肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣Meta分析

鄧惠文， 肖碧環(huán)， 齊瑞群， 李曉東， 姜航航， 高興華

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 皮膚科 衛(wèi)生部免疫皮膚病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001 2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110075

·Meta分析·

肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣Meta分析

鄧惠文1， 肖碧環(huán)1， 齊瑞群1， 李曉東2， 姜航航1， 高興華1

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 皮膚科 衛(wèi)生部免疫皮膚病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001 2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110075

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣的療效與安全性。方法 檢索PubMed、OVID、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)等，納入關(guān)于肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣的隨機(jī)對(duì)照研究，采用Review Manager 5.1軟件進(jìn)行Meta分析，比較肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法治療尋常疣的療效與安全性。結(jié)果 最終納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，共719例患者。單獨(dú)或聯(lián)合肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣的有效率高于其他方法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.39，95%可信區(qū)間1.07～1.80，P<0.05)。結(jié)論 結(jié)論 肌肉注射卡介菌多糖核酸可有效治療尋常疣，患者耐受性好。

卡介菌多糖核酸； 尋常疣； 肌肉注射； 隨機(jī)對(duì)照研究； Meta分析

尋常疣是人類乳頭瘤病毒感染引起的皮膚良性贅生物，是皮膚科的常見(jiàn)病。目前常用的治療方法有冷凍、病灶內(nèi)注射藥物及激光等，但療程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)。卡介菌多糖核酸是從卡介苗中提取的菌體成分，主要由卡介菌多糖、卡介菌核酸組成。卡介菌多糖核酸通過(guò)刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、致敏T淋巴系統(tǒng)，分泌并釋放一系列細(xì)胞因子?？ń榫嗵呛怂徇€能促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷力、誘生干擾素等，增強(qiáng)抗感染、抗過(guò)敏的作用[1]。近年來(lái)，卡介菌多糖核酸已被探索性地應(yīng)用于尋常疣的治療。本研究對(duì)肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣的療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏。臨床或組織病理確診的尋常疣患者。排除合并其他皮膚病，嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤，糖尿病，自身免疫性疾病與因其他疾病服用激素或免疫抑制劑者，妊娠與哺乳期女性。1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)措施 研究組單獨(dú)或聯(lián)合肌肉注射卡介菌多糖核酸治療尋常疣，對(duì)照組應(yīng)用其他方法。具體干預(yù)措施見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組的具體干預(yù)措施

1.2.2 結(jié)局指標(biāo) (1)計(jì)算有效率(未給出顯效例數(shù)，則以有效例數(shù)計(jì)算)；(2)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況；(3)記錄隨防情況。

有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%

有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.2.3 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、OVID、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)等，檢索時(shí)間跨度為上述數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年1月，語(yǔ)種限于英、中文，手工檢索相關(guān)會(huì)議文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：“verruca vulgaris”“common warts”“BCG polysaccharide and nucleic acid”“BCG-PSN”“HPV”“randomized controlled trial”；中文檢索詞包括：“卡介菌多糖核酸”“尋常疣”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.2.4 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行篩選，如果意見(jiàn)不一致，由第三方仲裁解決。文獻(xiàn)篩選分3步：(1)初篩：根據(jù)檢出的引文信息，如題目、摘要，篩除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)不能肯定的文獻(xiàn)查看全文；(2)閱讀全文：對(duì)不能肯定的文獻(xiàn)閱讀全文,以確定是否合格；(3)與作者聯(lián)系：如果因文中提供的信息不全面而不能確定的文獻(xiàn)，可通過(guò)與作者聯(lián)系來(lái)獲得有關(guān)信息后再?zèng)Q定。

1.2.5 納入研究的方法學(xué) 質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具[2-8]對(duì)納入研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性與選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)。

1.2.6 資料提取 由兩名研究員中的一位提取、錄入資料，另一位核對(duì)。提取以下信息：(1)研究的基本情況、兩組患者的基線情況；(2)入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)果測(cè)量指標(biāo)、療程與隨訪時(shí)間、失訪/退出情況、不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane提供的Review Manager 5.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；若有異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若納入文獻(xiàn)異質(zhì)性過(guò)大，不能進(jìn)行Meta分析，則作描述性分析。結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果初檢出903篇相關(guān)文獻(xiàn) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，排除重復(fù)發(fā)表、研究結(jié)果不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)，最終納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[2-8]，共719例患者。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究對(duì)象的年齡、病程、總例數(shù)、退出/失訪情況、有效例數(shù)見(jiàn)表2。所有研究均進(jìn)行了隨機(jī)分組，但僅兩個(gè)研究[5，8]描述了具體的隨機(jī)方法；所有研究均未提及盲法與分配隱藏；僅兩個(gè)研究[2，6]提及退出與失訪情況。納入研究具有基線相似性，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 總體療效比較 7個(gè)研究[2-8]比較了肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法治療尋常疣的療效，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39，95%可信區(qū)間1.07～1.80，P<0.05)。

2.3.2 按時(shí)間進(jìn)行療效比較 3個(gè)研究[2-3,7]比較了隨訪≤3個(gè)月的療效，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=62%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%可信區(qū)間0.93～1.59，P>0.05)。兩個(gè)研究[4,8]比較了隨訪4～5個(gè)月的療效，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.44，95%可信區(qū)間1.03～2.10，P<0.05)。3個(gè)研究[5-6,8]比較了隨訪時(shí)間≥6個(gè)月的療效,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=55%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.34，95%可信區(qū)間1.13～1.59，P<0.05)。見(jiàn)圖3、4。

表2 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)(a.偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例；b.偏倚風(fēng)險(xiǎn))

