破骨細胞相關(guān)MicroRNA研究進展

孔 琦，孫自強，王 東，劉 偉，宋瑞龍，顧建紅，劉宗平*

(1.揚州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州 225009; 2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇揚州 225009)

破骨細胞相關(guān)MicroRNA研究進展

孔 琦1,2，孫自強1，王 東1，劉 偉1，宋瑞龍1,2，顧建紅1,2，劉宗平1,2*

(1.揚州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州 225009; 2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇揚州 225009)

MicroRNA(miRNA)是一種非編碼蛋白RNA，其長度約為 22 nt，廣泛存在于真核生物細胞中，在生物的生長、發(fā)育和疾病發(fā)生等生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。隨著對miRNA研究的不斷深入，其在骨代謝方面的研究也逐漸展開。作為體內(nèi)唯一一種負責(zé)骨吸收的細胞，破骨細胞(OC)在機體骨組織生理及病理性過程中占有重要地位。OC的形成和分化受多種因素調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)多種miRNA對OC有著調(diào)控作用，如miR-21、miR-422a和miR-148a能夠促進OC形成，miR-124、miR-155和miR-503則抑制OC形成，除此以外，某些miRNA還能通過OC調(diào)控腫瘤骨轉(zhuǎn)移。對這些機制的研究將從另一個層面揭示代謝性骨病的病因，并對臨床治療提供指導(dǎo)。論文對miRNA在OC形成和分化過程中的作用及機制進行綜述。

微小RNA；破骨細胞；形成；分化

骨組織是人和動物的重要器官，不僅為肌肉提供附著點，保護內(nèi)臟器官，而且在調(diào)節(jié)體內(nèi)礦物質(zhì)平衡上發(fā)揮著重要作用。破骨細胞(osteoclast，OC)作為體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細胞，和成骨細胞(osteoblast，OB)共同協(xié)調(diào)骨吸收與骨形成的動態(tài)平衡[1]。目前，認為破骨細胞起源于單核巨噬細胞/單核系造血前體細胞[2]，破骨細胞前體(osteoclast precursors，OCPs)在巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulatory factor，M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor -κB ligand，RANKL)的聯(lián)合作用下逐步融合為破骨細胞[3]。其他的細胞因子和激素，比如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、性激素(sex hormone)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、1α,25-二羥維生素D3(1α,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-(OH)2D3)等也可以影響破骨細胞的分化[4]。

自從1993年Lee R C等[5]在線蟲中發(fā)現(xiàn)第1個MicroRNA(miRNA)——lin-4以來，miRNA迅速成為生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。人們逐漸在人類、小鼠、果蠅等多種生物中開展miRNA的研究，至2014年6月，miRBase(release 21)數(shù)據(jù)庫中已發(fā)布28 645種miRNA。隨著miRNA在骨代謝方面研究的展開，發(fā)現(xiàn)miRNA在成骨細胞生成、軟骨細胞生成、增殖、分化和破骨細胞生成中發(fā)揮著重要作用[6]。本文就近年來破骨細胞相關(guān)miRNA研究進展進行綜述，討論了miRNA在破骨細胞形成和分化過程中的作用及機制。

1 miRNA的生成和作用機制

miRNA是一種單鏈RNA，長度約為22 nt，它是由DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，但并不翻譯成蛋白質(zhì)，而是參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。miRNA的產(chǎn)生需要經(jīng)過多個步驟，哺乳動物中基因組DNA在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生miRNA的初始轉(zhuǎn)錄物(pri-miRNA)，具有典型莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pri-miRNA經(jīng)RNase Ⅲ內(nèi)切酶Drosha與迪格奧爾格綜合征關(guān)鍵區(qū)域8(DiGeorge syndrome critical region 8，DGCR8)加工后，形成約60 nt～70 nt的pre-miRNA[7]。之后在核質(zhì)/細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白Exportin5的作用下運輸?shù)郊毎|(zhì)中，并進一步由細胞質(zhì)中的核酸酶Dicer加工成結(jié)構(gòu)類似于siRNA的雙鏈RNA——miRNA- miRNA*核苷酸二聚體，最后在RNA解旋酶的作用下生成miRNA和miRNA*，其中只有1條鏈可以選擇性的結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex，RISC)而成為成熟的miRNA，而miRNA*鏈則被迅速降解[8]。

miRNA主要通過結(jié)合到靶mRNA的3′UTR上，從而引起靶mRNA降解或翻譯抑制。miRNA與靶mRNA的配對程度決定抑制方式，若為完全互補，則引起mRNA降解，若不完全互補，則是引起翻譯抑制，這主要是由 Argonaute蛋白家族完成[9]。miRNA與靶mRNA的3′端UTR不完全互補，使一個miRNA可調(diào)節(jié)多個基因表達[10]，也有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA還可與mRNA的5′端UTR結(jié)合。隨著研究的深入，一些miRNA的新型作用方式將被逐步發(fā)現(xiàn)。

