胸苷激酶1在非小細(xì)胞肺癌125I粒子植入治療療效評(píng)估中的價(jià)值

李 磊，王旭輝，李明江，王 旭，劉 祥，張 亮，楊 波，張衛(wèi)東

(天津市第一中心醫(yī)院胸外科，天津 300192)

胸苷激酶1在非小細(xì)胞肺癌125I粒子植入治療療效評(píng)估中的價(jià)值

李 磊，王旭輝，李明江，王 旭，劉 祥，張 亮，楊 波，張衛(wèi)東

(天津市第一中心醫(yī)院胸外科，天津 300192)

目的 測(cè)定125I粒子植入治療前后非小細(xì)胞肺癌患者血清胸苷激酶1(TK1)水平，探討血清TK1檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌125I粒子植入治療療效評(píng)估中的意義。方法 對(duì)48例經(jīng)病理確診為非小細(xì)胞肺癌患者行CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療，治療后隨訪(fǎng)6個(gè)月，定期復(fù)查胸部CT，根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。分別于治療前3 d及治療后1、2、3、6個(gè)月取患者靜脈血，檢測(cè)各時(shí)點(diǎn)血清TK1水平，比較不同療效評(píng)級(jí)植入治療前后血清TK1水平的變化。結(jié)果 全部患者均順利完成放射性125I粒子植入治療。隨訪(fǎng)6個(gè)月，48例患者完全緩解(CR)9例(18.7%)，部分緩解(PR) 27例(56.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)7例(14.6%)，疾病進(jìn)展(PD)5例(10.4%)，治療總有效率為75.0%，無(wú)死亡病例發(fā)生。48例患者治療后1、2、3、6個(gè)月血清TK1水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。CR、PR組各時(shí)點(diǎn)TK1水平與SD、PD組比較，均顯著降低(P<0.05)；CR、PR患者植入治療后各時(shí)點(diǎn)TK1水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SD患者植入治療后3、6個(gè)月TK1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PD患者植入治療后2、3、6個(gè)月TK1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論125I粒子植入治療能有效地抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，可作為中晚期非小細(xì)胞肺癌治療的有效手段。血清TK1水平可反映術(shù)后病情變化情況，尤其在早期療效評(píng)價(jià)中有較好的敏感性，可作為監(jiān)測(cè)125I粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌的評(píng)估指標(biāo)。

非小細(xì)胞肺癌；125I放射性粒子； 胸苷激酶1； 療效評(píng)估

肺癌是目前我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在各類(lèi)惡性腫瘤中已居首位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌所占比例高達(dá)約80%～87%[2]，而鱗癌和腺癌是非小細(xì)胞肺癌中兩個(gè)主要的病理類(lèi)型。由于肺癌早期發(fā)現(xiàn)及診斷較為困難，因此多數(shù)肺癌患者于臨床確診時(shí)已屬中晚期，喪失行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，需要進(jìn)行綜合治療以延長(zhǎng)患者的生存期。近年來(lái)，放射性粒子植入治療在臨床中逐步開(kāi)展，已經(jīng)成為肺癌綜合治療中的一項(xiàng)有效手段，其有效率可達(dá)90%以上[3]。血清胸苷激酶1(TK1)檢測(cè)也在臨床工作中開(kāi)展多年，其在多類(lèi)惡性腫瘤的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等方面都有較好的應(yīng)用價(jià)值[4]。本文通過(guò)檢測(cè)48例接受放射性125I粒子植入治療的非小細(xì)胞肺癌患者血清TK1水平，比較不同療效評(píng)級(jí)植入治療前后血清TK1水平的變化，探討血清TK1檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌125I粒子植入治療療效評(píng)估中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013—2014年天津市第一中心醫(yī)院胸外科收治的非小細(xì)胞肺癌患者48例，男28例，女20例；年齡45～82歲，中位年齡(65.9±10.9)歲。其中鱗癌24例，腺癌24例；按照2009版非小細(xì)胞肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅢA期26例，ⅢB期22例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1)影像學(xué)檢查提示肺部腫瘤，經(jīng)病理活檢明確為非小細(xì)胞肺癌(鱗癌或腺癌)；2)經(jīng)心肺功能檢查及綜合評(píng)價(jià)，無(wú)法行根治性手術(shù)或無(wú)法耐受手術(shù)治療；3)在行125I粒子植入治療前未行放、化療或靶向治療；4)臨床檢查顯示未存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

