治療胃食管反流病的動植物提取物及傳統(tǒng)方劑研究進展

宋順喆, 汪 旭, 褚旭芳, 李妍霞, 王笑楠, 張 紳

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內科，遼寧 沈陽 110001)

綜述

治療胃食管反流病的動植物提取物及傳統(tǒng)方劑研究進展

宋順喆, 汪 旭, 褚旭芳, 李妍霞, 王笑楠, 張 紳

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內科，遼寧 沈陽 110001)

近年來, 胃食管反流病發(fā)病率逐年升高, 臨床表現多樣, 發(fā)病原因主要為抗反流屏障的破壞。據報道,常規(guī)藥物如質子泵抑制劑,胃腸道動力藥的長期應用與多種不良反應密切相關。國內外諸多學者試圖從天然動植物的提取物及傳統(tǒng)方劑中探究治療胃食管反流病的新型療法。本文主要就動植物提取物及傳統(tǒng)方劑在增加食管下端括約肌收縮力,改善消化道動力,緩解炎癥反應這三方面的治療機制進行綜述。

胃食管反流病; 食管下段括約肌; 質子泵抑制劑

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃或十二指腸內容物反流入食管引起的相關不適癥狀。典型癥狀是反酸和燒心, 此外還可出現不典型癥狀, 如胸骨后壓痛, 吞咽苦難, 癔球癥, 慢性咳嗽等。亞洲地區(qū)對于GERD的診斷標準是, 每周至少發(fā)作1次燒心或反流癥狀。根據內鏡下食管黏膜表現將GERD分為非糜爛性反流病, 反流性食管炎, Barrett食管炎3種類型, 后兩者都是進展為食管腺癌的危險因素[1]。

正常生理條件下, 食管下段括約肌(lower esophageal sphincter, LES)是關閉的, 阻止胃酸或其它刺激性物質的反流, 僅在吞咽時出現一過性的舒張讓食物通過。GERD的發(fā)病機制是抗反流屏障的破壞和反流物質對食管黏膜的破壞。主要表現為LES的關閉功能障礙, LES壓力降低, 導致胃內容物反流, 損傷食管黏膜, 繼而損傷黏膜廓清胃酸的能力, 加重炎癥反應。

GERD的主要治療措施包括藥物治療, 手術治療及生活方式的調整。手術治療主要為胃底折疊術, 雖能改善LES的壓力, 但癥狀復發(fā)率較高,且并發(fā)癥較多,癥狀如果不是很嚴重, 多不主張采用。藥物治療主要為質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)類藥物, H2受體拮抗劑等抑酸類藥物, 但據報道長期應用PPI類藥物可出現多種副作用, 如胃底腺息肉, 老年人骨質疏松, 微小結腸炎[2]等, 而且抑酸藥物并不能從根本上解決抗反流屏障的破壞,只是減少反流物對食管黏膜的破壞, 且有10%～40%的患者為PPI難治型患者[3], 應用PPI后癥狀無明顯緩解。巴氯芬雖然可以加強LES收縮力, 但因為它嚴重的神經系統(tǒng)副作用, 如頭暈, 震顫, 運動障礙等, 目前在臨床很少應用[4]。因此, 目前國內外諸多學者試圖從動植物的提取物和傳統(tǒng)漢方藥方劑中探究GERD的新型治療方法, 主要從增強LES收縮力, 改善胃腸道動力學, 緩解反流物引起的炎癥反應3方面進行研究。

1 增強食管下段括約肌收縮力

1.1 鈴蟾素對于食管下段括約肌的收縮作用

鈴蟾素早于1971年由Erspamer和Anastasi等提取自歐洲火腹蟾的皮膚,是一種包含14氨基酸的肽類化合物[5]。其在哺乳動物中的主要對應物是胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide, GRP)。此外, 在哺乳動物體內, 神經介素B, DTACPN也同GRP類似, 與鈴蟾素具有相似的生物學效應[6-8]。

鈴蟾素本身屬于生物活性肽, 其受體主要包括3種亞型, 廣泛分布于人體多個器官, 參與多種生物功能調節(jié)[9]。過去的研究發(fā)現鈴蟾素與促進飽腹感, 抑制攝食, 減輕體重有關[10-11], 除此以外, 鈴蟾素還可以促進G細胞分泌胃泌素, 促進消化道蠕動[12], 刺激正常的消化道黏膜生長, 也有報道其與鎮(zhèn)痛, 和急性胰腺炎[13]的誘發(fā)有關。

