美國(guó)快速通道與突破性療法模式的比較研究與借鑒

丁錦希+李蘇菊+李鵬輝

摘 要 目的： 比較研究美國(guó)快速通道和突破性療法模式，為我國(guó)完善藥品審評(píng)審批制度提供參考經(jīng)驗(yàn)。方法：對(duì)比分析快速通道與突破性療法的設(shè)置背景、準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、資格認(rèn)證流程、加速機(jī)制及實(shí)施績(jī)效，總結(jié)兩種模式的共同點(diǎn)及各自特點(diǎn)。結(jié)果：現(xiàn)階段，我國(guó)設(shè)立了新藥優(yōu)先審評(píng)模式，審評(píng)逐步向具有臨床價(jià)值的新藥傾斜，但是對(duì)于臨床試驗(yàn)階段的研發(fā)指導(dǎo)尚不足。結(jié)論：建議借鑒美國(guó)快速通道和突破性療法的審評(píng)理念，并在完善現(xiàn)有優(yōu)先審評(píng)模式基礎(chǔ)上，強(qiáng)化對(duì)臨床試驗(yàn)階段的研發(fā)指導(dǎo)，提高療效突破創(chuàng)新藥的可獲得性。

關(guān)鍵詞 快速通道 突破性療法 比較研究

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）05-0052-05

Comparison and reference of Americas fast track and breakthrough therapy system

DING Jinxi*， LI Suju， LI Penghui

（China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： To compare the Americas fast track and breakthrough therapy system in order to provide reference for the innovative drug review and approval system of China. Methods： The backgrounds， admittance criterions， qualification process， mechanism and implementation performance between the fast track and breakthrough therapy were compared and analyzed and their common grounds and respective characteristics were summarized. Results： Although the priority review pattern is established in China， which makes our country gradually lay emphasis on the clinical value of the drug， the guidance for the research and development of drugs at clinical trial is still insufficient. Conclusion： It is suggested that China should learn from American review concepts and strengthen the guidance for the research and development of drugs at clinical trial on the basis of the improvement of the existing priority review so as to improve the availability of innovative drugs with breakthrough efficacy.

KEY WORDS fast track system； breakthrough therapy system； comparative study

惡性腫瘤、傳染病、心腦血管疾病等重大疾病類型嚴(yán)重威脅人類健康。此類疾病普遍缺乏有效的治療手段，患者生存質(zhì)量狀況不佳，臨床迫切需求具有顯著療效提高的創(chuàng)新藥物。然而，此類疾病的治療藥物，尤其是療效突破的新藥一般具有研發(fā)難度大、周期長(zhǎng)、成本高且失敗風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)。因此，發(fā)達(dá)國(guó)家大多建立了向具有突破性療效藥物傾斜的注冊(cè)審批制度體系，將有限的審評(píng)資源用于此類藥物的審評(píng)，促進(jìn)具有突破性療效新藥的上市以緩解供需矛盾。目前中國(guó)的新藥注冊(cè)審批制度尚存在諸多不足之處，且藥品注冊(cè)審評(píng)積壓嚴(yán)重，影響了審評(píng)資源的合理配置，進(jìn)一步加劇中國(guó)創(chuàng)新藥物的供需矛盾。

快速通道（fast track）和突破性療法（breakthrough therapy）是美國(guó)先后設(shè)立的兩種新藥特殊審評(píng)模式，通過(guò)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)和滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制，加快惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染病、罕見(jiàn)病等疾病類型的具有突破性療效藥物的研發(fā)上市進(jìn)程。兩種模式既存在相似之處，又有各自鮮明的特點(diǎn)。

因此，本文將從制度背景、適用條件、加速機(jī)制等方面入手，全方位對(duì)比分析美國(guó)快速通道和突破性療法模式，探究?jī)煞N模式的制度特征及異同點(diǎn)，發(fā)掘可供中國(guó)藥品注冊(cè)審批制度進(jìn)一步完善的借鑒之處。

1 制度設(shè)立背景

20世紀(jì)80年代，美國(guó)面臨著嚴(yán)重的藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}。為了加快臨床急需新藥的上市速度，美國(guó)于1992年先后設(shè)立了優(yōu)先審評(píng)（priority review）和加速審批（accelerated approval）兩種新藥特殊審評(píng)模式[1]。這兩種模式的實(shí)施，尤其是優(yōu)先審評(píng)對(duì)提高FDA審評(píng)效率，消化注冊(cè)申請(qǐng)積壓發(fā)揮了巨大作用。短短5年內(nèi)，美國(guó)藥品審評(píng)周期平均值由26個(gè)月迅速降低至10個(gè)月[2]。

