糖尿病的新地平線

王立銘+王俊聰

糖尿病是一種困擾了人類三千年的疾病，盡管科學(xué)家對糖尿病的治療方法進行了很多科學(xué)探索，但我們不得不承認，目前糖尿病還是一種雖然可以有效控制，但是無法完全治愈的疾病。

今天，科學(xué)家、醫(yī)生和藥物開發(fā)者們還在做著不懈的努力。在不久的未來，這些努力也許會如旭日東升，照亮糖尿病治療的新地平線。

偷梁換柱：移植一個好胰腺

直到今天，胰島素仍然是1型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的2型糖尿病患者的首選和救命良藥。而胰島素注射治療的問題也是顯而易見的。

在正常人體內(nèi)，胰島素的合成和分泌受到血糖水平的調(diào)節(jié)，因此能夠及時和靈敏地隨血糖水平起伏，從而把血糖控制在合理范圍內(nèi)。而胰島素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和降血糖功能雖然和人體胰島素別無二致，但是直接通過注射器進入體內(nèi)的胰島素卻無論如何也不可能感知和響應(yīng)血糖水平的細微變化。也正因為這個原因，胰島素注射是一件挺有“技術(shù)含量”的工作，患者需要相當(dāng)小心地監(jiān)測血糖變化，注意用餐的節(jié)奏和食物的構(gòu)成，并相應(yīng)地注射不同劑量和類型（長效、常規(guī)、短效等）的胰島素。如果稍有錯漏后果也許會相當(dāng)嚴重。

因此一個顯而易見的更優(yōu)選擇是，在1型糖尿病的患者體內(nèi)偷梁換柱，換一個功能完好的胰腺，讓身體器官，而不是注射器和針頭、去控制胰島素的水平。這樣的思路并非天方夜譚。實際上早在1966年，醫(yī)生們就成功實施了第一例異體胰腺移植，將器官捐獻者的胰腺成功移植到一位28歲的女性體內(nèi)。這位女性患有嚴重的糖尿病和并發(fā)癥，手術(shù)后僅僅數(shù)小時，她的血糖水平就有了顯著下降。在此之后，醫(yī)生們也逐漸發(fā)展了活體胰腺移植的技術(shù)：將活體捐獻者的一部分胰腺移植到患者體內(nèi)，這樣就可以擺脫對去世者器官捐獻的依賴。而在本世紀初，醫(yī)生們更進一步發(fā)明了胰島移植的技術(shù)，只需要將捐獻者的胰島細胞通過肝臟門靜脈輸入并定位于肝臟，甚至直接輸入胰腺，就可以部分恢復(fù)胰島素分泌功能，這樣的手術(shù)自然是比移植完整胰腺要簡單得多了。

經(jīng)過幾十年的技術(shù)發(fā)展，胰腺移植已經(jīng)是非常成熟的手術(shù)操作了，每年有數(shù)以千計的患者接受胰腺移植（來自尸體捐獻者）或部分胰腺移植（來自活體捐獻者）。手術(shù)的預(yù)后情況也相當(dāng)理想。

但是胰腺移植的努力最終也會撞上異體排斥的墻。簡單來說，我們身體里免疫系統(tǒng)的主要功能就是區(qū)分“自己”和“異己”，隨后攻擊“異己”保護自身。因此移植到體內(nèi)的（別人的）胰腺也好，胰島也好，馬上會被免疫系統(tǒng)盯上并攻擊，從而導(dǎo)致器官衰竭和死亡。也因為這個原因，所有接受胰腺和胰島移植的病人都需要終身服用抑制免疫功能的藥物，而免疫功能遭到抑制會讓人暴露在難以計數(shù)的病原體的威脅之下。

另起爐灶：再造一個新胰腺

有沒有可能不走器官移植的老路，干脆“另起爐灶”，人工“制造”出一個胰腺呢？聽起來很美，難度也是顯而易見的。

一個容易點兒的思路是利用人體細胞重建人體器官，但是到今天為止，雖然在實驗室讓干細胞分裂，產(chǎn)生更多的細胞并非難事，但是人類還沒有能力在實驗室里制造哪怕是一塊有完整功能的有機組織。