過去的研究肯定了鈴蟾素對人和歐洲負鼠食管下段括約肌的收縮作用。但具體機制尚不明了[14]。Tsai等[15]分別應用神經介素B, 胃泌素釋放肽和DTACPN-BN(一種鈴蟾素受體激動劑)來分別激動豬LES內鈴蟾素受體1(BB-1), 受體2(BB-2), 受體3(BB-3), 同時監(jiān)測豬食管下段壓力變化, 通過RT-PCR和免疫組化技術觀察鈴蟾素受體的基因表達和蛋白分布。研究結果顯示, 胃泌素釋放肽和DTACPN-BN可分別通過激動BB-2和BB-3受體, 誘發(fā)豬LES的收縮作用; 與之相反, 神經介素B激動BB-1受體后沒有誘導相應的收縮作用。研究發(fā)現, BB-2受體激動后通過介導鈣離子通道開放, 引起下段括約肌的收縮; 而BB-3受體激動后的收縮作用與神經傳導相關, 免疫組化結果顯示豬食管下段主要分布BB-2受體及BB-3受體, 且BB-2受體分布在食管括約肌纖維中, BB-3分布在神經節(jié)纖維的表面。

多項研究證實了鈴蟾素的毒副作用, 其可以與腫瘤細胞表面的特異性受體相結合, 促進腫瘤細胞的增殖。已有報道, 鈴蟾素可劑量依賴的促進胃癌細胞[16], 肺腺癌細胞[17], 前列腺癌細胞[18]的增殖, 也正是考慮其明顯的副作用, 鈴蟾素雖然具有顯著的收縮LES的作用, 但一直未能投入醫(yī)藥市場。

1.2 丹參提取物對于LES的收縮作用

丹參是唇形科植物丹參的根莖, 丹參提取物大致包括2種,一種是脂溶性的丹參酮, 隱丹參酮等, 另一種是水溶性的丹參素, 丹酚酸等物質[19]。既往大量研究肯定了丹參在抗動脈硬化, 改善心肌缺血, 抗肝纖維化等方面有明顯作用[20-22], 近年來研究發(fā)現, 但丹參提取物對LES也有收縮作用。

Tsai等[22]還研究發(fā)現丹參提取物對離體大鼠食管下段括約肌有明顯收縮作用，并通過實驗證明其收縮效應與誘導鈣離子內流入食管括約肌細胞相關, 共聚焦顯微鏡鏡下表現證實丹參提取物可誘導持續(xù)性鈣離子內流效應, 且與細胞外鈣離子濃度相關, 胞外鈣離子濃度越高, 其介導的收縮力越強, 收縮作用越持久。因為丹參本身具有抗血小板凝集作用, 因此長期口服丹參可能造成出血傾向[23]。

2 改善消化道動力

2.1 六君子湯對于消化道動力的調節(jié)作用

消化道的動力與多種因素相關，相比單一的動植物提取物，傳統(tǒng)漢方藥方劑的多種成分的協同作用有著更為顯著的治療效果。六君子湯作為中國、韓國和日本治療功能性消化不良的傳統(tǒng)漢方藥方劑，已有數百年歷史, 其治療效果一直被患者肯定。六君子湯主要成分包括人參, 茯苓, 白術, 甘草, 陳皮, 半夏。日本消化病協會在2015年版GERD臨床治療指南中推薦PPI聯合六君子湯或H2受體拮抗劑治療反流性食管炎[24]。癔球癥除了在嚴重的反流性食管炎時可出現, 食管動力學障礙也是誘發(fā)癔球癥的一個重要發(fā)病因素[25], Takashiki R等[26]對22例已經進行了2周PPI治療無效的難治型胃食管反流病患者隨機分為兩組, 一組接受單純六君子湯, 另一組接受六君子湯聯合PPI治療, 結果顯示兩組治療都明顯改善癔球癥的VAS評分。

Kawahara H等[27]將7例臨床確診GERD的患者進行24 h食管內pH監(jiān)測, 結果顯示7例患者24 h食管內pH<4總時間均>4%。囑7位患者應用2周六君子湯后, 再次監(jiān)測24 h食管pH, 結果顯示與用藥前相比, 用藥后反流時間超過5 min的事件中位數從14次/24 h降至10次/24 h, 胃酸廓清時間中位數從184 s降至134 s, 有明顯統(tǒng)計學差異。 Morita T等[28]對10例男性GERD伴有低LES壓力的患者隨機分為兩組, 分別接受標準劑量六君子湯(7.5 g/d)和安慰劑治療1周后, 測定患者坐位和仰臥位的LES壓力, 結果顯示在坐位兩組患者LES沒有明顯差異，而在仰臥位, 六君子湯治療組的LES壓力明顯高于對照組。