然而，優(yōu)先審評(píng)和加速審批主要作用于藥品的注冊(cè)審評(píng)及上市后監(jiān)管階段，欠缺對(duì)新藥臨床研發(fā)階段的扶持激勵(lì)，而臨床試驗(yàn)研究又是造成新藥研發(fā)“投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高”的主要因素。因此，為了提高具有治療優(yōu)勢(shì)新藥的臨床研發(fā)效率，加快其上市進(jìn)程，美國(guó)于1997年建立了快速通道。該模式重點(diǎn)作用于新藥臨床試驗(yàn)階段，旨在通過(guò)FDA的指導(dǎo)促進(jìn)臨床試驗(yàn)的高效及順利進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)對(duì)新藥研發(fā)上市全生命周期的激勵(lì)政策全覆蓋[3]。

突破性療法模式的設(shè)立源于美國(guó)癌癥研究之友組織（friends of cancer research， FOCR）所發(fā)出的倡議。該組織認(rèn)為，在現(xiàn)有的藥品審評(píng)制度體系下，用于治療腫瘤疾病藥物的上市進(jìn)程仍過(guò)于緩慢[4]。因此，需要新的特殊審評(píng)模式來(lái)加速在臨床早期顯現(xiàn)出突出療效改善的腫瘤用藥的研發(fā)和上市進(jìn)程。最終，美國(guó)國(guó)會(huì)于2012年7月通過(guò)了《FDA安全與創(chuàng)新法案》，正式確立突破性療法模式[5]。突破性療法模式脫胎于快速通道，兩者有較大相似性，但突破性療法模式指向性更明確（主要專注于腫瘤用藥），且FDA的扶持指導(dǎo)力度將更強(qiáng)[6]。

2 準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

2.1 適用范圍

快速通道和突破性療法的主要適用范圍均為臨床開(kāi)發(fā)難度較大，且已初步顯露出明顯治療優(yōu)勢(shì)的新藥研發(fā)項(xiàng)目。

在實(shí)踐中獲得資格認(rèn)證的藥物均以新化學(xué)實(shí)體（NCE）藥物和新生物制品為主；并主要集中于惡性腫瘤、嚴(yán)重病毒感染（HIV、丙肝等）及罕見(jiàn)遺傳病等疾病類型。同時(shí)，這兩種模式的認(rèn)證藥物類型和適應(yīng)證在實(shí)施中有著較好的區(qū)分度?？焖偻ǖ勒J(rèn)證藥物以感染、腫瘤、心血管疾病用藥為主，對(duì)HIV等嚴(yán)重細(xì)菌/病毒感染的藥物尤其重視；且認(rèn)證藥物大多為小分子化學(xué)NCE新藥，占比高達(dá)60%，生物制品占比不足15%。突破性療法認(rèn)證藥物以腫瘤藥物為主（46%），對(duì)罕見(jiàn)遺傳病藥物的重視程度也較高（12%）（表1）；同時(shí)，認(rèn)證藥物以生物制品為主體，占比45%，而NCE占比則為35%。

2.2 認(rèn)證條件

美國(guó)《聯(lián)邦法典第21篇》第356款和第506（a）款分別對(duì)快速通道和突破性療法模式的資格認(rèn)證條件做出明確規(guī)定。兩種模式均適用于治療嚴(yán)重危及生命疾病的新藥，且有實(shí)質(zhì)性的療效改善，即能夠解決未滿足的臨床需求。

但是，兩種模式在證明藥品有實(shí)質(zhì)性療效改善的證據(jù)方面存在明顯差別。申請(qǐng)快速通道認(rèn)證時(shí)，上述支持性證據(jù)的類型取決于藥物研發(fā)所處的時(shí)期。在研發(fā)的早期，可運(yùn)用非臨床研究中的藥物活性或藥理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)證明這種潛力；在研發(fā)的較晚階段，已有的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)能證明該藥療效改善的潛力。突破性療法則要求有初步的臨床證據(jù)支持，認(rèn)證條件更高。原因在于突破性療法要求FDA給予藥物臨床試驗(yàn)更高的指導(dǎo)力度，資源及精力投入比快速通道更多。故只有在初期臨床階段顯示出潛在優(yōu)勢(shì)的藥物才能獲得認(rèn)證，以確保FDA有限的資源能被最優(yōu)分配和利用。