2 與破骨細胞相關(guān)的miRNA

破骨細胞的分化受到多種細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，miRNA在這些因子調(diào)控破骨細胞分化的過程中發(fā)揮著重要作用。Mizoguchi F等[11]多個團隊的體外實驗均發(fā)現(xiàn)敲除Dicer酶基因后破骨細胞形成減少，骨吸收下降，這些結(jié)果表明經(jīng)Dicer酶加工成熟的miRNA是機體正常骨吸收調(diào)控過程所必需的。Kagiya T等[12]研究發(fā)現(xiàn)RAW264.7細胞在RANKL誘導(dǎo)分化為破骨細胞的過程中，有52種miRNA表達量差異達到兩倍，說明有多種miRNA參與破骨細胞分化的調(diào)控。

2.1 促進破骨細胞形成的miRNA

在上述眾多miRNA中，miR-21可介導(dǎo)RANKL誘導(dǎo)的小鼠骨髓源巨噬細胞(bone-marrow macrophages，BMMs)破骨細胞分化過程。轉(zhuǎn)錄因子c-Fos和PU.1可以分別通過AP-1和PU.1結(jié)合miR-21啟動子結(jié)合位點，從而上調(diào)miR-21的表達[13]。Sugatani T等[14]也提出c-Fos/miR-21/PDCD4(programmed cell death 4，程序性細胞凋亡蛋白4)調(diào)控破骨細胞分化的正反饋回路，在這一機制中c-Fos上調(diào)miR-21的表達，后者會下調(diào)PDCD4蛋白的表達，而PDCD4對c-Fos的表達有抑制作用，因此促進了RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞形成。該團隊還發(fā)現(xiàn)miR-21在雌激素調(diào)控的破骨細胞生成的過程中也發(fā)揮著重要作用，雌激素可以下調(diào)miR-21的表達，從而引起miR-21的靶蛋白Fasl表達升高，誘導(dǎo)破骨細胞的凋亡。Pitari M R等[15]發(fā)現(xiàn)在黏附于多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)細胞的骨髓間質(zhì)細胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)中，骨保護素(osteoprotegerin，OPG) 表達顯著下降，miR-21的表達顯著升高，抑制miR-21可以減少BMSCs中RANKL的表達，并證明OPG mRNA的3′UTR含miR-21結(jié)合靶位，提示miR-21在破骨細胞分化中的重要作用。

曹政等[16]通過RT-qPCR證明絕經(jīng)期女性中低骨密度組miR-422a的表達顯著高于高骨密度組，經(jīng)生物信息學(xué)目的基因分析發(fā)現(xiàn)了5種與miR-422a表達呈負相關(guān)的基因，即Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene(CBL)、cluster of differentiation 226(CD226)、insulin-like growth factor 1(IGF1)、phosphoprotein associated with glycosphingolipid microdomains (PAG1)、 transducer of ERBB2(TOB2)，這些基因可能與破骨細胞形成相關(guān)，表明miR-422a可能是絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的一種生物標志。

陳超等[17]發(fā)現(xiàn)CD14+外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)分化為破骨細胞時miR-148a顯著上調(diào)，在CD14+PBMCs中過表達miR-148a促進破骨細胞生成，抑制miR-148a則使破骨細胞生成減少。體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，卵巢摘除(ovariectomy，OVX)小鼠miR-148a沉默表現(xiàn)為骨吸收抑制，骨量增加。miR-148a是通過結(jié)合到肌腱膜纖維肉瘤癌基因B型同系物基因(V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MAFB)的3′UTR抑制MAFB表達而發(fā)揮作用，而MAFB是RANKL誘導(dǎo)破骨細胞生成途徑中活化T細胞核因子蛋白1 (nuclear factor of activated T-cells 1，NFATc1)、c-Fos等轉(zhuǎn)錄因子的負調(diào)控因子。他們還發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者CD14+PBMCs中miR-148a水平顯著升高，增強了破骨細胞形成，引發(fā)低骨密度癥狀。