1.2.1 材料與設(shè)備

粒子源為天津賽德生物制藥有限公司生產(chǎn)的125I密封籽源，粒子活度為0.7 mCi，能量為27.4～31.4 KeVin；植入裝置為天津同仁和公司生產(chǎn)的粒子植入針(18G)及粒子植入校準(zhǔn)盤(pán)；影像學(xué)設(shè)備(高分辨率CT)購(gòu)于日本東芝(TOSHIBA)公司。

1.2.2 治療方法

1)術(shù)前計(jì)劃：經(jīng)胸部強(qiáng)化CT掃描，確定治療靶區(qū)(包括轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié))，治療的平均劑量為110 Gy；2)術(shù)中操作：定位病灶后確定進(jìn)針路徑、穿刺部位、進(jìn)針深度，粒子間平均植入距離為1cm；3)術(shù)后評(píng)價(jià)：植入后再次行CT掃描觀察有無(wú)氣胸、血胸等并發(fā)癥并行相應(yīng)處理。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定方法

治療后隨訪(fǎng)6個(gè)月，定期復(fù)查胸部CT，根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。并分別于治療前3 d及治療后1、2、3、6個(gè)月取患者靜脈血，檢測(cè)各時(shí)點(diǎn)血清TK1水平，比較不同療效評(píng)級(jí)植入治療前后血清TK1水平的變化。1)TK1濃度測(cè)定方法：應(yīng)用酶免疫點(diǎn)印跡化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TK1值，試劑盒及化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀由深圳市華瑞同康生物技術(shù)有限公司提供，TK1檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。TK1測(cè)定值2.0 pmol·L-1為標(biāo)準(zhǔn)值，>2.0 pmol·L-1為陽(yáng)性。2)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解(CR)為所有目標(biāo)病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記下降至正常，并維持4周；部分緩解(PR)為所有(一個(gè)或多個(gè))基線(xiàn)目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和減少≥30%，并維持4周；疾病穩(wěn)定(SD)為所有基線(xiàn)目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR，或增大但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)為較已記錄到的最小目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和增大20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

全部患者均順利完成放射性125I粒子植入治療。隨訪(fǎng)6個(gè)月，48例患者CR 9例(18.7%)，其中鱗癌4例、腺癌5例；PR 27例(56.3%)，其中鱗癌15例、腺癌12例；SD 7例(14.6%)，其中鱗癌2例、腺癌5例；PD 5例(10.4%)，其中鱗癌3例、腺癌2例。治療總有效率為75.0%，隨訪(fǎng)期間無(wú)死亡病例。

2.2 TK1水平

2.2.1 鱗癌與腺癌植入治療前后TK1水平比較

鱗癌與腺癌植入治療后各時(shí)點(diǎn)TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，且呈明顯下降趨勢(shì)，但植入治療后3、6個(gè)月TK1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與腺癌比較，鱗癌治療前及治療后1、2個(gè)月TK1水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后3、6個(gè)月TK1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同病理類(lèi)型125I粒子植入治療前后TK1水平比較

類(lèi)型n治療前治療后1個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月鱗癌245.67±2.502.26±2.13*1.25±0.64*0.97±0.92*Δ0.87±0.71*Δ腺癌243.51±2.171.59±0.62*0.93±0.42*0.66±0.38*0.56±0.50*

*P<0.05與治療前比較；ΔP<0.05與腺癌同時(shí)點(diǎn)比較。

2.2.2 治療后不同療效評(píng)級(jí)植入治療前后TK1水平比較

CR、PR組各時(shí)點(diǎn)TK1水平與SD、PD組比較，均顯著降低(P<0.05)。CR、PR組植入治療后各時(shí)點(diǎn)TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，且呈明顯下降趨勢(shì)，各時(shí)點(diǎn)TK1水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SD組植入治療后各時(shí)點(diǎn)TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，但植入治療后3、6個(gè)月TK1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PD組植入治療后各時(shí)點(diǎn)TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，但植入治療后2、3、6個(gè)月TK1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同療效評(píng)級(jí)125I粒子植入治療前后TK1水平比較