3 資格認(rèn)證流程

快速通道和突破性療法遵循相同的資格認(rèn)證流程（圖1）。申請(qǐng)人需按規(guī)定格式及程序向FDA提交資格認(rèn)證申請(qǐng)，F(xiàn)DA相關(guān)部門將在60 d內(nèi)完成審查，并決定是否授予相應(yīng)的資格認(rèn)證。

兩種模式由于認(rèn)證條件中對(duì)支持性證據(jù)的要求存在差異，故申請(qǐng)?zhí)峤坏臅r(shí)機(jī)存在區(qū)別?？焖偻ǖ朗褂梅桥R床或臨床支持證據(jù)均可，故常見(jiàn)的快速通道資格申請(qǐng)與IND申請(qǐng)同時(shí)提交。突破性療法認(rèn)證需有初步的臨床證據(jù)，故FDA建議大多數(shù)的突破性療法認(rèn)證申請(qǐng)應(yīng)作為IND的補(bǔ)充申請(qǐng)，在臨床研發(fā)的早期階段提交。

在收到資格認(rèn)證申請(qǐng)后，F(xiàn)DA將組織審查人員重點(diǎn)審查，目前的證據(jù)能否支持該藥獲得相應(yīng)的資格，及其臨床研發(fā)計(jì)劃能否證明藥物具有療效改善，可以解決未滿足的臨床需求。FDA將在60 d內(nèi)完成審查并書(shū)面告知申請(qǐng)人，即發(fā)出資格確認(rèn)函（designation letter）或否認(rèn)函（non-designation letter）。此外，F(xiàn)DA可及時(shí)撤銷不再符合快速通道或突破性療法認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)藥物的資格認(rèn)證。

4 加速機(jī)制

美國(guó)快速通道模式和突破性療法模式均通過(guò)“臨床試驗(yàn)指導(dǎo)”和“滾動(dòng)審評(píng)”兩種加速機(jī)制實(shí)現(xiàn)加快新藥研發(fā)上市進(jìn)程的制度目標(biāo)。

4.1 臨床試驗(yàn)指導(dǎo)

FDA認(rèn)為新藥臨床試驗(yàn)計(jì)劃的高效進(jìn)行是快速通道至關(guān)重要的內(nèi)容。FDA與申請(qǐng)人可通過(guò)固定交流協(xié)商會(huì)議及非固定的交流協(xié)商途徑（電話、信函、郵件、非正式會(huì)晤等形式）實(shí)現(xiàn)對(duì)快速通道新藥臨床研究的及時(shí)介入指導(dǎo)，確保新藥研發(fā)計(jì)劃順利制定及實(shí)施，并根據(jù)臨床研究最新情況及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案（圖2）。

與快速通道相比，除上述臨床試驗(yàn)指導(dǎo)途徑外，突破性療法新藥還將獲得FDA高層管理人員及有經(jīng)驗(yàn)審評(píng)人員的密集介入交流，進(jìn)一步強(qiáng)化指導(dǎo)力度。在上市審評(píng)過(guò)程中，審評(píng)小組可以成立專門的跨學(xué)科協(xié)作小組，來(lái)促進(jìn)藥物審評(píng)的高效進(jìn)行。這樣的跨學(xué)科協(xié)作小組將成為申請(qǐng)人和審批機(jī)構(gòu)間的溝通渠道，在醫(yī)學(xué)、臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)等多方面為申請(qǐng)人提供建議和指導(dǎo)。

4.2 滾動(dòng)審評(píng)

滾動(dòng)審評(píng)（rolling review）指在申請(qǐng)人與FDA協(xié)商達(dá)成一致的前提下，申請(qǐng)人可分次提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)材料，F(xiàn)DA將在收到申請(qǐng)人首次提交的材料后即進(jìn)入藥品上市審評(píng)程序，F(xiàn)DA邊審評(píng)申請(qǐng)人邊補(bǔ)充材料[7]。

一般而言，申請(qǐng)人會(huì)與FDA在前期協(xié)商中確定每次提交材料的時(shí)間和內(nèi)容，申請(qǐng)人將按照這一時(shí)間表依次提交注冊(cè)申請(qǐng)材料。各部分材料應(yīng)格式完整，并能直接成為最終的NDA/BLA申請(qǐng)材料的一部分，例如完整的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)與控制）部分、毒理學(xué)部分、臨床試驗(yàn)部分等。

滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制使得FDA的審評(píng)和申請(qǐng)人準(zhǔn)備注冊(cè)申請(qǐng)材料的過(guò)程可以同時(shí)進(jìn)行，審評(píng)更具靈活性。同時(shí)，申請(qǐng)人與FDA就滾動(dòng)審評(píng)所進(jìn)行的交流協(xié)商亦有助于確保注冊(cè)申請(qǐng)材料的格式準(zhǔn)確、證據(jù)充分，審評(píng)效率也將進(jìn)一步提高。

5 實(shí)施績(jī)效

截至2016年12月底，共計(jì)有80個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目獲快速通道資格認(rèn)證并已上市，45個(gè)藥物獲突破性療法資格認(rèn)證并已上市。

5.1 研發(fā)及審評(píng)周期

快速通道和突破性療法模式均可大幅縮減新藥研發(fā)周期。美國(guó)2016年上市的快速通道新藥臨床試驗(yàn)周期均值為6.9年，突破性療法新藥只有5.4年，較普通新藥顯著縮短。表明兩種模式的“臨床試驗(yàn)指導(dǎo)”機(jī)制在實(shí)踐中發(fā)揮出良好的臨床周期加速效果，且突破性療法由于指導(dǎo)力度更大，臨床周期進(jìn)一步縮短（圖3）。

此外，經(jīng)快速通道或突破性療法認(rèn)證的新藥，歷年的注冊(cè)審評(píng)周期均保持在6個(gè)月，短于普通新藥10個(gè)月的審評(píng)周期（圖4）[8]。由于快速通道及突破性療法新藥獲得優(yōu)先審評(píng)的幾率更高，且“滾動(dòng)審評(píng)”可進(jìn)一步提高審評(píng)靈活性及效率，故其審評(píng)周期縮短。

5.2 認(rèn)證及審批數(shù)量

近年來(lái)，F(xiàn)DA每年收到的快速通道資格認(rèn)證申請(qǐng)約120個(gè)，認(rèn)證率接近80%[9]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期發(fā)展完善，快速通道已基本穩(wěn)定，申請(qǐng)人及審評(píng)部門運(yùn)用政策能力成熟，歷年認(rèn)證數(shù)量及認(rèn)證率比較穩(wěn)定。突破性療法實(shí)施時(shí)間尚短，目前FDA每年接收到的突破性療法認(rèn)證申請(qǐng)總數(shù)約110個(gè)，歷年認(rèn)證率約30%[10]。表明突破性療法的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)較快速通道更嚴(yán)格，以確保FDA資源的最優(yōu)分配。

FDA歷年通過(guò)快速通道審批上市藥物數(shù)量有較大波動(dòng)，一般不超過(guò)8個(gè)，占當(dāng)年所有上市新藥（NME或新生物制品的NDA/BLA申請(qǐng)）比例約5%。而突破性療法尚處起步階段，歷年上市藥物數(shù)量尚未趨穩(wěn)（圖5）。

由圖5數(shù)據(jù)可見(jiàn)，兩種模式歷年的認(rèn)證數(shù)量和上市數(shù)量間存在較大差距。例如，歷年獲快速通道資格認(rèn)證的新藥研發(fā)項(xiàng)目大約有80個(gè)，而年均上市的快速通道藥物一般不超過(guò)8個(gè)，兩者相差近十倍。原因可能是很多新藥研發(fā)項(xiàng)目臨床試驗(yàn)失敗，從而最終無(wú)法上市；也可能是該項(xiàng)目隨著研究進(jìn)展不再符合資格認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，而被撤銷了快速通道或突破性療法的資格認(rèn)證。

6 借鑒意義

目前，我國(guó)正在深化藥品注冊(cè)審評(píng)審批制度改革。2015年8月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，為我國(guó)此輪藥品注冊(cè)審批制度改革指明了方向。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局亦積極探索，陸續(xù)發(fā)布一系列改革措施或征求意見(jiàn)稿，均意在提高仿制藥質(zhì)量，鼓勵(lì)真正的創(chuàng)新研發(fā)活動(dòng)。美國(guó)的快速通道與突破性療法模式在實(shí)踐中已表現(xiàn)出顯著的激勵(lì)扶持新藥研發(fā)上市的制度效益，對(duì)我國(guó)藥品注冊(cè)審批制度改革，尤其是臨床試驗(yàn)階段的交流指導(dǎo)機(jī)制建設(shè)和完善具有重要的借鑒意義。