2.2 抑制破骨細胞形成的miRNA

Nakamachi Y等[18]發(fā)現(xiàn)在佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(adjuvant-induced arthritis，AIA)大鼠模型中，miR-124可以減少滑膜細胞增生、白細胞浸潤、軟骨及骨組織損傷，pre-miR-124處理AIA大鼠后，破骨細胞數(shù)減少，RANKL、整合素β1(integrin β1，ITGB1)、NFATc1表達下降。熒光素酶試驗證明在NFATc1、ITGB1、特異性蛋白1(specificity protein 1，Sp1)以及CCAAT增強子結(jié)合蛋白α mRNA的3’UTR上都有miR-124的靶位，在RAW264.7分化為破骨細胞和人破骨細胞分化的過程中pre-miR-124都會抑制NFATc1的表達從而負調(diào)控破骨細胞分化。同時，也有報道m(xù)iR-124對破骨細胞前體的遷移和增殖有影響，這與遷移相關(guān)蛋白RhoA和Rac1的表達下降相一致。因此，miR-124可以通過抑制破骨細胞前體的分化和遷移參與破骨細胞形成的調(diào)控。

Mann M等[19]發(fā)現(xiàn)在RAW264.7分化為巨噬細胞的過程中miR-155的表達量顯著升高，而向破骨細胞分化時則明顯下降。進一步的研究證明，miR-155通過抑制小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia transcription factor，MITF)的表達從而抑制破骨細胞分化。Zhang J等[20]研究證明在干擾素β(interferon β，IFN-β)抑制破骨細胞分化的機制中，miR-155發(fā)揮著重要作用。IFN-β可以誘導(dǎo)miR-155 生成，而后者可以通過對細胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)和MITF的抑制作用下調(diào)破骨細胞形成。

Chen C等[21]發(fā)現(xiàn)與健康的絕經(jīng)后女性相比，患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性破骨細胞CD14+PBMCs中miR-503的表達顯著降低，而過表達miR-503后PBMCs分化為破骨細胞的過程被顯著抑制，沉默miR-503則使破骨細胞生成上調(diào)，在這一調(diào)控機制中RANK是miR-503的調(diào)節(jié)靶位。

2.3 與腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNA

破骨細胞在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮了重要的作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些miRNA除參與破骨細胞分化外，還參與腫瘤進程。Ell B等[22]發(fā)現(xiàn)在正常生理條件或病理性腫瘤條件下，破骨細胞形成過程中miR-33a、miR-133a、miR-141、miR-190、miR-219這5種miRNA的表達均顯著下調(diào)。其中miR-141和miR-219分別通過與MITF/Calcr和MITF/TRAF6作用抑制破骨細胞分化和骨吸收，這兩種miRNA應(yīng)用于乳腺癌模型小鼠都能降低轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生。IL-11是一種溶骨因子，miR-204，miR-211，miR-379可抑制骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-11的量[23]。Krzeszinski J Y等[24]發(fā)現(xiàn)miR-34a缺失在乳腺癌和黑色素瘤等腫瘤的骨轉(zhuǎn)移過程中有著重要作用，抑制破骨細胞miR-34a的表達可以促進骨轉(zhuǎn)移，過表達miR-34a則會使骨轉(zhuǎn)移受抑制，miR-34a可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)因子2(transforming growth factor beta-induced factor 2，Tgif2)——一種促破骨細胞生成的轉(zhuǎn)錄因子從而抑制破骨細胞分化，這些發(fā)現(xiàn)都表明破骨細胞miR-34a功能的缺失在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。

