低血糖合并低胰島素血癥：胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤罕見癥狀的診斷難點(diǎn)

王榮

【摘 要】 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor， NET）屬于罕見疾病，具有較高的侵襲能力。這里，我們報(bào)道的是一個(gè)63歲的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，行根治性胃部腫瘤切除術(shù)聯(lián)合膽囊切除，術(shù)后病理診斷為G3期胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴有膽囊侵襲。術(shù)后5月，患者被診斷為胃NET術(shù)后多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。奇怪的是，患者同時(shí)合并有血清低血糖以及低胰島素血癥，但是經(jīng)過仔細(xì)檢查，最終并未發(fā)現(xiàn)明確病因，并且對(duì)癥治療后癥狀并無(wú)明顯緩解?；颊咦罱K因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。我們呈現(xiàn)此病案報(bào)道與大家討論對(duì)于同時(shí)存在低血糖以及低胰島素血癥的NET患者，該如何診斷

【Abstract】 Neuroendocrine tumor （NET） of the gastrointestinal is a rare， invasive， and progressive disease. A 63-year old male presented with the discomfort of the aggravating upper abdominal for one month. He was diagnosed with stomach NET （G3 classification） with gall bladder invasion. He underwent radical resection of gastric cancer plus cholecystectomy and cholecystectomy. The lymphonodus around stomach and mesentery were also cleaned. Five months later， this patient was diagnosed as the multiple liver metastasis of the original NET. Surprisingly， the coexistence of the hypoglycemia （1.11mmol/L） and hypoinsulinemia （< 0.01uIU/ml） was observed， and the symptomatic treatments were not effect. This case was presented to discuss the diagnose challenge of hypoglycemia with simultaneous hypoinsulinemia.

【Key words】 Neuroendocrine tumor； Hypoglycemia； Hypoinsulinemia

背景知識(shí)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor ，NET）是來(lái)源于內(nèi)分泌細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞的少見腫瘤，其發(fā)病率約在1-2 /1，000，000 /年。胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占到其中的 8.7% （1）。 目前，對(duì)于NETs的分類和分級(jí)，主要有三種標(biāo)準(zhǔn)：1，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)；2，美國(guó)肝臟聯(lián)合協(xié)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn) （American Joint Committee on Cancer ，AJCC）， 3，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)（European Neuroendocrine Tumor Society ，ENETS） （2）。Ki-67是評(píng)估NTEs分化程度的重要指標(biāo)。當(dāng)組織標(biāo)本中的Ki-67表達(dá)高于20%時(shí)，則可以診斷為G3期的NETs （根據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）。 同時(shí)，AJCC推薦，G3期的胃部NETs應(yīng)該歸類為胃癌（2）。只有7%-21%左右的NETs是低分化的（3-5）， 然而，G3期的NETs 約占到胃部NETs的5.6%-8%，并且是侵襲性最高的一種（6）。50-70%分化較好的NETs會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而幾乎所有的低分化NETs均會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

病例描述

63歲男性患者，因上腹部不適一月就診。術(shù)前，患者被初步診斷為胃部占位性病變，胃癌可能性大。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)胃呈“皮革胃”樣，腫瘤位于胃小彎側(cè)，呈潰瘍侵潤(rùn)型改變，病灶累及膽囊，因此行根治性胃癌切除術(shù)聯(lián)合膽囊切除術(shù)。術(shù)后病理提示胃部G3期NET，侵犯漿膜層。術(shù)中送檢清掃的淋巴結(jié)，均未見癌性病變。 進(jìn)一步的免疫組化結(jié)果提示，HER2 （++）， Ki67 （70%） 以及 CD56 的表達(dá)異常增高（圖 1）。術(shù)后患者恢復(fù)良好出院，但并未按期來(lái)我院隨訪。

5個(gè)月后，此患者因昏迷急診就診于我院急診中心，當(dāng)時(shí)測(cè)血糖水平異常下降，約1.11mmol/L （正常范圍： 3.89～6.11 mmol/L）。對(duì)癥治療后，為明確診斷，檢測(cè)患者的血清胰島素水平，奇怪的是，患者的胰島素水平也是異常下降的，甚至低到無(wú)法檢測(cè)的地步（< 0.01uIU/ml， Normal Reference： 3.00-25.00 uIU/ml）。腹部增強(qiáng)CT提示肝臟多發(fā)的轉(zhuǎn)移性病變（Image 2）?；颊咭?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題放棄治療。這患者的治療過程中，已完善相關(guān)檢查，但最終仍然沒有發(fā)現(xiàn)患者低血糖合并低胰島素血癥的原因。

討論

組織學(xué)上，大部分NETs屬于分化較好的級(jí)別，并且腫瘤的增長(zhǎng)速度較低（7）。Ki-67是評(píng)估NETs增長(zhǎng)率的重要指標(biāo)，并且在疾病的治療過程中，能起到很好的指導(dǎo)作用（8）。G3期的NET的主要診斷指標(biāo)是Ki-67的表達(dá)指數(shù) （>20%）。NETs細(xì)胞能夠分泌一些激素，如5羥色胺，緩激肽，組胺，前列腺素等。大多數(shù)NETs患者的癥狀，均由這些激素的分泌所導(dǎo)致的。針對(duì)此例患者，組織病理學(xué)特征證實(shí)G3期的胃NETs，并且不能排除血管內(nèi)癌栓的存在，而且這有可能是導(dǎo)致術(shù)后短期出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的主要因素。肝臟的轉(zhuǎn)移性病灶，將對(duì)肝功能造成損傷，將減少這些激素在肝臟中的滅活，從而導(dǎo)致體內(nèi)激素水平的進(jìn)一步增加。

在最初診斷的時(shí)候，我們考慮低血糖可能是由于NETs細(xì)胞分泌了過多的胰島素。但是，所檢測(cè)到的胰島素和C肽的結(jié)果卻是降低的。病程中多次檢測(cè)血清胰島素的水平，均低到幾乎無(wú)法檢測(cè)的地步。Belen曾經(jīng)報(bào)道過一例低血糖合并低胰島素的罕見胰腺NETs患者（9）。在Berlens的病例中，他并沒有找到具體的原因來(lái)解釋這種現(xiàn)象，但是他考慮可能的原因是前胰島素原的分泌，因?yàn)榛颊哐宓那耙葝u素原是增高的。然而，對(duì)于我們所報(bào)道的這例患者，原發(fā)病變?cè)谖覆浚逸o助檢查并沒有證據(jù)提示胰腺的病變，而且抗胰島素抗體和胰島細(xì)胞抗體均是陰性的。此外，患者的腎上腺素，促腎上腺皮質(zhì)激素以及甲狀旁腺素都是正常的。整個(gè)治療過程中，我們都困惑于導(dǎo)致低血糖合并有低胰島素血證的具體原因，因此，我們與大家分享這個(gè)病案，并進(jìn)一步討論可能存在的因素。

Legends：

圖1. 患者的腫瘤病理學(xué)特征： A，胃部病灶的HE染色；B，CD56在組織中的表達(dá)異常增高。放大倍數(shù)：40倍。

圖2. 患者肝臟的增強(qiáng)CT影像學(xué)表現(xiàn)。A，增強(qiáng)期；B，門脈期；C，靜脈期；D，延遲期。圖中可以明顯的看到肝臟內(nèi)多發(fā)的腫瘤轉(zhuǎn)移性病變，在左肝與右肝內(nèi)分散存在。

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