分組n治療前治療后1個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月CR組93.21±1.50Δ1.39±0.57*Δ0.81±0.31*Δ0.51±0.14*Δ0.35±0.11*ΔPR組273.97±1.87Δ1.59±0.59*Δ0.89±0.37*Δ0.59±0.28*Δ0.49±0.38*ΔSD組76.58±2.382.43±0.36*1.59±0.40*1.20±0.66*1.38±0.58*PD組58.93±2.314.52±4.40*2.16±0.46*2.20±1.45*1.83±0.67*

*P<0.05與治療前比較；ΔP<0.05與SD、PD組同時(shí)點(diǎn)比較。

3 討論

胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)是DNA補(bǔ)救合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一。在人類(lèi)細(xì)胞中以?xún)煞N同功酶的形式存在，其中TK1是參與DNA前體物質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平的高低與DNA合成、細(xì)胞分裂和增值呈高度相關(guān)性[6]。腫瘤細(xì)胞的形成多因正常細(xì)胞中的基因突變、缺失等造成與細(xì)胞增殖相關(guān)的酶類(lèi)或蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)失控，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。因此細(xì)胞異常增殖是惡性腫瘤的基本特征之一。

而呈現(xiàn)高表達(dá)水平的TK1被證實(shí)在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、療效評(píng)估、預(yù)后判斷等方面都具有重要參考意義，其功能和在惡性腫瘤(尤其是實(shí)體瘤)中的作用已被廣泛研究。Topolcan等[7]研究表明血清TK1水平高低可以提示腫瘤生長(zhǎng)速度的變化；Kuroiwa 等[8]研究結(jié)果表明TK1是肺癌患者一項(xiàng)更為可靠的特異性高的腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)記物；Xu等[9]的研究證實(shí)，組織中TK1表達(dá)強(qiáng)度與病理學(xué)基質(zhì)侵犯程度有一定相關(guān)，兩者聯(lián)合，可以更好地判斷分期為T(mén)1的肺腺癌患者的預(yù)后，高TK1表達(dá)的患者提示預(yù)后不佳。以上研究可印證，TK1可以進(jìn)一步作為肺癌治療療效評(píng)估的特異性血清標(biāo)志物。

放射性粒子植入治療，是近十余年來(lái)在我國(guó)發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)通過(guò)介入技術(shù)治療腫瘤的新方法。該方法主要是將放射性粒子(目前臨床應(yīng)用最廣泛的放射性源為125I粒子)植入實(shí)體腫瘤內(nèi)(如肺癌、肝癌等)，或?qū)⒘Ｗ痈街谥挝锷虾笾糜谇幌缎耘K器內(nèi)(如食管癌等)，通過(guò)其產(chǎn)生的γ射線(xiàn)對(duì)腫瘤進(jìn)行持續(xù)內(nèi)照射，獲得殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。該項(xiàng)治療在早期及中晚期肺癌患者的綜合治療中均獲得了較好的臨床療效[3,10-12]。

粒子植入屬于局部治療，加強(qiáng)術(shù)后的評(píng)估隨訪(fǎng)有重要的臨床意義[13]。在臨床工作中，綜合評(píng)價(jià)時(shí)間多于治療后3～6個(gè)月進(jìn)行，治療后早期缺乏敏感的評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，對(duì)于放射性粒子治療的療效做出早期、及時(shí)的判斷，尤其在治療后影像學(xué)檢查未見(jiàn)明確變化的情況下，若能夠通過(guò)其他敏感指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)病情變化，及時(shí)采取補(bǔ)救措施或治療手段，對(duì)提高患者的預(yù)后有重要意義。