2.4 其他相關(guān)miRNA

Sugatani T等[25]研究發(fā)現(xiàn)miR-223的表達在破骨細胞分化中發(fā)揮重要作用，過表達miR-223，會使抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)染色陽性多核細胞的形成受到完全抑制，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-223同樣會使破骨細胞形成減少，由此提出一個正反饋回路，即PU.1促進miR-223的表達，進而抑制核因子I-A (nuclear factor I-A，NFI-A)表達，導(dǎo)致巨噬細胞集落刺激因子受體(macrophage colony stimulatory factor receptor，M-CSFR)和PU.1表達上調(diào)，說明miR-223參與破骨細胞分化的雙向調(diào)控，適度的表達水平對破骨細胞正常分化具有重要作用。

miR-29家族包括miR-29a、miR-29b和miR-29c。Mott J L等[26]發(fā)現(xiàn)NF-κB轉(zhuǎn)錄起始位點存在miR-29結(jié)合位點，而且NF-κB活化會抑制miR-29b-1和miR-29a啟動子功能，因此研究者推測miR-29可能參與破骨細胞形成。Wang F S等[27]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥與miRNA-29a的表達下降有關(guān)，體內(nèi)試驗與體外試驗增加miR-29a表達都可以顯著緩解糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨量流失，而敲除miR-29a會增強破骨細胞的骨吸收作用，這一機制可能涉及Wnt和Dkk-1這兩個信號途徑。Rossi M等[28]在誘導(dǎo)CD14+造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)分化為破骨細胞的體系中，miR-29b通過抑制c-Fos的表達同樣發(fā)揮負調(diào)控破骨細胞分化的作用。但是也有研究呈現(xiàn)不同的結(jié)果，F(xiàn)ranceschetti T等[29]證明miR-29家族可以通過對NFI-A與Calcr mRNA的影響，促進破骨細胞形成及骨吸收作用。抑制miR-29會減少破骨細胞形成，而敲除miR-29a后原代骨髓細胞和RAW264.7誘導(dǎo)產(chǎn)生的破骨細胞顯著變小，敲除miR-29還會降低破骨細胞前體的遷移能力。因此，miR-29調(diào)控破骨細胞分化有著復(fù)雜的作用機制。

3 展望

miRNA已被證明參與許多生物功能的調(diào)控，對破骨細胞相關(guān)miRNA的研究仍處于起步階段，還有更多的miRNA有待發(fā)現(xiàn)，其影響破骨細胞分化的分子機制也有待進一步深入研究。目前，對miRNA的研究還局限在單個miRNA的功能。破骨細胞分化過程中不同的miRNA是如何相互協(xié)調(diào)的？某些疾病的進程是否會通過miRNA影響破骨細胞的形成？怎樣利用miRNA為骨代謝性疾病及其他病癥提供預(yù)警？如何開發(fā)miRNA在骨代謝性疾病中的治療潛力？本文也只是對部分破骨細胞相關(guān)的miRNA做了一個淺顯的介紹，關(guān)于破骨細胞中miRNA的研究還有很長的路要走，進一步研究其調(diào)控機制，將為代謝性骨病的臨床治療開辟新的領(lǐng)域。

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Advance in Osteoclast Related MicroRNAs

KONG Qi1,2,SUN Zi-qiang1,WANG Dong1,LIU Wei1,SONG Rui-long1,2, GU Jian-hong1,2,LIU Zong-ping1,2

(1.CollegesofVeterinaryMedicine,YangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu,225009,China; 2.JiangsuCo-innovationCenterforPreventionandControlofImportantAnimalInfectiousDiseasesandZoonoses,Yangzhou,Jiangsu,225009,China)

MicroRNA,a class of noncoding RNA,has approximately 22 nucleotides and exists in eukaryotic cells widely.It is demonstrated that miRNAs play an important role in physiological prosesses of organism such as growth,development and occurrence of disease.With the deep research,how miRNAs affect bone metabolism is going to be clear.As the unique cell responsible for bone resorption,osteoclast (OC) is an important participator in physiological and pathological processes of bone tissue.The formation and differentiation of osteoclast is regulated by multi factors,such as various miRNAs.miR-21,miR-422a and miR-148a can promote the differentiation of OC,while miR-124,miR-155 and miR-503 suppress the formation of OC,some miRNAs can also mediate tumor bone metastasis via OC. Study of these mechanisms will reveal the causes of metabolic bone disease on another level and provide guidance for clinical treatments.This paper reviewed the functions and mechanisms of miRNAs in the formation and differentiation of osteoclasts.

miRNA; osteoclast; formation; differentiation

2016-08-27

國家自然科學(xué)基金項目(31672620，31372495，31302154)；江蘇省高校自然科學(xué)基金項目( 13KJB230002)；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金項目(20133250120002)；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目

孔 琦(1992-)，男，江蘇南京人，碩士研究生，主要從事動物營養(yǎng)代謝病與中毒病研究。*通訊作者

S852.1

A

1007-5038(2017)02-0086-05