系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫機(jī)制及治療進(jìn)展

付 凱

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004)

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫機(jī)制及治療進(jìn)展

付 凱

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004)

致病性自身抗體是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者組織損傷的基本原因,其產(chǎn)生起因于復(fù)雜的機(jī)制,涉及免疫系統(tǒng)的每一個(gè)關(guān)鍵成分。免疫系統(tǒng)的多種要素均有可能成為狼瘡治療的潛在靶點(diǎn)。本文重點(diǎn)闡述了SLE的免疫發(fā)病機(jī)制及相關(guān)免疫治療研究進(jìn)展。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡;免疫機(jī)制;治療進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種復(fù)雜的累及多器官的慢性自身免疫性疾病。在SLE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一系列自身抗體，主要針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的不同成分，包括抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗心磷脂抗體、抗Ro抗體、抗La抗體、抗核糖核蛋白抗體等(目前已在SLE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)超過100種自身抗體)，最終造成皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、腎臟、肺、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血液等多系統(tǒng)的功能損害。

一、SLE 的發(fā)病因素及免疫機(jī)制

1.發(fā)病因素SLE患者發(fā)病大部分都是年輕育齡女性，由此可見，該病有著明顯的性別差異。然而，為何會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，這與體內(nèi)激素水平相關(guān)。與普通人相比，患者體內(nèi)的睪酮水平明顯降低，而雌激素水平則顯著提升[1]。引發(fā)SLE的因素還有紫外線以及病毒感染。通過體內(nèi)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)，在患者體內(nèi)存在大量巨細(xì)胞病毒以及微小病毒B19。一些病毒性的抗原與人體內(nèi)自身的抗原有著非常相似的結(jié)構(gòu)，使得體內(nèi)免疫系統(tǒng)無法正確分辨病毒，從而導(dǎo)致體內(nèi)自身抗體與病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)?？偠灾浒l(fā)病和多種因素有關(guān)，包括個(gè)體差異、環(huán)境因素以及兩者之間的相互作用等，患者免疫系統(tǒng)存在不同程度的異常和失衡，是影響適應(yīng)性免疫及固有免疫的不同成分和環(huán)節(jié)。

2.免疫機(jī)制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在人體特異性免疫中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)異常是SLE的一大特點(diǎn)。通過對(duì)患者體內(nèi)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行觀察，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的體內(nèi)，T細(xì)胞信號(hào)傳遞存在著很大異常。T細(xì)胞在SLE的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，既可調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)，還可激活B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，浸潤(rùn)靶組織，導(dǎo)致組織損傷。效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞即輔助性T細(xì)胞(Thelper，Th)在機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。IL- 17 是目前新發(fā)現(xiàn)的主要由CD4 記憶T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌的一種前炎性細(xì)胞因子，此細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，在多種致炎細(xì)胞因子的作用下，誘導(dǎo)初始Th0 細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h17 細(xì)胞，從而參與局部炎癥反應(yīng)及多種自身免疫性疾病的發(fā)生。該因子具有強(qiáng)大的促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子、促進(jìn)細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)作用[2]。

二、治療進(jìn)展

(一)基礎(chǔ)治療

1.SLE患者給予常規(guī)激素( 甲基強(qiáng)的松龍)治療，開始的劑量為 20mg/d，治療一周后，根據(jù)ANA、抗-ds-DNA、IgG和補(bǔ)體C3 的檢查結(jié)果，調(diào)整甲基強(qiáng)的松龍劑量，或者配合使用環(huán)磷酰胺。待患者的ANA、IgG和C3 指標(biāo)趨于正常時(shí)，繼續(xù)維持給藥劑量至病情平穩(wěn)期[3]。

2.環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合靜脈注射大劑量免疫球蛋白，能降低狼瘡活動(dòng)指數(shù)和蛋白尿，減少感染性疾病發(fā)生率。聯(lián)合靜脈注射大劑量免疫球蛋白可以改善臨床狼瘡癥狀，控制病情，減少?gòu)?fù)發(fā)，可能與免疫球蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用有關(guān)。免疫球蛋白可能通過下調(diào)干擾素IFN-α介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的分化 ，誘導(dǎo)免疫耐受，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。另外，免疫球蛋白可能通過介導(dǎo)FcγRII-B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞的擴(kuò)張 ，減少自身抗體的生成。并且，免疫球蛋白在體內(nèi)外都有加強(qiáng)自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg)的免疫抑制作用，免疫球蛋白可能通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)。聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白后，明顯減少了免疫抑制劑誘發(fā)的感染病例。這可能與免疫球蛋白增強(qiáng)了調(diào)理吞噬等生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)，清除病原微生物，從而有效降低感染性疾病的發(fā)生[4]。