為了跨越這個從單個細胞到成形組織之間的天塹，至少可以有兩個不同方向的策略。

第一個辦法是，放棄幻想，不要奢望能制造出一個和天然胰腺從內(nèi)到外都不差分毫的胰腺，干脆想辦法用人體細胞造一個哪怕難看一點、但是足夠好用的人工胰腺來。人們在這方面其實倒是已經(jīng)有一些技術(shù)的積累了。比如人造耳朵，但是人造耳朵并不需要什么復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能，它的發(fā)明很大程度上是為了美觀的需要，而人們造胰腺卻是指望它能精準分泌胰島素的。

即便如此，在新的地平線上我們還是能看到一些曙光。比如說，美國一家名為Viacyte的公司開發(fā)了一種人工胰腺，至少能在某種程度上確實模擬出胰島素分泌的功能來。這家公司的技術(shù)原理說來也簡單，他們利用人體的胚胎干細胞在培養(yǎng)皿里進行定點培養(yǎng)，讓這種細胞大量分裂并分化，之后將這些細胞裝在一個幾厘米長的小盒子里植入皮下，這么一個人工“胰腺”就完成了。

拜托，這么個白色的小盒子哪里像胰腺??？

確實不像，而且實際上開發(fā)者們也沒有打算讓它“像”。他們唯一在乎的就是這種小裝置能否分泌胰島素。白色的小盒子里裝載的細胞在在植入人體后，能夠在各種體內(nèi)環(huán)境的刺激下最終成為有能力合成和分泌胰島素的貝塔細胞。更重要的是，這個看起來普通的白色小盒子其實四面都是細密的濾網(wǎng)，具有很好的透過性，能讓氧氣、血糖、蛋白質(zhì)等進出盒子，因此盒子里的細胞能像真正的貝塔細胞那樣密切監(jiān)測血糖水平并調(diào)節(jié)胰島素分泌，而胰島素分子也可以順利的逃出盒子在身體各處發(fā)揮作用。怎么樣，聽起來不錯吧？

剛剛講過異體排斥的問題，說“別人家”的器官會引發(fā)免疫反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡。可是Viacyte這個白色小盒子里裝的，應(yīng)該也是別人家的細胞吧？是不是也會引起嚴重免疫反應(yīng)呢？如果是這樣的話，這種技術(shù)好像也不高明嘛。

沒錯，確實是別人家的細胞。Viacyte用到的胚胎干細胞目前還只能從“別人家”來（除非患者出生的時候保留了臍帶血干細胞，這樣的話也許可以用自己本人的細胞）。但是這個不簡單的白色小盒子還有一個重要的功能，它四面濾網(wǎng)上的濾孔直徑很小，能夠允許幾納米大的蛋白質(zhì)、血糖這樣的分子通過，但是不允許幾微米大的細胞通過。人體的免疫系統(tǒng)根本沒有機會進入盒子接觸到里面來自“別人家”的細胞，因此也就成功的避免了免疫反應(yīng)的發(fā)生。怎么樣，聽起來是不是很巧妙。

第二個辦法聽起來就更巧妙了。既然異體移植導(dǎo)致的免疫反應(yīng)總是一個需要面對和需要解決的問題，那干脆看看能不能把身體里的一部分多余細胞變成胰腺貝塔細胞吧，這樣的細胞是如假包換的“自己的”細胞，絕對不需要擔(dān)心異體排斥的問題。而這個辦法背后的挑戰(zhàn)也是巨大的。要知道，人類身體中的各種功能細胞，不管從位置上還是從長相上都差異懸殊。而這種懸殊的差異背后是細胞內(nèi)成千上萬蛋白質(zhì)分子的差異化功能，也意味著在任意兩種細胞類型之間轉(zhuǎn)換都是非常困難的。

不過隨著人們對細胞分化過程和干細胞生物學(xué)的深入研究，在制造“自己家”胰腺的道路上也有了不少閃光的發(fā)現(xiàn)。咱們長話短說，就講在這個方向上做出了重要貢獻的一個人吧，道格拉斯·米爾頓（Douglas A Melton）。

道格拉斯·米爾頓，出生于1953年，哈佛大學(xué)教授，美國科學(xué)院院士，兩個孩子的父親。他的兩個孩子年幼時都被發(fā)現(xiàn)患有一型糖尿病，而這徹底地改變了他的職業(yè)生涯：發(fā)育生物學(xué)家出身的他徹底轉(zhuǎn)向1型糖尿病研究。而這一點，也很有可能會在不久的將來改變整個世界對1型糖尿病的認識并出現(xiàn)相關(guān)的治療方法。