2.3.3 按治療方法進(jìn)行療效比較 4個(gè)研究比較了單獨(dú)肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法治療尋常疣的療效[4-5,7-8]，由于存在異質(zhì)性，未進(jìn)行合并分析。其中，兩個(gè)研究比較了單獨(dú)肌肉注射卡介菌多糖核酸與肌肉注射干擾素、聚肌胞的療效[4,7]，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.35，95%可信區(qū)間0.92～1.99，P>0.05)；1個(gè)研究比較了單獨(dú)肌肉注射卡介菌多糖核酸與二氧化碳激光的療效[8]，結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95%可信區(qū)間0.87～1.66，P>0.05)；1個(gè)研究比較了單獨(dú)肌肉注射卡介菌多糖核酸與祛疣湯口服的療效[5]，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.83，95%可信區(qū)間1.11～3.04，P<0.05)。

圖3 肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法治療尋常疣療效比較森林圖

圖4 肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法(不同時(shí)間段)治療尋常疣療效比較森林圖

另外3個(gè)研究比較了聯(lián)合肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法治療尋常疣的療效[2-3，6]，由于存在異質(zhì)性，未進(jìn)行合并分析。其中，兩個(gè)研究比較了聯(lián)合肌肉注射卡介菌多糖核酸與液氮冷凍的療效[3,6]，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.11，95%可信區(qū)間1.04～1.18，P<0.05)；1個(gè)研究比較了聯(lián)合肌肉注射卡介菌多糖核酸與祛疣湯浸泡的療效[2]，異質(zhì)性不適用，結(jié)果顯示，研究組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.78，95%可信區(qū)間1.04～7.44，P<0.05)。見(jiàn)圖5。

2.4 不良反應(yīng)比較 兩個(gè)研究未進(jìn)行不良反應(yīng)的描述或未明確區(qū)分研究組與對(duì)照組的不良反應(yīng)[3，5]，其余均詳細(xì)描述不良反應(yīng)情況。1個(gè)研究有7 例患者退出研究[2]，其中，3 例因肌肉注射卡介菌多糖核酸后局部皮膚略紅、輕度疼痛，4例因不愿長(zhǎng)期外用中藥；1個(gè)研究有1例肌肉注射卡介菌多糖核酸后出現(xiàn)流感樣癥狀后失訪[6]。其余不良反應(yīng)為：外用中藥后有局部瘙癢不適，肌肉注射卡介菌多糖核酸后出現(xiàn)發(fā)熱、全身不適、肌肉脹痛等癥狀，均不影響治療。

圖5 肌肉注射卡介菌多糖核酸與其他方法(不同治療方法)治療尋常疣療效比較森林圖

2.5 發(fā)表性偏倚 漏斗圖分析法顯示，圖形呈基本對(duì)稱的倒置漏斗，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6。

圖6 發(fā)表性偏倚漏斗圖

3 討論

尋常疣好發(fā)于兒童及青少年，由于人類乳頭瘤病毒自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其只感染受損局部皮膚，幾乎不進(jìn)入血液循環(huán)，因此機(jī)體很難形成針對(duì)此病毒的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，病毒不易被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除。目前傳統(tǒng)的理化治療方法很多，如液氮冷凍、高頻電灼、二氧化碳激光汽化、化學(xué)腐蝕、細(xì)胞毒類藥物等，但往往因痛苦大、易復(fù)發(fā)而不被患者接受[9]。

卡介菌多糖核酸是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫與體液免疫、刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、激活單核-巨噬細(xì)胞功能、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能的作用，有助于增強(qiáng)尋常疣患者細(xì)胞免疫功能，這可能就是本研究中研究組療效好于對(duì)照組的原因。

本研究存在一些缺陷：患者接受卡介菌多糖核酸的劑量、療程、評(píng)價(jià)指標(biāo)存在一定差異；多數(shù)研究未說(shuō)明所采用的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法；只納入了中文文獻(xiàn)，存在發(fā)表偏倚；樣本量較小。有待將來(lái)納入更多高質(zhì)量、大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證結(jié)論，為臨床推廣提供理論支持。

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Polysaccharide nucleic acid for verruca vulgaris:a meta analysis

DENG Hui-wen,XIAO Bi-huan,QI Rui-qun,LI Xiao-dong,JIANG Hang-hang,GAO Xing-hua

(Department of Dermatology,The First Hospital of China Medical University/Key Laboratory of Immunodermatology,Ministry of Health,Shenyang 110001,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of BCG polysaccharide and nucleic acid(BCG-PSN) on verruca vulgaris.Methods Randomized controlled trials related to the treatment of verruca vulgaris with intramuscular injections of BCG-PSN were collect.Selecting articles and extracting information were conducted basing on the criteria of inclusion and exclusion.The quality of methodology of included studies were assessed.The software of RevMan 5.1 was used for statistic analysis.The effectiveness and safety of the treatment were evaluated.Results Seven studies were finally included in the systematic review with 719 cases.The results showed that BCG-PSN single or in combination with other treatments achieved better efficacy than the other treatments of verruca vulgaris(RR=1.39,95%CI1.07-1.80,P<0.05).Conclusion The BCG-PSN can be used in the treatment of verruca vulgaris with minimal adverse effects.

BCG polysaccharide and nucleic acid;Verruca vulgaris;Intramuscular injection;Randomized controlled trial;Meta analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81301368；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(LZ2014041)；遼寧省高等學(xué)校重大科技平臺(tái)——免疫皮膚病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“自主創(chuàng)新課題基金”

鄧惠文(1990-)，女，遼寧朝陽(yáng)人

高興華，E-mail：gaobarry@hotmail.com

2095-5561(2017)02-0119-06 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.02.14

2017-02-09