn)，MAB治療局部晚期前列腺癌病人后，血紅蛋白（Hb）濃度和紅細胞計數(shù)均下降。產(chǎn)生的結(jié)果即會導(dǎo)致患者輕度貧血，不會造成嚴(yán)重后果。但是轉(zhuǎn)移性前列腺癌且有貧血患者，MAB治療后Hb較前增加，無貧血患者，MAB治療后Hb較前下降。結(jié)果還表明，睪酮水平與Hb濃度和紅細胞計數(shù)水平呈顯著正相關(guān)，可能Hb濃度下降是由于睪酮的缺乏引起，分析原因雄激素可能通過受體介導(dǎo)，刺激骨髓紅系祖細胞，以及促紅素和鐵調(diào)節(jié)蛋白的間接調(diào)節(jié)作用；MAB治療后血清雄激素水平下降明顯，低雄激素血癥較明顯，從而減弱了雄激素對機體造血功能，導(dǎo)致貧血。

③MAB治療后血脂的變化。研究[14]顯示，MAB治療1年后，發(fā)現(xiàn)患者總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯較治療前顯著增加。原因可能是雄激素與脂肪組織雄激素受體結(jié)合，抑制脂蛋白酶和脂肪酸的合成，減少游離脂肪酸，MAB治療后雄激素含量減少，從而引起血脂含量異常。上述研究時間均較短，且是國外患者，我國研究中，李貴忠[15]使用MAB治療24個月后，總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，之前的研究[16]表明，東亞國家患者代謝綜合征患病率低于西方人，提示MAB可能對于亞洲黃種人血脂代謝影響較西方人小。

④MAB治療后血糖的變化。研究[17]發(fā)現(xiàn)，激素治療后，前列腺癌患者平均空腹血糖逐步增加，胰島素敏感性系數(shù)降低13%，表明激素的使用可能增加糖尿病風(fēng)險。李貴忠使用MAB治療2年后發(fā)現(xiàn)，血糖水平治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，血糖增加的幅度較激素治療小。分析原因是MAB治療可促進1型骨骼肌纖維增生，改善肌肉對胰島素的敏感性。

⑤MAB治療后骨密度的變化。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，MAB治療后骨密度減少。治療后2年，脊柱骨密度、骨盆骨密度、前臂遠端骨密度減少分別為1.7%、5.2%、9.4%，治療后10年，脊柱骨密度、骨盆骨密度減少分別為14%、28%，治療后7、15年的骨折發(fā)病率分別為13.6%、40%。治療后腰椎和股骨頸的骨密度明顯較治療前下降，說明MAB治療后會導(dǎo)致骨密度減少。分析原因如下：睪酮會與成骨細胞表面的雄激素受體結(jié)合，影響成骨細胞的增殖以及分化，促進細胞因子、生長因子和膠原蛋白、成骨蛋白等基質(zhì)蛋白的合成，MAB治療后的低雄激素血癥會引起破骨細胞活化、骨小梁及連接結(jié)構(gòu)的破壞，從而減弱了雄激素刺激成骨，以及維持骨量中的作用，骨形成會相應(yīng)減少，骨吸收增加，會導(dǎo)致骨密度下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松。

研究顯示，MAB治療后，患者骨代謝活動活躍，骨形成指標(biāo)BGP與骨吸收指標(biāo)DPD均升高。BGP由成骨細胞合成分泌，不受骨吸收因素影響，可反映成骨細胞的活動狀態(tài)；DPD由破骨細胞降解時從骨基質(zhì)釋放，可反映破骨細胞的活動狀態(tài)。說明雄激素減少可同時影響骨吸收和骨形成。所以前列腺癌治療后骨代謝情況是評估療效和預(yù)后的重要指標(biāo)。

綜上所述，前列腺癌使用MAB治療后，均會使血紅蛋白、血糖、血脂水平升高，使骨密度減少，對PSA也產(chǎn)生一定影響。

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