2008年，米爾頓實驗室發(fā)現(xiàn)只需要操縱三個基因的表達，就可以在小鼠體內(nèi)將胰腺腺泡細胞轉(zhuǎn)化為胰島貝塔細胞，架起了一座連接功能迥異的兩個細胞類型之間的橋梁，也為治療1型糖尿病提供了全新的思路。而在2014年，他的實驗室成功地將人類體細胞“去分化”成為干細胞，再將它們在體外定向分化成為貝塔細胞。這使得在體外大規(guī)模制造貝塔細胞成為可能，又一次開創(chuàng)了一條通往再造新胰腺的道路。

其實，米爾頓實驗室所用的“去分化”干細胞又稱iPS細胞（人工誘導(dǎo)的多能干細胞），這項革命性的技術(shù)早在2012年已經(jīng)獲得了諾貝爾獎。

尋根問底：找到糖尿病的終極原因

不管是移植一個好胰腺，還是制造一個新胰腺，都有希望成為糖尿病患者的重要治療方案。但是上面講到的所有方法，不管是胰島素，還是利拉魯肽/阿格列汀這些促進胰島素分泌的藥物，還是移植制造胰腺，都像是治標不治本的辦法。就沒有辦法真的讓免疫系統(tǒng)不再攻擊貝塔細胞嗎？就沒有辦法讓機體恢復(fù)對胰島素的響應(yīng)嗎？"

不得不說，這都是人們孜孜以求、但卻始終沒有被完美解答的問題。

先說1型糖尿病吧。這是一種自身免疫系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致的疾病。人們發(fā)現(xiàn)如果用藥物抑制患者的免疫系統(tǒng)，有時候確實能緩解糖尿病的癥狀。因此在理論上，人們也許可以開發(fā)出一種特異性的抑制免疫功能、使其不要再攻擊貝塔細胞的藥物，而這種藥物卻不會影響免疫系統(tǒng)的正?；顒?。

不過，對于身體的免疫系統(tǒng)功能如何失調(diào)，又為何會專門挑貝塔細胞痛下殺手，我們所知仍然甚少。

更值得一說的是2型糖尿病。我們已經(jīng)知道，2型糖尿病的發(fā)病是因為機體（特別是肌肉和肝臟細胞）對胰島素失去響應(yīng)導(dǎo)致的。在疾病的開端，我們的身體會補償性地分泌更多的胰島素以實現(xiàn)準確的血糖調(diào)節(jié)；而在緩慢的發(fā)病過程中，胰島素難以越來越多地分泌，又或是胰島素響應(yīng)度的持續(xù)下降，最終打破了這個平衡，糖尿病由此產(chǎn)生。也正因為這個機理，市場上現(xiàn)有的2型糖尿病藥物多是在促進胰島素分泌或增強胰島素敏感性兩點作文章。比如我們講過的二甲雙胍可以增加胰島素的敏感性，而另一類主流藥物磺脲類的主要作用促進胰島素分泌，等等。

但是和1型糖尿病類似的是，我們的的確確并不是完全了解為什么2型糖尿病患者的身體失去了對胰島素的響應(yīng)。我們甚至也不知道，這些臨床上行之有效的藥物，究竟是怎樣改善癥狀的。

也正因為這許許多多個“不知道”，使得更有針對性地臨床治療和藥物研發(fā)，仍舊處在煉金術(shù)時代。

也許，我們?nèi)匀恍枰却愃朴谏窖蚨鼓芏舅郎筮@樣的偶然提示，才找到得到更好的救命藥物。

或者，更有尊嚴的等待，其實是等待來自實驗室的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，等待那些探索未知奧秘的科學(xué)家們。在過去的一百多年里，胰腺的功能、胰島素的發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)測序、重組DNA技術(shù)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)晶體學(xué)……正是這些看似和糖尿病完全無關(guān)的科學(xué)進步最終將糖尿病關(guān)在了籠中，使其從一種可怕的絕癥變成可控的慢性疾病。

我們因此也有理由相信，這些努力最終能解答關(guān)于我們身體的層層追問，讓我們有可能用理性的光照亮黑暗中的病魔，并把它們趕出我們賴以棲身的家園。