目前對于六君子湯治療GERD的分子級機制尚不明確, 多數學者研究發(fā)現六君子湯是通過刺激饑餓素的分泌,進而促進消化道動力,改善反流病引起的癥狀; 饑餓素是由胃內饑餓素分泌細胞分泌的,可以調節(jié)胃腸道動力,當饑餓素分泌障礙時, 可誘發(fā)消化道動力減退進而誘發(fā)GERD[29]。Nahato M等[30]研究發(fā)現六君子湯可以在胃內原位促進饑餓素的分泌, 并增強餐后胃排空能力, 緩解GERD癥狀。Kitagawa等[31]對21種六君子湯成分進行分離并研究, 發(fā)現沒有單一成分可以獨立起作用, 其改善消化道動力的生物學效應是多種成分向化協同作用的結果。

2.2 半夏瀉心湯對消化道動力的改善

半夏瀉心湯是我國傳統(tǒng)中藥方劑, 取自張仲景的《傷寒病雜論》, 主要用于治療功能性消化不良和腸易激綜合癥, 其主要由半夏,干姜,黃芩,黃連,人參,炙甘草,大棗等物質煎熬而成[32-33]。有研究表明其主要包含黃酮(黃芩苷, 黃芩素等), 生物堿(黃連堿, 巴馬汀等), 皂苷(人參皂苷, 甘草酸等成分)三大主要成份, 其某些化學成分可以改善消化道動力[34]。

Dai Y等[35]對12項隨即雙盲研究結果結果進行系統(tǒng)評價, 研究發(fā)現半夏瀉心湯治療組其胃食管反流相關癥狀較對照組明顯緩解, 對于并發(fā)癥及副作用方面, 治療組與對照組無統(tǒng)計學差異。Xu G等[36]對40例反流性咽喉炎患者納入半夏瀉心湯治療組, 另38例患者納入對照組, 研究發(fā)現半夏瀉心湯組明顯改善反流癥狀和胃鏡下表現。為了研究半夏瀉心湯治療GERD的作用機制，馮輝等[37]研究發(fā)現半夏瀉心湯可以升高血清P物質水平，提高降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)在胃竇部的表達。而P物質和CGRP已被多項研究證實具有降低胃部感覺閾值，調劑消化道敏感性，改善消化道動力的作用[38]。除此以外，P物質和CGRP還可以緩解食管黏膜由于炎癥反應引起的氧化應激損傷[39]。Qu H等[40]對半夏瀉心湯的成分進行分離并研究其各自生物作用, 發(fā)現黃芩苷可能是改善消化道動力的主要成分, 但目前缺少基礎實驗的有力支持。

2.3 半夏厚樸湯對消化道動力的改善

半夏厚樸湯出自漢代《金匱要略》，由半夏，厚樸，茯苓，蘇葉和生姜組成。具有行氣散結，降逆化痰，健脾扶正的作用[41]。對于治療由GERD引起的癔球癥等癥狀有明顯療效。已有研究確定半夏厚樸湯的主要成分是厚樸酚。一項納入11項研究，總計1138位患者的Meta分析結果顯示，半夏厚樸湯單用或聯合西藥的效果要明顯優(yōu)于單用西藥，對于GERD相關癥狀的總有效率(OR=2.16,95%CI=1.22-3.18)差異有統(tǒng)計學意義[42]。余丹純等[43]選取了80位患者難治型GERD患者進行前瞻性研究，分為對照組和實驗組，分別給予雷貝拉唑和半夏厚樸湯，治療前后囑患者行Gerd Q評分，結果顯示對照組總緩解率為77.14%，而實驗組緩解率為94.74%，相比對照組顯著提高。

對于半夏厚樸湯的作用機制，有研究證實半夏厚樸湯可使血清中和唾液中P物質的水平顯著升高，血管活性腸肽和CGRP的表達輕度升高。而血清P物質和CGRP可以改善消化道動力，緩解由于功能性消化不良和胃食管反流病引起的相應癥狀[44]。胡雨峰等[45]研究顯示半夏厚樸湯可以調節(jié)血清胃動素(MTL)，超氧化物歧化酶(SOD)等的分泌，加強胃食管的順向蠕動，增強食管廓清胃酸的能力，減少胃酸的反流。