6.1 加強(qiáng)對(duì)突破性療效創(chuàng)新藥物的政策扶持力度

惡性腫瘤、心腦血管疾病等已經(jīng)成為我國(guó)居民的主要致死疾病類型；我國(guó)的HIV、肝炎等重大傳染病形勢(shì)同樣不容樂(lè)觀；隨著人口老齡化的加劇，各種慢性疾病和老年多發(fā)病的藥物可獲得性問(wèn)題亦需引起重視[13]。然而我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍以仿制為主，創(chuàng)新水平有限；同時(shí)藥物注冊(cè)積壓?jiǎn)栴}嚴(yán)重，進(jìn)一步妨礙了創(chuàng)新藥物的上市進(jìn)程。因此，我國(guó)亟待在政策層面強(qiáng)化對(duì)新藥的激勵(lì)扶持。

美國(guó)快速通道與突破性療法模式的認(rèn)證藥物均以NCE和新生物制品為主體，同時(shí)亦包括有相當(dāng)數(shù)量的新適應(yīng)證、新劑型藥物，充分體現(xiàn)出“療效新”的認(rèn)證理念。我國(guó)對(duì)新藥的認(rèn)識(shí)也逐漸從唯“結(jié)構(gòu)新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤隘熜隆?，CFDA于2016年2月26日發(fā)布的《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，進(jìn)一步強(qiáng)化了以療效創(chuàng)新為新藥的重要衡量標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)我國(guó)應(yīng)持續(xù)完善注冊(cè)審批制度，落實(shí)對(duì)具有突破性治療優(yōu)勢(shì)新藥的激勵(lì)扶持政策，提高我國(guó)重大疾病領(lǐng)域的藥物可獲得性。

6.2 探索建立以臨床試驗(yàn)指導(dǎo)為主要機(jī)制的新藥特殊審評(píng)模式

美國(guó)先后共設(shè)立了四項(xiàng)新藥特殊審評(píng)模式，通過(guò)不同的作用機(jī)制作用于新藥研發(fā)上市全生命周期的不同階段，更有針對(duì)性的指導(dǎo)新藥研發(fā)[14]。其中，快速通道模式及突破性療法模式主要作用于臨床試驗(yàn)階段，通過(guò)FDA的密集介入指導(dǎo)提高新藥臨床研發(fā)效率，進(jìn)一步填補(bǔ)了以往特殊審評(píng)模式作用區(qū)域的空白。

目前我國(guó)已設(shè)立的優(yōu)先審評(píng)審批制度主要作用于藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)階段，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)階段的指導(dǎo)力度明顯不足。CFDA于2016年6月6日發(fā)布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試行）》初步建立完善了我國(guó)藥品監(jiān)管部門與申請(qǐng)人之間的溝通交流機(jī)制。未來(lái)我國(guó)可借鑒美國(guó)快速通道及突破性療法模式，建立新的新藥特殊審評(píng)模式，以臨床試驗(yàn)指導(dǎo)為主要作用機(jī)制，進(jìn)一步明確臨床試驗(yàn)階段的溝通會(huì)議。提高對(duì)突破性創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)扶持，實(shí)現(xiàn)對(duì)新藥研發(fā)上市全過(guò)程的政策覆蓋。

6.3 考慮引入滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制，提高審評(píng)靈活性和效率

美國(guó)獲快速通道或突破性療法模式認(rèn)證的藥物均適用滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制，滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制的實(shí)施提高了審評(píng)靈活性，一定程度上提高了審評(píng)效率。CFDA于2009年出臺(tái)的《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》中規(guī)定申請(qǐng)人可以多途徑“動(dòng)態(tài)補(bǔ)充資料”——實(shí)行特殊審批的新藥及首仿藥可補(bǔ)充提交有利于藥品資料完善的補(bǔ)充材料。但我國(guó)規(guī)定上市申請(qǐng)材料不能分次提交，故本質(zhì)上不同于美國(guó)的滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制；同時(shí)這一規(guī)定可能導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高，縱容申請(qǐng)人于審評(píng)過(guò)程中多次補(bǔ)充材料，嚴(yán)重影響審評(píng)審批效率。

因此，我國(guó)可借鑒美國(guó)滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制的成功經(jīng)驗(yàn)，完善我國(guó)相關(guān)規(guī)定，并于適當(dāng)時(shí)機(jī)引入滾動(dòng)審評(píng)機(jī)制。強(qiáng)化申請(qǐng)人與監(jiān)管部門在申請(qǐng)材料方面的交流協(xié)商，確保申請(qǐng)材料的格式準(zhǔn)確，內(nèi)容充分。通過(guò)允許分次提交上市申請(qǐng)材料，提高審評(píng)的靈活性及效率，加快臨床急需藥物的上市進(jìn)程。

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