本研究通過(guò)測(cè)定血清TK1的水平來(lái)評(píng)價(jià)125I粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌的效果，結(jié)果表明，無(wú)論鱗癌還是腺癌在治療早期(1～2個(gè)月)TK1水平均有明顯下降，可顯示粒子治療的有效性；治療前及治療后早期鱗癌及腺癌的TK1水平變化無(wú)明顯組間差異，效果未因病理類(lèi)型不同而呈現(xiàn)顯著差異，因此可以進(jìn)一步對(duì)不同效價(jià)組進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于125I粒子治療效果較好的患者(CR組及PR組)，在粒子植入后的1個(gè)月內(nèi)，TK1即大幅度下降，而治療后2～3個(gè)月內(nèi)均維持較低水平，這與125I粒子的特性有關(guān)。因?yàn)?25I粒子屬中毒性核素，對(duì)人體的有效半衰期是41.7 d，在粒子植入瘤體后，是持續(xù)釋放低能放射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“不間斷”治療的，在有效治療期內(nèi)不斷消耗腫瘤干細(xì)胞，最終達(dá)到消亡腫瘤細(xì)胞的目的，尤其對(duì)于放療敏感性高的實(shí)體腫瘤，效果尤為明顯。而治療效果欠佳的患者(SD組及PD組)，治療后2～3個(gè)月后TK1水平較前變化不明顯，或可見(jiàn)較前增高。研究中顯示TK1水平變化趨勢(shì)與腫瘤的變化情況及預(yù)后有相關(guān)性，可以通過(guò)術(shù)前及術(shù)后TK1變化的程度，對(duì)肺癌患者的治療效果、疾病發(fā)展及預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，本結(jié)果與其他研究[14]結(jié)論一致。

綜上所述，125I粒子植入治療能有效地抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，可以作為中晚期非小細(xì)胞肺癌治療的有效手段。而血清TK1的水平可反映術(shù)后病情變化情況，尤其在早期療效評(píng)價(jià)中有較好的敏感性，可作為監(jiān)測(cè)125I粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌的評(píng)估指標(biāo)。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

Value of Thymidine Kinase-1 in Evaluation of125I Seed Implantation for Non-Small Cell Lung Cancer

LI Lei,WANG Xu-hui,LI Ming-jiang,WANG Xu，LIU Xiang,ZHANG Liang,YANG Bo,ZHANG Wei-dong

(DepartmentofThoracicSurgery,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China)

Objective To detect the levels of serum thymidine kinase-1(TK1) before and after125I seed implantation for non-small cell lung cancer(NSCLC),and to investigate the significance of TK1 detection in evaluation of treatment outcomes of125I seed implantation.Methods Forty-eight patients with pathologically confirmed NSCLC received CT-guided implantation of radioactive125I seeds,and were followed up for 6 months after treatment.Chest CT was regularly performed,and the outcomes were evaluated according to the response evaluation criteria in solid tumors.Venous blood samples were collected 3 days before treatment and 1,2,3 and 6 months after treatment to measure the levels of serum TK1.Results All patients successfully completed125I seed implantation therapy.After 6 months of follow-up,9 patients(18.7%) had complete remission(CR),27 patients(56.3%) had partial remission(PR),7 patients(14.6%) had stable disease(SD),and 5 patients(10.4%) had progressive disease(PD).The total effective rate was 75.0%,and no death occurred in all patients.Serum levels of TK1 decreased 1,2,3 and 6 months after treatment in all patients(P<0.05).Compared with SD and PD groups,serum TK1 levels decreased in CR and PR groups at all time points(P<0.05).Furthermore,the differences in TK1 levels were significant between CR group and PR group after treatment(P<0.05).However,differences in TK1 levels were not significant among different time points after treatment(P>0.05).Conclusion Radioactive125I seed implantation can inhibit and kill tumor cells,and can be used as an effective treatment for middle-late stage NSCLC.Serum TK1 levels can reflect postoperative condition,and TK1 detection has a high sensitivity in the assessment of early curative effect.Therefore,serum TK1 can be used as an evaluation indicator of treatment outcomes of125I seed implantation for NSCLC.

non-small cell lung cancer; radioactive125I seed; thymidine linase-1; efficacy evaluation

2016-07-18

李磊(1982—)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤及胸部創(chuàng)傷的臨床研究。

R734.2

A

1009-8194(2017)01-0037-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.015