3 抑制反流物引起的炎癥反應

Singh P等[46]研究發(fā)現西洋參根莖可以減少反流物引起的食管黏膜炎癥損傷。他們對42例SD大鼠隨機分成3組, 通過結扎胃幽門管和胃前壁的方式構建GERD模型,并分別接受西洋參粉末, 奧美拉唑和抗氧化劑處理,后測定炎癥相關指標,研究發(fā)現,西洋參粉末可以明顯減少反流引起的黏膜炎癥損傷, 降低脂質過氧化物水平，并提高還原型谷胱甘肽水平, 通過減輕氧化應激反應緩解反流物所致的炎性損傷。同樣,也有研究證實白桑的黃酮類提取物也具有抑制氧化應激反應,提高還原性物質水平的作用,可以明顯減少黏膜炎癥損傷的范圍和潰瘍的深度[47]。

STW-5[48]是一種包含9中草藥成分的胃腸道調理液, 屬于歐洲的方劑類藥物，類似于我國的六君子湯。其主要成分包括苦屈花,當歸根,水飛薊,香芹籽,甘草根,白屈菜,甘菊花, 蜜蜂花葉及薄荷葉,主要應用于胃腸道功能紊亂和腸易激綜合征的治療,在歐洲得到廣泛應用和認可。除了可以改善消化道動力, Abdel-AzizH等[49]還發(fā)現STW-5對于反流病所致的食管炎患者也具有治療作用, 研究發(fā)現STW-5可以減少炎癥組織內TNF-α, IL-1β等炎癥介質的表達, 進而減少黏膜組織的炎癥損傷, 但不能改變食管腔內的pH環(huán)境。

4 展 望

國內外學者通過臨床研究和動物實驗，從多方面研究并發(fā)現了具有治療GERD潛在價值的動植物提取物, 并初步研究了其治療原理, 為治療GERD提供了新思路。鈴蟾素和丹參提取物可有助于LES的收縮,升高LES壓力阻止胃酸的反流；日本學者推薦傳統(tǒng)藥物六君子湯, 證明六君子湯可促進饑餓素的分泌, 繼而增加消化道動力, 促進胃排空減少反流, 我國傳統(tǒng)方劑半夏瀉心湯，半夏厚樸湯也具有改善消化道功能的作用；西洋參根莖,白桑的黃酮提取物可以通過抑制氧化應激, 減少反流物對食管黏膜的炎癥破壞。除此以外,大黃根莖,桃金娘的冷凍物, 姜黃素, 蒿草, 槲皮素, 銀翹, 綠薄荷, 檸檬烯等植物提取物也都有報道可以通過多種途徑, 緩解胃食管反流病引起的的食管黏膜炎性損傷。但目前尚無大規(guī)模流行病學證據證明其治療原理，今后有待進一步研究。

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Advanceofzoicandbotanicextractsandherbalprescriptionintreatinggastroesophagealrefluxdisease

SONG Shunzhe, WANG Xu, CHU Xufang, LI Yanxia, WANG Xiaonan, ZHANG Shen

(DepartmentofGastroenterology,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

The incidence of gastroesophageal reflux disease (GERD) is increasing rapidly in recent years. And its clinical symptoms varies. The pathogenesis of GERD is the destruction of anti-reflux barrier. Conventional medications such as proton pump inhibitor (PPI) and prokinetic agents have been reported to be associated with several adverse reactions. As a result, many researchers have tried to explore new medications for GERD from the extracts of natural animals and plants as well as traditional herbal prescription. This paper mainly reviews the mechanisms of zoic and botanic extracts and traditional herbal prescription in treating GERD from the following three aspects: improving the contraction of lower esophageal sphincter (LES), improving the gastrointestinal dynamics, ameliorating the inflammatory reactions.

gastroesophageal reflux disease(GERD); lower esophageal sphincter(LES); proton pump inhibitor(PPI)

遼寧省自然科學基金項目(2013021043)

宋順喆(1991-)，男，碩士研究生。E-mail：m18512492165@163.com

汪 旭，副主任醫(yī)師，副教授。E-mail：wangxu_cmu@163.com

10.11724/jdmu.2017.06.16

R322.4+3

A

1671-7295(2017)06-0589-06

宋順喆, 汪旭，禇旭芳，等.治療胃食管反流病的動植物提取物及傳統(tǒng)方劑研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(6)：589-594.

2017-08-31；

2017-11-08)