(二)免疫吸附治療

1.A蛋白免疫吸附。采用免疫吸附治療系統(tǒng)。建立體外循環(huán)并抗凝，使血液先流經(jīng)血漿分離器(PF2000N血漿濾器)進(jìn)行膜式血漿分離，分離出的血漿再交替經(jīng)過兩個(gè)A蛋白吸附柱，免疫球蛋白、免疫復(fù)合物及自身抗體被吸附截留后，“凈化”的血漿回流入體內(nèi)。整個(gè)過程由預(yù)制計(jì)算機(jī)程序控制，使兩個(gè)吸附柱輪流吸附——再生(洗脫與沖洗)——吸附循環(huán)進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)對(duì)上述物質(zhì)連續(xù)性和充分性的清除。

2.PH350 免疫吸附。采用免疫吸附治療系統(tǒng)。但免疫吸附柱為聚乙稀醇珠做載體，固定苯丙氨酸吸附劑，建立體外循環(huán)并抗凝，患者血液經(jīng)PF2000N濾器分離血漿后行血漿灌流，“凈化”的血漿回流入體內(nèi)。

3.DNA免疫吸附。可使用一般透析設(shè)備。免疫吸附柱為以碳化樹脂為載體材料，用火棉膠包膜固定化的小牛胸腺DNA，作為SLE患者致病物質(zhì)抗DNA抗體的抗原，它具有特異性結(jié)合抗DNA抗體及其復(fù)合物的功能。建立體外循環(huán)并抗凝，直接以全血血液灌流的方式進(jìn)行免疫吸附治療，治療開始時(shí)血流速維持在 100～150ml/min，隨后血流速可逐漸增加到 200～250ml/min，單次循環(huán)治療時(shí)間通常為 2～2.5h[5]。

三、討論

SLE是典型的自身免疫性疾病，可累及全身各器官，其中最常受累的是腎臟。病理損害主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體如ANA、抗dsDNA抗體、抗單鏈DNA抗體、抗核糖體抗體等及其免疫復(fù)合物沉淀于血管壁和腎小球基底膜造成其通透性的改變，最終導(dǎo)致器官功能的喪失[6]。免疫吸附療法是指通過體外循環(huán)，利用抗原 -抗體免疫反應(yīng)除去血漿中的致病因子或利用吸附材料除去血漿中與免疫有關(guān)的致病因子，達(dá)到治療疾病目的的技術(shù)。目前，被選用為免疫吸附劑配體的物質(zhì)有A蛋白、特定的抗原(DNA)、特定的抗體(抗人LDL抗體、抗人IgG抗體)、C1q、聚賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等[7]。免疫吸附在SLE中的應(yīng)用指征，國(guó)內(nèi)學(xué)者提出的意見為：活動(dòng)性重癥狼瘡，對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無效或反復(fù)發(fā)作者，合并進(jìn)行性腎功能損傷嚴(yán)重，高滴度的自身抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物，腎穿刺病理呈彌漫性增生改變，全身器官受累表現(xiàn)嚴(yán)重[8]。使用藥物治療(如激素、免疫抑制劑、相應(yīng)的化療)的基礎(chǔ)上，不失時(shí)機(jī)的合并免疫吸附治療，就可以較好的控制一些自身免疫性疾病活動(dòng)期對(duì)組織器官的損害[9]。綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病因素、免疫機(jī)制、治療進(jìn)展等內(nèi)容概述，對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷、觀察疾病的轉(zhuǎn)歸都具有臨床意義，具有一定的推廣價(jià)值[10]。

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付凱(1989.10-)，男，碩士研究生，江西中醫(yī)藥大學(xué)，研究方向：中醫(yī)外科(皮膚)。